英夫利昔單抗治療炎癥性腸病患者的研究進(jìn)展

英夫利昔單抗治療炎癥性腸病患者的研究進(jìn)展

炎癥性腸?。╥bd）本質(zhì)上是一種慢性、復(fù)發(fā)期和伴有腹痛、腹瀉、出血和腸吸收障礙的非特異性炎癥疾病，包括潰瘍性胃炎（rc）和克羅恩?。╟d），以及不規(guī)則的rc和cd雙重中旬結(jié)節(jié)。其病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,目前研究認(rèn)為主要由免疫反應(yīng)介導(dǎo),并與遺傳因素、環(huán)境因素(如腸道菌群)密切相關(guān)。通常好發(fā)于20~30歲,亦可見(jiàn)于兒童。傳統(tǒng)的治療方法包括氨基水楊酸類(lèi)、皮質(zhì)激素及免疫調(diào)節(jié)劑等,但臨床治療效果欠佳。近年來(lái),隨著IBD發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)及臨床研究不斷深入及細(xì)胞因子研究的進(jìn)展,人們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子與IBD的發(fā)病有著密切的聯(lián)系。目前,腫瘤壞死因子α(TNF-α)作為一種促炎癥因子對(duì)IBD的致病作用以及作為治療的靶點(diǎn)已經(jīng)得到廣泛的研究。本文就生物制劑TNF-α單克隆抗體——英夫利昔單抗治療IBD的療效及影響因素作一闡述。1ggpggggggggggggg2005英夫利昔單抗(infliximab,IFX)是一種雜交嵌合IgG1單克隆抗體,其分子系列中75%是人源性,25%鼠源性,它可特異地結(jié)合可溶性及膜結(jié)合性TNF-α,從而抑制TNF-α引起免疫及炎性反應(yīng)。目前關(guān)于其療效的相關(guān)研究主要集中在以下幾個(gè)方面。1.1英福利韋單抗劑對(duì)ibd有精確的療效1.1.1英夫利吾單抗對(duì)cd治療的影響一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的108例中重度CD研究首次證實(shí)英夫利昔單抗可以有效誘導(dǎo)中重度活動(dòng)性CD緩解治療。Hanauer等報(bào)道英夫利昔單抗可以有效維持中重度活動(dòng)性CD緩解治療。1.1.2英夫利吾單抗與制劑治療cd的臨床反應(yīng)結(jié)果見(jiàn)表2對(duì)94例伴瘺管形成大于3個(gè)月的瘺管性CD患者進(jìn)行研究,治療組4周時(shí)50%瘺管閉合,總閉合率為62%,對(duì)照組僅為26%;治療組完全閉合率為46%,對(duì)照組為13%;2周起效可維持3個(gè)月,重復(fù)給藥可延長(zhǎng)療效(每8周給藥一次)。對(duì)306例成年人瘺管型CD的長(zhǎng)期治療研究發(fā)現(xiàn),在持續(xù)并完全的瘺管愈合方面,英夫利昔單抗維持組明顯優(yōu)于對(duì)照組,并是其療效的近2倍,療效能長(zhǎng)期維持至54周。54周時(shí),持續(xù)有瘺管臨床反應(yīng)率英夫利昔單抗組46%,而安慰劑組僅為23%;仍有完全應(yīng)答的比例,安慰組19%(19/98),而英夫利昔單抗治療組卻高達(dá)36%(33/91)。1.1.3英夫利吾單抗對(duì)慢性慢性u(píng)c者的影響來(lái)自Chey報(bào)道的在16例傳統(tǒng)治療無(wú)效的嚴(yán)重UC患者中應(yīng)用英夫利昔單抗,14人(88%)使用英夫利昔單抗5mg/kg后反應(yīng)良好,在臨床癥狀、內(nèi)鏡及組織學(xué)上均有明顯改變,癥狀緩解達(dá)4個(gè)月,其中4人至少維持7個(gè)月,有6人避免了結(jié)腸切除,多數(shù)患者可使激素減量。2001年,Sands報(bào)道11例激素治療無(wú)效的重度頑固性活動(dòng)性UC患者中單次予英夫利昔單抗治療,2周后英夫利昔單抗組50%(4/8)有效,而安慰劑對(duì)照組的3例均無(wú)效(0/3)。此外,還有來(lái)自2個(gè)多中心臨床3期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、評(píng)估英夫利昔單抗對(duì)成年人UC的誘導(dǎo)和維持治療效果的研究,肯定了英夫利昔單抗對(duì)UC的療效,英夫利昔單抗用于其他治療無(wú)反應(yīng)的UC患者,可有效的改善臨床癥狀,維持臨床緩解。