第七章鎮(zhèn)痛藥

第七章鎮(zhèn)痛藥第1頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第七章阿片樣鎮(zhèn)痛藥（OpioidAnalgesics）

學(xué)習(xí)要求：掌握鹽酸嗎啡的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。了解嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾和結(jié)構(gòu)改造。了解嗎啡合成代用品的結(jié)構(gòu)類(lèi)型，掌握哌替啶的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和藥效。了解鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系和受體學(xué)說(shuō)（簡(jiǎn)介）第2頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月鎮(zhèn)痛藥選擇性抑制痛覺(jué)中樞，可使疼痛減輕或消除，這類(lèi)藥作用于阿片受體，故稱(chēng)為阿片樣鎮(zhèn)痛藥。由于存在麻醉性副作用，又稱(chēng)麻醉性鎮(zhèn)痛藥。

鎮(zhèn)痛藥分類(lèi)——根據(jù)來(lái)源不同，可分為三大類(lèi)：

從植物中提出的生物堿類(lèi)，如嗎啡，是從阿片中提出的生物堿的主要成分。合成及半合成鎮(zhèn)痛藥，通過(guò)對(duì)嗎啡的結(jié)構(gòu)進(jìn)行簡(jiǎn)化和修飾而發(fā)展起來(lái)的。內(nèi)源性阿片樣肽類(lèi)。第七章阿片樣鎮(zhèn)痛藥（OpioidAnalgesics）

第3頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月成癮性：

本類(lèi)藥物多數(shù)在連續(xù)反復(fù)應(yīng)用時(shí)，可產(chǎn)生耐藥性和成癮性，一旦停藥會(huì)出現(xiàn)戒斷綜合癥。鎮(zhèn)痛藥的管理：依據(jù)國(guó)家頒布的《麻醉藥品管理?xiàng)l例》進(jìn)行管理。第七章阿片樣鎮(zhèn)痛藥（OpioidAnalgesics）

第4頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

第七章阿片樣鎮(zhèn)痛藥（OpioidAnalgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動(dòng)劑

一、阿片生物堿類(lèi)

罌粟阿片是罌粟未成熟的漿果中漿汁的干燥物第5頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月阿片中含有嗎啡10-20%可待因4%蒂巴因0.8%第6頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動(dòng)劑

一、阿片生物堿類(lèi)自古人們就知道阿片（Opium）有鎮(zhèn)痛止咳等功效，并在1805年德國(guó)人Sertirner從阿片中提取分離得到純品嗎啡（Morphine）。嗎啡是一種具有悠久藥用歷史的鎮(zhèn)痛藥，在1925年闡明了嗎啡的結(jié)構(gòu)。1952年全合成的成功得到了證實(shí)。第7頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動(dòng)劑

一、阿片生物堿類(lèi)嗎啡（Morphine)最大的缺點(diǎn)：容易成癮和抑制呼吸中樞第8頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月嗎啡分子的結(jié)構(gòu)

左旋體嗎啡作用于u阿片受體，有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳等生理活性.右旋體無(wú)鎮(zhèn)痛及其他生理活性。第9頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月嗎啡分子的結(jié)構(gòu)：

嗎啡分子是由5個(gè)環(huán)稠和而成，A、B、C、D、E環(huán)；

嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與這種構(gòu)象嚴(yán)格相關(guān)。C5、C6、和C14上的氫與乙胺鏈（D環(huán)，成椅式構(gòu)象）成順式；B/C環(huán)互成順式；C/D環(huán)互成反式；C/E環(huán)互成順式；A環(huán)與B、C、E均成順式。也就是說(shuō)乙胺鏈?zhǔn)峭怀鲇谄渌h(huán)平面之上的。第10頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ABCDE第11頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月鹽酸嗎啡（MorphineHydrochloride）

化學(xué)名：(5α,6α)-7,8-二脫氫-4,5-環(huán)氧-17-甲基嗎啡喃-3,6-二醇鹽酸鹽三水合物(5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diolhydrochloridetrihydrate第12頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動(dòng)劑

一、阿片生物堿類(lèi)

