晚期肺癌靶向藥物的臨床應用

晚期肺癌靶向藥物的臨床應用

1.肺癌已成為世界范圍內的主要癌癥，發(fā)病率和死亡率最高。而其中作為肺癌主要類型的非小細胞肺癌(NSCLC)約占80%~85%。隨著對腫瘤研究的不斷深入,治療理念及手段的更新進步,肺癌治療經歷了從基礎研究到臨床應用的轉變,從非腫瘤?？浦委煹侥[瘤?？浦委煹霓D變,以及從以外科手術為主的治療到多學科綜合治療的轉變,從而使肺癌患者的生存得以明顯獲益。1995年臨床研究薈萃分析的出現,確立了第三代化療藥物(長春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇、多西他賽)聯合鉑類的兩藥化療方案的臨床地位。然而經過多年的發(fā)展,化療療效已處于平臺期。近年來隨著病理組學及基因組學的進一步發(fā)展,癌癥的治療模式已由傳統的“Onesizefitsall”的粗放型治療向“PersonalizationofCancerCare”的個體化治療轉變。因此筆者對近年晚期NSCLC治療相關的重要臨床研究進行回顧,以期為其個體化治療提供分子生物學依據。一、病理亞組分型的應用大量的研究表明,晚期NSCLC的個體化治療中,除考慮行為狀態(tài)(performancestatus,PS)和體重減輕指數等重要臨床因素外,基于病理亞組的分型亦是個體化治療一個不容忽略的因素。長期以來,人們一度認為NSCLC化療的療效基本上不受病理類型的影響。但隨著研究的深入,此類觀點受到不斷的挑戰(zhàn)。1.不同病理亞型間的傳統化療相關研究:Scagliotti等在一項Ⅲ期臨床研究(JMDB)中,將1725例初治的Ⅲa或Ⅳ期NSCLC患者隨機分組,分別接受順鉑+培美曲塞(862例)及順鉑+吉西他濱(863例)方案治療,最終結果顯示:兩組患者的OS(10.3個月vs.10.3個月;HR=0.94,95%CI0.84~1.05)無統計學差異,但在進行病理亞組分型分析中發(fā)現,847例腺癌患者中,培美曲塞組患者生存期優(yōu)于吉西他濱組(12.6個月vs.10.9個月)。然而在鱗癌患者(473例)中,吉西他濱組患者生存期優(yōu)于培美曲塞組(10.8個月vs.9.4個月)。該亞組分析研究結果首次揭示了對NSCLC進行病理類型區(qū)分的必要性。此外,在對NSCLC經典化療藥物培美曲賽聯合多西他賽方案化療研究中,Peterson等發(fā)現不同病理分型對該方案的反應性存在差異。2012年Socinski等對一項Ⅲ期隨機臨床研究病理亞組分型的分析中發(fā)現,接受白蛋白結合紫杉醇(nab-PC)治療的228例NSCLC患者ORR較接受傳統紫杉醇(PC)有明顯提高(4l%vs.24%,P<0.001),然而,對于非鱗癌患者,nab-PC組與PC組療效相似(ORR:26%vs.25%)。2013年更新的LETS(WJTOG3605)研究結果提示:S-1聯合卡鉑在鱗癌亞組獲得更長生存。該研究將564例初治的ECOG評分0~1分的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者隨機分成兩組(每組各282例患者),分別接受卡鉑(AUC5)聯合S-1[80mg·(m2)-1·d-1,40mg/m2bid,d1~14]或卡鉑(AUC6)聯合紫杉醇(200mg/m2),主要終點為OS。研究結果顯示,在ITT人群中,S-l聯合卡鉑對比卡鉑聯合紫杉醇其中位生存期為15.2個月和13.1個月,HR0.956(95%CI0.793~1.151),在鱗癌亞組中,中位生存期為14.0個月和10.55個月,HR0.713(95%CI0.476~1.068)。該結果為鱗癌型NSCLC的個體化治療提供依據。另外,鱗癌患者使用培美曲塞亦不能顯著獲益,這也體現了病理亞組分型對肺癌治療的指導意義。2.病理亞型-鱗癌的靶向治療相關研究:靶向治療作為21世紀腫瘤治療的一大飛躍,其臨床地位迅速提升,關于靶向治療及靶向聯合化療已成為近年來研究的熱點。研究數據表明,貝伐單抗治療引起的致命性出血與鱗狀細胞癌組織學類型有關。隨后的ECOG4599研究顯示病理亞型對靶向聯合化療治療選擇的重要性。基于其結果,貝伐單抗聯合化療被推薦用于治療晚期非鱗癌型NSCLC。EGFR作為靶向治療中最早被發(fā)現的靶點,對其的研究趨于成熟。