微型包裹技術(shù)

第三節(jié)微型包囊技術(shù)一、 概述微型包囊技術(shù)(microencapsulation)簡(jiǎn)稱微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(稱為囊材)作為囊膜壁殼(membranewall)，將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物(稱為囊心物)包裹而成藥庫(kù)型微型膠囊，簡(jiǎn)稱微囊(microcapsule)。微球(microsphere)納米囊(nanocapsule)和納米球(nanosphere)。藥物微囊化的應(yīng)用特點(diǎn)掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖?；提高藥物的穩(wěn)定性；防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激性：使液態(tài)藥物固態(tài)化便于應(yīng)用與貯存；減少?gòu)?fù)方藥物的配伍變化；控制藥物釋放速率；使藥物濃集于靶區(qū)；藥物微囊化的進(jìn)展第一階段 開(kāi)始主要應(yīng)用于掩蓋藥物的不良?xì)馕?，提高藥物的穩(wěn)定性等方面，微囊粒徑一般為5?l000|im。第二階段微囊粒徑減小到l?250|im，主要應(yīng)用于控制藥物釋放。這種粒徑的載藥微粒，毫微粒通過(guò)非胃腸道給藥時(shí)，被器官或組織吸收能顯著延長(zhǎng)藥效、降低毒性，提出高活性和生物利用度。第三階段主要是靶向給藥的納米囊，粒徑為1?1000nm。將微?；蚝廖⒘Ｒ龑?dǎo)到體內(nèi)特定部位，再被吸收而發(fā)揮藥效。二、 囊心物與囊材(一)囊心物(corematerial)可以是固體，也可以是液體。通常將主藥與附加劑混勻后微囊化，亦可先將主藥單獨(dú)微囊化，再加入附加劑。若有多種主藥，可將其混勻再微囊化，或分別微囊化后再混合，這取決于設(shè)計(jì)要求、藥物、囊材和附加劑的性質(zhì)及工藝條件等囊心物與囊材的比例要適當(dāng)，如囊心物過(guò)少，將生成無(wú)囊心物的空囊。囊心物也可形成單核或多核的微囊。(二)囊材囊材(coatingmaterial)的一般要求是：性質(zhì)穩(wěn)定；有適宜的釋藥速率；無(wú)毒、無(wú)刺激性；能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測(cè)定；有一定的強(qiáng)度、彈性及可塑性，能完全包封囊心物；具有符合要求的粘度、滲透性、親水性、溶解性等特性。常用的囊材可分為天然的、半合成或合成的高分子材料天然高分子材料天然高分子材料是最常用的囊材，因其穩(wěn)定、無(wú)毒、成膜性好。明膠阿拉伯膠海藻酸鹽殼聚糖蛋白質(zhì)淀粉半合成高分子材料作囊材的半合成高分子材料多系纖維素衍生物，其特點(diǎn)是毒性小、粘度大、成鹽后溶解度增大。羧甲基纖維素鹽纖維醋法酯乙基纖維素甲基纖維素羥丙甲纖維素合成高分子材料作囊材用的合成高分子材料，有生物不降解的和生物降解的兩類。生物不降解材料生物降解材料三、藥物微囊化方法目前可歸納為物理化學(xué)法、物理機(jī)械法和化學(xué)法三大類［3。］。(一)物理化學(xué)法本法微囊化在液相中進(jìn)行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，故又稱相分離法(phaseseparation)o相分離法又分為單凝聚法、復(fù)凝聚法、溶劑-非溶劑法、改變溫度法和液中干燥法。單凝聚法(simplecoacervation)是相分離法中較常用的一種，它是在高分子囊材(如明膠)溶液中加入凝聚劑，以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。基本原理工藝流程加1。％醋酸溶液囊心物藥物+囊材(3%?5%明膠溶液)T混懸液(或乳狀液) 調(diào)至pH3.5?3.8于50°C 稀釋液① pH8?9、15°C以下 凝聚囊 沉降囊 交聯(lián)固化囊加入60%Na2S04溶液 加37%甲醛溶液水洗至無(wú)甲醛 微囊一制劑成囊條件凝聚系統(tǒng)的組成明膠溶液的濃度與溫度藥物及凝聚相的性質(zhì)凝聚囊的流動(dòng)性及其與水相間的界面張力交聯(lián)：欲得不可逆的微囊，必須加入交聯(lián)劑，同時(shí)還要求微囊的粘連愈少愈好。其反應(yīng)式如下：pH8?9R-NH2+HCHO+NH2-R， fR—NH-CA-NH-R"若藥物不宜在堿性環(huán)境，可改用戊二醛代替甲醛，在中性介質(zhì)使明膠交聯(lián)。戊二醛對(duì)明膠的作用可以通過(guò)形成Schiff堿的反應(yīng)，用下式表示：RNH+OHC-（CH）-CHO+HNR'—-RN=CH-（CH）-CH=NR'+2HO2 vr2 2 七2’3 2（4）影響成囊的因素凝聚劑的種類和pH值藥物吸附明膠的量增塑劑的影響2.