嗎啡及其鹽的性質(zhì)：鹽酸嗎啡為白色有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦，能溶于水，極易溶于沸水，略溶于乙醇和甘油，幾乎不溶于氯仿或醚。因分子中具有5個(gè)手性碳，具左旋性，mp.約為200℃，熔融同時(shí)分解。第13頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動(dòng)劑

一、阿片生物堿類(lèi)嗎啡及其鹽的性質(zhì)：不穩(wěn)定，易被氧化——穩(wěn)定性與溶液的pH有關(guān)酸性條件下穩(wěn)定（pH=4最穩(wěn)定）中性或堿性條件下容易氧化（日光、重金屬起催化作用）第14頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月嗎啡及其鹽的性質(zhì)：分子重排：第15頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月嗎啡及其鹽的性質(zhì)：與亞硝酸鈉反應(yīng)：

酸性條件MorphineNaNO2，

NH3H2O堿性

黃棕色此反應(yīng)可用于檢查Codeine中的雜質(zhì)，因Codeine不發(fā)生該反應(yīng)

第16頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月嗎啡（morpine）的體內(nèi)代謝第17頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月嗎啡為μ阿片受體激動(dòng)劑，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳及抑制腸蠕動(dòng)的作用。臨床主要用作鎮(zhèn)痛藥。用于嚴(yán)重創(chuàng)傷和戰(zhàn)傷引起的急性瑞同銳痛，還可作麻醉輔助藥。本品的主要毒副作用是連續(xù)使用可產(chǎn)生成癮性，依賴(lài)性，一旦停藥可產(chǎn)生戒斷綜合癥。納洛酮為μ阿片受體拮抗劑用于解救阿片類(lèi)藥物的中毒。第18頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月磷酸可待因（codeinephosphate)化學(xué)名：（5α，6α）-7，8-二脫氫-4，5-環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-醇磷酸鹽半水合物。性狀：穩(wěn)定性：制備：第19頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月C3上一個(gè)酚羥基可酰化、醚化（烷基化）、酯化；二、早期對(duì)嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾嗎啡分子中可被修飾的部位：C6上一個(gè)醇羥基（仲醇）可酯化、醚化、氧化；C7-C8之間有雙鍵可被還原C4-C5之間有一氧橋可斷鏈N17上一個(gè)甲基可被替換。第20頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月可修飾部位的改變也改變嗎啡的活性。1）C3位酚羥基烷基化，通常導(dǎo)致鎮(zhèn)痛活性降低。如：可待因（Codeine，7-3）和乙基嗎啡(Ethylmorphine，7-4)，其鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的1/10，成癮性較小，臨床主要用于鎮(zhèn)咳。第21頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2）C6位醇羥基烷基化鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，但毒性增強(qiáng)，不能藥用。如異可待因3）C3位酚羥基，C6位醇羥基都酯化，則鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡。但更易于成癮。如海洛因(Heroin，7-6)，C3、C4都用乙酸酯化而得。鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡。

海洛因1874年上市，由于較嗎啡更易成癮，而被定為禁用的毒品。第22頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動(dòng)劑

二、早期對(duì)嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾4）C7-C8雙鍵氫化還原，6位醇羥基氧化成酮得到氫嗎啡酮(Hydromor-phinone，7-7）,鎮(zhèn)痛作用為Morphine的8-10倍。還有羥嗎啡酮（Oxycodone，7-8），是氫嗎啡酮分子中的14位引入羥基得到。鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡，但毒副作用也增強(qiáng)。第23頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動(dòng)劑

二、早期對(duì)嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾氫嗎啡酮3位酚羥基甲基化得氫可酮（Hydrocodone，7-9）；羥嗎啡酮的3位酚羥基甲基化得氫考酮（Oxycodone，7-10），兩種藥物的鎮(zhèn)痛作用弱嗎啡

5)第24頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月6)阿片受體的部分激動(dòng)劑（拮抗占據(jù)優(yōu)勢(shì)）。第25頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動(dòng)劑

二、早期對(duì)嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾只有N-β苯乙基去甲嗎啡（7-11）例外，其鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的14倍總結(jié)：對(duì)嗎啡分子結(jié)構(gòu)改造后獲取的藥物，一般來(lái)講鎮(zhèn)痛活性與毒性相平行

第26頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Morpine的光學(xué)異構(gòu)體中哪個(gè)具有生理活性?Morpine分子可以修飾的基團(tuán)有哪些?