大量研究顯示鱗癌患者仍可以從EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)中獲益。然而EGFR的突變在歐美肺鱗癌患者中很少(<4%),故2014年的NCCN指南上EGFR的常規(guī)檢測仍不被推薦。而在中國,2007年Wu等的一項薈萃分析顯示該基因的突變率達10%,提示EGFR基因突變常規(guī)檢測在中國的必要性。隨著研究的進一步深入,新的靶點被不斷發(fā)現。2010年Weiss等研究發(fā)現纖維母細胞生長因子受體1(fibroblastgrowthfactorreceptor1tyrosinekinase,FGFRl)在鱗癌中顯著擴增,而非鱗亞組分型中未被發(fā)現。除此之外,Dutt等通過對628例肺癌組織和104例細胞系FGFR1的變異分析,發(fā)現肺鱗癌中FGFR1擴增并過度表達的比例高達21%,而腺癌僅3.4%,且FGFR1擴增細胞系的生長和繁殖可被PD1730741(FGFR1抑制劑)抑制。進一步研究表明FGFR1有望成為鱗癌型NSCLC靶向治療新的靶點。同時2012年9月,國際著名雜志Nature報道指出通過對癌癥基因組圖譜研究,發(fā)現幾乎所有的肺鱗癌患者都存在TP53的突變,提示TP53有可能成為一新的潛在靶點。二、基于分子水平的個體化治療(一)ercc1與順鉑療效比較以鉑類為基礎聯合第三代新藥(長春瑞濱、紫杉類、吉西他濱、培美曲塞)的化療作為晚期NSCLC的標準治療方案,已日漸成熟。既往大量研究結果證實,相關預測基因如ERCC1、RRM1、β-tubulin-Ⅲ、TS及BRCA1等與NSCLC化療敏感性密切相關。多項研究表明,進行分子標記物檢測有助于個體化治療方案的制訂,提高化療療效。1.核苷酸切除修復交叉互補基因(ERCC1):ERCC1是腫瘤化療藥物所致損傷DNA損傷核苷酸修復途徑(NER)的關鍵基因,在鉑類的耐藥中扮演著重要角色。2006年Olaussen等通過免疫組化技術,對經典臨床試驗IALT中761例肺癌手術標本進行了ERCC-1蛋白表達檢測,結果發(fā)現:ERCC1陰性患者化療組的中位生存時間比單純手術組增加了14個月(P=0.002),而ERCC1陽性患者則未能從中獲益。提示ERCC1與順鉑療效存在相關性。隨后Cobo等進行了一項Ⅳ期NSCLC的Ⅲ期隨機對照研究。該研究按2∶1隨機入組。試驗組根據ERCC1表達進行選擇用藥,高表達者用多西他賽和吉西他濱方案,而低表達者用多西他賽和順鉑方案,對照組用多西他賽和順鉑的化療方案。結果顯示試驗組客觀有效率為51.2%,而對照組為39.3%(P=0.02),療效比較有統計學差異。進而表明ERCC1與順鉑療效存在相關性。2010年高赟等通過RNAi技術降低RNA沉默ERCC1基因表達,肺腺癌耐藥細胞A549/DDP藥物敏感性較對照組明顯增高,提示通過干擾ERCC1,可以降低ERCC1的表達水平,并可提高A549/DDP細胞對順鉑的敏感性。證實了ERCC1與順鉑敏感性呈負相關。近年來兩項關于ERCC1與肺癌含鉑類方案治療耐藥關系進行的薈萃分析研究,更加進一步印證了上述研究結論。盡管大量的研究結果顯示ERCC1似乎可以預測鉑類化療藥物的預后,但2013年最新結果顯示ERCC1不能預測NSCLC鉑類化療的預后。2.RRM1:核糖核苷酸還原酶(ribonucleotidereductase,RR)是DNA合成通路中的限速酶,它能逆轉二磷酸核苷酸為二磷酸脫氧核苷酸,后者是DNA合成和修復必不可少的。研究發(fā)現,RRM1作為其中的亞型,被認為是位于染色體11q5.5區(qū)域的一種抑癌基因,能抑制腫瘤轉移。而吉西他濱(Gemcitabine,Gem)作為嘧啶類抗代謝藥物,主要作用于DNA合成期(S期),也可阻止G1期向S期進展,是細胞周期特異性藥物。有學者通過對活體內NSCLCGem耐藥模型進行微陣列分析發(fā)現RRM1的高表達,并證實RRM1基因是導致Gem耐藥的關鍵靶點。隨后通過siRNA干擾RRM1高表達NSCLC癌株H23/GEM-R的RRM1表達,可以逆轉其對Gem的耐藥。進一步證實了上述結論。2012年Gong等發(fā)表的Mete分析表明,RRM1低表達組對包含“Gem”方案的療效明顯優(yōu)于高表達組,總生存期和無疾病進展期分別延長3.94和2.64個月。