復(fù)凝聚法（complexcoacervation）系指使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊心物凝聚成囊的方法。復(fù)凝聚法的工藝流程如下：囊心物（藥物）+囊材（明膠與阿拉伯膠溶液）一一混懸液（或乳狀液）50?55。°。 2倍體積水 加10?！恪Ｒ韵?7%甲醛溶液 水洗 凝聚囊 >沉降囊 >交聯(lián)固化囊化 >微囊一制劑3.溶劑-非溶劑法（solvent-nonsolvent）是在囊材溶液中加入一種對(duì)囊材不溶的溶劑（非溶劑），引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。常用囊材的溶劑/非溶劑的組合見(jiàn)表。表18-5常用囊材的溶劑、非溶劑囊材 溶劑 非溶劑乙基纖維素四氯化碳（或苯）石油醚芐基纖維素二氯乙烯丙醇醋酸纖維素丁酯丁酮異丙醚聚氯乙烯四氫呋喃（或環(huán)己烷）水（或乙二醇）聚乙烯二甲苯正己烷聚醋酸乙烯酯氯仿乙醇苯乙烯馬來(lái)酸共聚物乙醇醋酸乙酯改變溫度法（temperaturevariation）無(wú)需加凝聚劑，而通過(guò)控制溫度成囊。液中干燥法（in-liquiddrying）從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法稱為液中干燥法，亦稱乳化溶劑揮發(fā)法。液中干燥法的干燥工藝包括兩個(gè)基本過(guò)程：溶劑萃取過(guò)程兩液相之間）和溶劑蒸發(fā)過(guò)程（液相和氣相之間）。連續(xù)干燥法制備微囊的基本工藝流程如下：加連續(xù)相及乳化劑 連續(xù)蒸發(fā)除去囊材溶劑用易揮發(fā)溶劑溶解囊材并分散藥物 乳狀液 微囊一-制劑(二)物理機(jī)械法本法是將固態(tài)或液態(tài)藥物在氣相中進(jìn)行微囊化，需要一定設(shè)備條件。噴霧干燥法(spraydrying) 又稱液滴噴霧干燥法，可用于固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊化。噴霧凍凝法(spraycongealing)將囊心物分散于熔融的囊材中，再噴于冷氣流中凝聚而成囊的方法，稱為噴霧凍凝法。空氣懸浮法(airsuspension)亦稱流化床包衣法(fluidizedbedcoating)，系利用垂直強(qiáng)氣流使囊心物懸浮在包衣室中，囊材溶液通過(guò)噴嘴射撒于囊心物表面，使囊心物懸浮的熱氣流將溶劑揮干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。多孔離心法(multiorificecentrifugalprocess)利用離心力使囊心物高速穿過(guò)囊材的液態(tài)膜，再進(jìn)入固化浴固化制備微囊的方法稱為多孔離心法。化學(xué)法主要分為界面縮聚法和輻射化學(xué)法兩種。界面縮聚法(interfacepolycondensation) 亦稱界面聚合法。輻射化學(xué)法(chemicalradiation)利用60Co產(chǎn)生Y射線的能量，使聚合物(明膠或PVA)交聯(lián)固化，形成微囊。該法工藝簡(jiǎn)單，但一般僅適用于水溶性藥物，并需有輻射條件。四、 影響微囊粒徑的因素影響微囊粒徑的因素有：囊心物的大小囊材的用量制備方法制備溫度制備時(shí)的攪拌速率附加劑的濃度五、 滅菌和放置過(guò)程中影響微囊形態(tài)的因素1.溫度的影響附加劑的影響六、微囊中藥物的釋放(一)微囊中藥物釋放的機(jī)制微囊中藥物釋放的機(jī)制通常有以下三種：透過(guò)囊壁擴(kuò)散藥物的釋放可以分為4個(gè)階段：初期的突釋，來(lái)自微囊表面的藥物；慢速釋放，來(lái)自逐漸溶解的藥物擴(kuò)散透過(guò)囊壁；較快速的穩(wěn)態(tài)擴(kuò)散釋放，來(lái)自藥物飽和溶液，維持時(shí)間最長(zhǎng)；最后較緩慢的釋放，來(lái)自藥物的殘留不飽和溶液，這時(shí)已不足以維持所需的濃度梯度。囊壁的溶解囊壁的消化降解(二)微囊藥物釋放速率及其影響因素微囊藥物的釋放速率微囊中藥物的釋放，根據(jù)藥物與囊材性質(zhì)的不同，可用零級(jí)釋放規(guī)律、一級(jí)釋放規(guī)律或Higuchi釋放規(guī)律描述。如用t時(shí)間的累積釋藥率MM表示，零級(jí)釋放規(guī)律為：M/M尸kt式中，Mt——t時(shí)間的累積釋放量，Mg——8時(shí)累積釋放量，k——藥速度常數(shù)。一級(jí)釋放規(guī)律為：1n(1—M/M=-ktHiguchi釋放規(guī)律為：M/Mg=kt"影響微囊藥物釋放速率的因素(1)藥物在介質(zhì)中的溶解度愈小，釋放愈慢。囊壁相同時(shí)，微囊的粒徑愈小，釋放愈快。囊壁相同時(shí)，厚度愈大釋放愈慢。囊壁的物理化學(xué)性質(zhì)。工藝條件。(6)釋放介質(zhì)的pH