?第27頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

左旋Morpine具有鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)咳的活性第28頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Morpine分子可以修飾的部位:第29頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月嗎啡鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，但易成癮并有抑制呼吸中樞的副作用。1929年開(kāi)始，對(duì)嗎啡分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化，找出有效結(jié)構(gòu)部分，發(fā)展了合成鎮(zhèn)痛藥。第30頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動(dòng)劑

三、合成鎮(zhèn)痛藥（u受體激動(dòng)劑）合成鎮(zhèn)痛藥（u受體激動(dòng)劑）按化學(xué)結(jié)構(gòu)主要為六類(lèi)：（一）嗎啡喃類(lèi)（二）苯嗎啡喃類(lèi)（三）哌啶類(lèi)（包括4-苯基哌啶、4-苯氨基哌啶類(lèi)）（四）氨基酮類(lèi)（五）氨基四氫萘類(lèi)（六）環(huán)己烷衍生物第31頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（一）嗎啡喃類(lèi)嗎啡化學(xué)結(jié)構(gòu)中去掉4，5醚鏈之后稱(chēng)為嗎啡喃。N-甲基嗎啡喃（N-Methylmorphinan，7-30）,鎮(zhèn)痛作用弱，在其結(jié)構(gòu)中引入3-羥基，左旋體左非諾（levorphnol，7-31）,鎮(zhèn)痛效果是嗎啡的4倍。它們均是u受體激動(dòng)劑。第32頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月N-甲基嗎啡喃左非諾鎮(zhèn)痛活性是嗎啡的4倍(一)第33頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動(dòng)劑

三、合成鎮(zhèn)痛藥（u受體激動(dòng)劑）(二)苯嗎喃類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)為嗎啡喃分子中進(jìn)一步去除C環(huán)。但C環(huán)裂開(kāi)后需在原處保留小的烷基作為環(huán)C的殘基，保持與嗎啡相似的構(gòu)型，這樣鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)。噴他佐辛（Pentazocine,鎮(zhèn)痛新，7-34），為u受體的弱拮抗劑，k受體激動(dòng)劑，具激動(dòng)-拮抗雙重作用，成癮性很小。同類(lèi)藥物還有：非那左辛和氟痛新。P176第34頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月苯嗎喃類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)仍然有與嗎啡相似的構(gòu)象。C環(huán)的殘基以α鍵連接，在B環(huán)的環(huán)平面之下，既保持了B/D環(huán)互成反式，也即乙胺基鏈凸出整個(gè)環(huán)平面。噴他佐新非那左新氟痛新對(duì)氟丁酰苯第35頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月(二)第36頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（三）哌啶類(lèi)（Piperidines）1939年在研究類(lèi)似阿托品的解痙藥中，發(fā)現(xiàn)哌替啶（度冷丁，Pethidine,Dolantin,）不但有解痙作用，還有鎮(zhèn)痛作用，結(jié)構(gòu)也較嗎啡簡(jiǎn)單，可以看作是嗎啡A、D環(huán)類(lèi)似物（7-12、7-13）。第37頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月分析比較哌替啶和嗎啡的結(jié)構(gòu)——化學(xué)結(jié)構(gòu)有相似的地方——但哌替啶的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化哌替啶與嗎啡一樣為典型的u受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/6～1/8，成癮性比嗎啡低。第38頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月在哌啶環(huán)的3位上引入甲基得到：哌替啶

阿法羅定

倍他羅定（α—Prodine，7-14）（β—Prodine，7-15）阿法羅定（α—Prodine，7-14）——鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，起效快，作用時(shí)間短，產(chǎn)物收率高，應(yīng)用于臨床。倍他羅定（β—Prodine，7-15）——鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡5倍。第39頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月當(dāng)哌替啶結(jié)構(gòu)中哌啶環(huán)上的N—甲基以較大的基團(tuán)取代時(shí)，可使鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)。匹米諾定