提示RRM1可作為選擇“Gem”方案化療的預測指標。3.β-tubulinⅢ:細胞微管由微管蛋白二聚體構成,是真核生物細胞內重要的細胞骨架,是有絲分裂時紡錘體的基本組成單位。微絲微管的聚合和解聚在有絲分裂中扮演重要角色。長期的基礎研究發(fā)現,紫杉類藥物主要作用機理則是與微管聚合體結合,抑制微管蛋白解聚。目前研究認為,紫杉醇類化療藥物出現耐藥與β-tubulinⅢ的過表達有關。Verdier等通過等電點聚焦和質譜儀聯合檢測的方法檢測耐紫杉醇細胞株的β-tubulin,檢測發(fā)現β-tubulinⅢ表達增高。隨后Hari等通過將β-tubulinⅢcDNA轉染至哺乳動物細胞系,結果顯示表達有β-tubulinⅢ的細胞顯示出對紫杉醇耐藥。Seve等對47例接受紫杉醇治療的晚期NSCLC進行β-tubulinⅢ水平檢測,結果顯示β-tubulinⅢ低表達者有效率明顯高于高表達者(61.9%vs.12.5%),且低表達組PFS和OS的獲益也高于高表達組。進一步證實β-tubulinⅢ與紫杉醇耐藥存在相關性。長春瑞濱是抑制微管聚合的另一種抗微管的藥物,有研究發(fā)現對長春瑞濱敏感的患者其組織內β-tubulinⅢ低表達,而對該藥無效的患者β-tubulinⅢ高表達,提示β-tubulinⅢ有可能作為預測長春堿類藥物敏感性的一個指標。4.TS:TS基因編碼的胸苷酸合成酶是DNA合成的關鍵酶,在DNA合成與修復中起重要作用,也是葉酸代謝循環(huán)中起中心作用的酶類之一。TS作為培美曲塞治療肺癌的主要靶點,主要通過抑制TS,阻斷嘌呤和嘧啶的合成,從而抑制腫瘤的生長。TS的表達水平與培美曲塞藥物敏感性的相關性受到廣泛關注。臨床研究顯示,TS表達與培美曲塞的敏感性相關,即TS表達越高,培美曲塞的敏感性越低,并且非鱗癌患者較鱗癌患者的TS表達水平低,并可獲得更高的客觀緩解率,且差異有統計學意義。從而很好地闡述了個體化化療中病理亞組分型與相關耐藥分子檢測的必要性。(二)alk陽性nsclc的一線治療盡管大量傳統化療藥物的研究不斷涌現,但NSCLC患者的預后仍差強人意,其5年生存率約為15%,在過去幾年中未有明顯提高。靶向治療的出現,打破了常規(guī)化療的療效瓶頸,從而使晚期NSCLC的治療策略被重新界定。隨著腫瘤驅動基因的大量發(fā)現,針對相關靶點(如EGFR、VEGF、K-ras及EML4-ALK等)的靶向治療研究正如火如荼地進行。其中以吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼為代表的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)及以貝伐單抗(Bevacizumab)為代表的血管生成抑制因子在臨床的應用最為成熟。鑒于IPASS、WJTOG3405、OPTIMAL、TORCH及LUX-Lung3等的研究結果,2013版NCCN指南推薦一線化療前發(fā)現EGFR突變,可行一線EGFR-TKI治療。間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)是繼EGFR又一新的靶點。針對該靶點的靶向藥物克唑替尼(Crizotinib,ALK抑制劑)在相關的臨床試驗中已初見成效?；趦身椂嘀行膯伪叟R床試驗(PROFILE1001,PROFILE1005)的研究結果,2011年8月美國FDA批準克唑替尼用于局部晚期或轉移性ALK陽性NSCLC的一線治療。隨后又進行了一項隨機Ⅲ期臨床研究(PROFILE1007試驗),旨在比較克唑替尼與多西他賽或培美曲塞作為二線治療的優(yōu)劣性。該研究結果顯示Crizotinib能明顯改善PFS(7.7個月vs.3.0個月,HR0.49,95%CI:0.37~0.64;P<0.0001)和RR(65%vs.20%;P<0.0001),而且毒性反應可耐受。雖然OS未見明顯差異,但試驗的OS非常長(初步的中位OS預計為20.3個月vs.22.8個月)。OS未見明顯差異,究其原因可能與高達87%交叉治療比例相關。因此2012年的NCCN指南推薦對于ALK陽性的NSCLC患者一線治療可選擇克唑替尼。最近的數據表明,克唑替尼對c-ros原癌基因1酪氨酸激酶(c-rosoncogene1receptortyrosinekinase,ROS1