（Piminodine，去痛定）在苯基和哌啶之間插入N原子，得到4-苯胺基哌啶類(lèi)，鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)。其中芬太尼（fentany，7-18）鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)80-100倍。芬太尼（fentany，7-18）第40頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

在芬太尼的哌啶環(huán)上引入小的烷基或烷氧基團(tuán)（4，4—二取代的哌啶衍生物），1位引入雜環(huán)，鎮(zhèn)痛作用更好。如阿芬太尼（Alfentanil，7-20）和舒芬太尼（Sufentanil，7-21）阿芬太尼（Alfentanil，7-20）

舒芬太尼（Sufentanil，7-21）第41頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動(dòng)劑

三、合成鎮(zhèn)痛藥（u受體激動(dòng)劑）（三）哌啶類(lèi)（Piperidines）第42頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月典型代表藥物哌啶類(lèi)（u受體激動(dòng)劑）鹽酸哌替啶（pethidinehydrochloride)化學(xué)名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽（1-methyl-4-phenyle-4-piperidinecarboxlicethyleesterhydrochlorride)別名：度冷?。╠olantin)第43頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月外觀、嗅味溶解性、熔點(diǎn)、吸濕性、化學(xué)穩(wěn)定性（遇光，水溶液，酸堿作用）堿化（碳酸鈉試液）游離出Pethidine，初呈油滴狀，放置后逐漸凝固成固體，Pethidinehydrochloride第44頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月鹽酸哌替啶為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭或幾乎無(wú)臭，味微苦，易吸潮，遇光易變黃。Mp.186-190℃。鹽酸哌替啶水溶液加三硝基苯酚的乙醇溶液，生成黃色結(jié)晶性三硝基苯酚哌替啶鹽沉淀，該沉淀的mp.188-191℃。鹽酸哌替啶水溶液用NaCO3試液堿化后，有油滴狀的哌替啶生成，放置后漸漸凝固成固體。鹽酸哌替啶如放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或遇光，易變黃，并有少量哌替啶游離，故需檢查溶液的澄清度與顏色。哌替啶的結(jié)構(gòu)中雖有酯鍵，但由于苯基空間位阻的影響，水解的傾向性較小。第45頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Pethidinehydrochloride合成苯乙腈雙(β-氯乙基)甲胺1-甲基-4-苯基-4-氰基哌啶1-甲基-4-苯基哌啶甲酸(哌替啶酸)第46頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Pethidine的代謝R=葡萄糖醛酸哌替啶酸無(wú)鎮(zhèn)痛活性去甲基哌替啶幾無(wú)鎮(zhèn)痛活性且消除慢第47頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月哌啶類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系：哌替啶存在兩種構(gòu)象：1）4位苯環(huán)處于直立鍵（7-25）2）4位苯環(huán)處于平伏鍵（7-26）哌啶類(lèi)藥物的鎮(zhèn)痛活性與其構(gòu)象有關(guān)——苯環(huán)處于平伏鍵的構(gòu)象是哌啶類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛的活性構(gòu)象。第48頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月為什么苯環(huán)處于平伏鍵的構(gòu)象是哌啶類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛的活性構(gòu)象呢？在生理pH下，哌啶環(huán)上N原子被質(zhì)子化而帶正電同時(shí)根據(jù)波譜學(xué)和量子化學(xué)的研究表明，正電荷也分布在與N相連的C原子上。因此苯環(huán)取平伏鍵，酯鍵取直立鍵時(shí)更有利于靜電引力的穩(wěn)定作用?；钚詷?gòu)象：藥物與受體結(jié)合，發(fā)揮藥效的構(gòu)象稱(chēng)為活性構(gòu)象。第49頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月鹽酸哌替啶（PethidineHydrochloride哌替啶的鎮(zhèn)痛作用只有嗎啡的1/10，有效時(shí)間維持不長(zhǎng)，對(duì)呼吸中樞雖有抑制，但對(duì)人的咳嗽中樞無(wú)明顯的影響。臨床上主要用于各種劇烈疼痛，如創(chuàng)傷、術(shù)后和癌癥晚期等引起的疼痛，亦可用于分娩疼痛及內(nèi)臟絞痛等。本品成癮性比嗎啡弱，不良反應(yīng)較少。但連續(xù)服用可致成癮性。第50頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月枸櫞酸芬太尼（fentanylcitrate)化學(xué)名：N-苯基-N-[1-(2-苯乙基）-4-哌啶基]丙酰胺枸櫞酸鹽N-phebyl-N-[1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]propanamidecitrate)第51頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

枸櫞酸芬太尼為白色結(jié)晶性粉末，味苦。易溶于熱異丙醇，溶于甲醇，略溶于水和氯仿。水溶液顯酸性。第52頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月μ阿片受體激動(dòng)劑

枸櫞酸芬太尼（FentanylCitrate）

枸櫞酸芬太尼水溶液加三硝基苯酚試液，生成黃色沉淀，該沉淀mp.173-176℃。枸櫞酸芬太尼水溶液加甲醛硫酸試液顯紅色。芬太尼為μ阿片受體純激動(dòng)劑，對(duì)μ阿片受體的選擇性高，親和力強(qiáng)，因此為強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)100倍。高效，短時(shí)。臨床上用于手術(shù)后的止痛和癌癥的鎮(zhèn)痛。亦可用于麻醉前給藥及誘導(dǎo)麻醉。第53頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月fentanylcitrate的合成合成路線1：先合成Ⅱ-Ⅲ，再連接Ⅰ，問(wèn)題？合成路線2：先合成Ⅰ-Ⅱ，再連接Ⅲ，更合理ⅠⅡⅢ第54頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月fentanylcitrate的合成椅式構(gòu)象α第55頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動(dòng)劑

三、合成鎮(zhèn)痛藥（μ受體激動(dòng)劑）(四)苯基丙胺類(lèi)（Phenylpropylamines）也稱(chēng)氨基酮類(lèi)。美沙酮（Methadone）(+)-6Dimethylamino-4,4-Diphenyl-3-Hetanone，臨床用其鹽酸鹽（methadonehydrochloride)

。6123457第56頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月美沙酮分子中存在著手性碳，有旋光異構(gòu)體。左旋體鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，右旋體作用極弱，供藥用的為外消旋體。第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動(dòng)劑

三、合成鎮(zhèn)痛藥（u受體激動(dòng)劑）美沙酮為μ受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛效果比嗎啡、哌替啶強(qiáng)。特點(diǎn)：可以口服，作用時(shí)間長(zhǎng)，耐受性、成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥略輕。因此可用作戒毒藥。但毒性較大，有效劑量與中毒量比較接近，安全度小。第57頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）

第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動(dòng)劑

三、合成鎮(zhèn)痛藥（u受體激動(dòng)劑）美沙酮的構(gòu)效關(guān)系與活性構(gòu)象：羰基極化，碳原子上帶有部分正電荷，與氨基氮原子上的孤對(duì)電子形成靜電吸引，使得美沙酮分子構(gòu)象與哌替啶相似。：+第58頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動(dòng)劑/拮抗劑一、阿片受體及其拮抗劑具有嗎啡一樣選擇性抑制痛覺(jué)中樞的鎮(zhèn)痛藥（包括嗎啡衍生物及其合成代用品，還有多肽類(lèi)物質(zhì)）總稱(chēng)為阿片樣鎮(zhèn)痛藥。嗎啡的鎮(zhèn)痛作用與其立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)，也即具立體結(jié)構(gòu)特異性，并且嗎啡有特異的拮抗劑——納洛酮（naloxone)、納曲酮(naltrexome)。第59頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動(dòng)劑/拮抗劑

一、阿片受體及其拮抗劑回憶受體拮抗劑的概念：上述事實(shí)說(shuō)明嗎啡等藥物是與特定結(jié)構(gòu)的受體部位結(jié)合，從而激動(dòng)受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用目前的研究表明，所有脊椎動(dòng)物都存在著能和嗎啡等鎮(zhèn)痛藥（阿片樣鎮(zhèn)痛藥）結(jié)合的作用點(diǎn)——受體（阿片受體）。阿片受體被分為3種亞型：μ受體、κ受體、δ受體。第60頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月阿片受體位于人體（包括脊椎動(dòng)物）的什么部位呢？第二節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動(dòng)劑/拮抗劑

一、阿片受體及其拮抗劑阿片受體位于人體（包括脊椎動(dòng)物）的腦部和脊椎組織中。μ受體激動(dòng)劑、κ受體激動(dòng)劑即我們前面敘述的嗎啡樣鎮(zhèn)痛藥物，目前已用于臨床。δ受體激動(dòng)劑為多肽類(lèi)，即是內(nèi)源性阿片樣肽類(lèi)，由于不能很好的在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分布，目前并沒(méi)有用于臨床，尚有待開(kāi)發(fā)。第61頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動(dòng)劑/拮抗劑

一、阿片受體及其阿片樣拮抗劑μ受體激動(dòng)劑（嗎啡、哌替啶、美沙酮、可待因、左非諾、芬太尼）μ受體拮抗劑（納洛酮（naloxone)、納曲酮(naltrexome)噴他佐辛（Pentazocine,鎮(zhèn)痛新，7-34），為u受體的弱拮抗劑，k受體激動(dòng)劑，具激動(dòng)-拮抗雙重作用，成癮性很小。烯丙嗎啡（nalorphine，u受體拮抗劑、k受體激動(dòng)劑第62頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月μ受體拮抗劑（烯丙嗎啡（nalorphine

）、納洛酮（naloxone)、納曲酮(naltrexome)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：nalorphinenaloxonenaltrexomeMorphine結(jié)構(gòu)中的N-甲基被烯丙基等3-5個(gè)碳的取代基取代第63頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)阿片樣拮抗劑和阿片樣激動(dòng)劑/拮抗劑

二、阿片樣激動(dòng)/拮抗劑即μ受體拮抗劑,k受體激動(dòng)劑。κ受體激動(dòng)劑成癮性低，呼吸抑制和便秘的不良反應(yīng)小。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：Morphine結(jié)構(gòu)中的N-甲基被烯丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基等3-5個(gè)碳的取代基取代。

第64頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床應(yīng)用的阿片樣激動(dòng)/拮抗劑苯嗎喃類(lèi)噴他佐新（pentazocine)，κ受體激動(dòng)劑，μ受體弱拮抗劑

morphine的N-上3-5個(gè)C的取代物：布托啡諾（butorphanol),納布啡（nalbuphine)等,為競(jìng)爭(zhēng)性μ受體拮抗劑，激動(dòng)κ受體起鎮(zhèn)痛作用。噴他佐新（pentazocine)第65頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月臨床常用藥物混合的激動(dòng)-拮抗劑噴他佐辛（Pentazocine），又名鎮(zhèn)痛新對(duì)k受體為激動(dòng)劑，對(duì)μ受體為弱拮抗劑（拮抗作用相當(dāng)于納洛酮的1/30，鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)于嗎啡的1/6。臨床用于減輕中度至重度疼痛，成癮性小，為非麻醉藥品?？煽诜?，以其鹽酸鹽供用，但首過(guò)效應(yīng)大，生物利用度僅為20%-50%?？勺⑸洌∽⒑挽o注），以乳酸鹽供用。第66頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

第三節(jié)內(nèi)源性阿片樣肽類(lèi)我們知道體內(nèi)的所有受體都存在著內(nèi)源性的配基（配體）。那么體內(nèi)必然存在著阿片受體的內(nèi)源性配基。

1975年Hughes和Kosterlitz從豬腦內(nèi)提取、分離、純化得到了兩個(gè)多肽物，它們具有同嗎啡相似的鎮(zhèn)痛活性（嗎啡樣鎮(zhèn)痛活性）。

人們根據(jù)這一肽類(lèi)的來(lái)源以及它們具有的嗎啡樣鎮(zhèn)痛活性，把這一肽類(lèi)稱(chēng)為腦啡肽（Enkephalin）。第67頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)內(nèi)源性阿片樣肽類(lèi)

則從豬腦內(nèi)得到的兩個(gè)多肽物（都是五肽，僅是碳端殘基不同）根據(jù)其碳端殘基的不同分別稱(chēng)為：1）亮氨酸腦啡肽（Leucineenkephalin,7-55），碳端殘基為L(zhǎng)eu第68頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)內(nèi)源性阿片樣肽類(lèi)2）甲硫氨酸腦啡肽(Methionine），碳端殘基為Met第69頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月之后，其它的內(nèi)源性阿片樣多肽被發(fā)現(xiàn)，有：β-內(nèi)啡肽（β-endrophin,7-58）

為31肽，其中存在著多種活性片斷，有α-內(nèi)啡肽(1-16)，γ-內(nèi)啡肽(1-17)，δ-內(nèi)啡肽(1-27)。強(qiáng)啡肽（Dynorphin,7-57）為17肽,其活性片斷為(1-8)，(1-11)，(1-13)。內(nèi)啡肽這個(gè)術(shù)語(yǔ)（名詞）通用于任何一種內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)，包括腦啡肽、強(qiáng)啡肽，β-內(nèi)啡肽等。但它容易和β-內(nèi)啡肽相混淆，所以也用阿片樣肽類(lèi)（Opioidpeptides）這個(gè)術(shù)語(yǔ).第70頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月目前發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性阿片樣肽類(lèi)物質(zhì)還不能用于臨床，其主要原因是給藥后，在體內(nèi)會(huì)快速代謝，而不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此不能很好的發(fā)揮其體內(nèi)鎮(zhèn)痛作用。如腦啡肽容易被多種非特異性金屬肽酶快速水解，

Tyr1-Gly2間的肽鍵易被氨肽酶斷裂，Gly2-Gly3間的肽鍵易被二肽基氨肽酶斷裂Gly3-Phe4間的肽鏈易被腦啡肽酶水解等等。第三節(jié)

內(nèi)源性阿片樣肽類(lèi)第71頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)內(nèi)源性阿片樣肽類(lèi)那么人們期待通過(guò)對(duì)阿片樣肽類(lèi)的結(jié)構(gòu)改造，如增強(qiáng)其穩(wěn)定性，避免被體內(nèi)酶解，開(kāi)發(fā)出無(wú)耐受性和無(wú)依賴(lài)性的肽類(lèi)鎮(zhèn)痛藥。第72頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)阿片樣鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系

一、μ受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系分析嗎啡樣鎮(zhèn)痛藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)，具有下列三個(gè)共同特點(diǎn)：第73頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月具有一個(gè)平坦的芳香結(jié)構(gòu)并與叔氮共平面，即一個(gè)芳香疏水平面；具有一個(gè)堿性中心（叔氮），在生理pH條件下，大部分電離為陽(yáng)離子，即形成堿性正電中心；具有一個(gè)突出苯環(huán)-叔胺共平面的乙撐基鏈。

說(shuō)明嗎啡樣鎮(zhèn)痛藥是結(jié)構(gòu)特異性藥物。第四節(jié)阿片樣鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系一、μ受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系第74頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1、μ受體拮抗劑/

k受體激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：Morphine結(jié)構(gòu)中的N-甲基被烯丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基等3-5個(gè)碳的取代基取代。2、k受體激動(dòng)活性增強(qiáng)：

6、7苯并嗎啡烷環(huán)的8位上引入含氧基團(tuán)如乙基酮佐新（ethylketazocine)p191下圖N-取代基上引入含氧基團(tuán)如布馬佐新（bremazocine)、（+）U50488p191下圖第四節(jié)阿片樣鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系二、k受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系第75頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第五節(jié)阿片受體模型因?yàn)樗幬锱c受體的結(jié)合是專(zhuān)一的、緊密契合的，好像鑰匙和鎖一樣。所以，根據(jù)嗎啡樣鎮(zhèn)痛藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)的三個(gè)共同特點(diǎn)，提出了阿片受體模型。目前有三點(diǎn)結(jié)合的受體模型、四點(diǎn)結(jié)合的受體模型、它們是u阿片受體模型。Martin已提出了k阿片受體模型。δ阿片受體模型目前研究很少。這里主要介紹三點(diǎn)結(jié)合的受體模型。第76頁(yè)，課件共82頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月三點(diǎn)結(jié)合的受體模型1954年Beckett和Casyt提出。1、有一個(gè)