1.1.4英夫利吾單抗的使用情況2009年一項(xiàng)研究報(bào)道,對(duì)早期診斷的中重度CD人早期使用英夫利昔單抗,可有效促進(jìn)黏膜愈合,2年內(nèi)黏膜愈合后可維持3~4年而無(wú)需繼續(xù)使用英夫利昔單抗。一項(xiàng)單中心經(jīng)驗(yàn)分析研究也顯示,CD患者接受了降階梯治療,其中97.0%在接受3次英夫利昔單抗治療后達(dá)到臨床緩解,1年后71.3%持續(xù)臨床緩解,3年后51.5%持續(xù)緩解。降階梯治療后,72.1%的患者經(jīng)內(nèi)鏡檢查達(dá)到“黏膜愈合”。1.1.6英夫利吾單抗治療對(duì)cd的臨床療效SONIC研究報(bào)告英夫利昔與硫唑嘌呤聯(lián)合治療組有更高比例的患者達(dá)到無(wú)激素緩解。2009年兩項(xiàng)比利時(shí)的研究,其中一項(xiàng)結(jié)論表明,長(zhǎng)期英夫利昔單抗治療對(duì)維持CD臨床緩解非常有效,并能降低住院率和手術(shù)率,顯著改善預(yù)后。另一項(xiàng)研究結(jié)果亦顯示長(zhǎng)期維持英夫利昔單抗治療可誘導(dǎo)CD受累粘膜愈合,改善長(zhǎng)期預(yù)后,特別是減少對(duì)腹部大手術(shù)的需求。1.2英福利斯單抗治療對(duì)ibd的副作用和安全性盡管很多研究均證實(shí)英夫利昔單抗對(duì)IBD患者有確切的療效,但仍有部分患者治療效果仍欠佳。1.2.1cd患者用藥失應(yīng)情況隨機(jī)對(duì)照研究顯示有10%~30%患者對(duì)抗TNF治療起始即無(wú)應(yīng)答,稱(chēng)之為“原發(fā)性失應(yīng)答”;起始應(yīng)答而隨時(shí)間推移失應(yīng)答者稱(chēng)之為“繼發(fā)性失應(yīng)答”。亦有研究得出CD患者中采用英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗治療12月后出現(xiàn)失應(yīng)答的比率為23%~46%。也有一些研究顯示,有些CD患者對(duì)一種生物制劑不耐受,經(jīng)換用其他抗TNF制劑后可能獲得治療應(yīng)答。有報(bào)道評(píng)價(jià)了阿達(dá)木單抗對(duì)英夫利昔單抗繼發(fā)性失應(yīng)答或不耐受患者的作用,結(jié)果顯示阿達(dá)木單抗組有21%獲得緩解,安慰劑組緩解率僅為7%,第4周有52%患者獲得應(yīng)答(安慰劑組34%,P<0.05)。1.2.2其他感染引起感染很多臨床試驗(yàn)報(bào)道在接受英夫利昔單抗治療的過(guò)程中,容易誘發(fā)機(jī)會(huì)性感染,如結(jié)核分支桿菌感染、侵襲性真菌感染、病毒感染及其它機(jī)會(huì)性感染,這些感染可導(dǎo)致各種各樣的感染性疾病,如肺結(jié)核病、曲霉病、球孢子菌病、隱球菌病、念珠菌病、組織胞漿菌病、李斯特桿菌病、肺囊蟲(chóng)病、巴爾通氏菌感染、沙門(mén)菌病、敗血癥、諾卡氏菌感染、原蟲(chóng)感染、乙型肝炎再激活、耐甲氧西林葡萄球菌肝膿腫及結(jié)核性腹膜炎等,其中有些疾病可導(dǎo)致死亡。1.2.3血清病樣反應(yīng)英夫利昔單抗是一種雜交嵌合IgG1單克隆抗體。有研究報(bào)道在輸注英夫利昔單抗的過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)輸液反應(yīng)或過(guò)敏反應(yīng)、延遲的過(guò)敏反應(yīng),且多數(shù)出現(xiàn)在輸液過(guò)程中或輸液后2h內(nèi),癥狀包括蕁麻疹、呼吸困難和支氣管痙攣、喉頭水腫、咽部水腫和低血壓。個(gè)別患者在使用1~14d后,出現(xiàn)血清病樣反應(yīng),癥狀包括發(fā)熱、皮疹、頭痛、咽喉痛、肌肉痛、多關(guān)節(jié)痛、手及面部浮腫和吞咽困難。這可能主要與其結(jié)構(gòu)中部分是鼠源性蛋白結(jié)構(gòu)有關(guān)。1.2.4tnf-誘導(dǎo)的狼髓樣綜合征使用英夫利昔單抗可能會(huì)誘導(dǎo)自身抗體的形成。有研究稱(chēng)其為T(mén)NF-α介導(dǎo)的狼瘡樣綜合征、SLE等。這可能與TNF-α介導(dǎo)細(xì)胞凋亡、B淋巴細(xì)胞的激活,從而導(dǎo)致抗體的增加等有關(guān)。1.2.6其他肝損害病例英夫利昔單抗臨床試驗(yàn)中有觀察到非常罕見(jiàn)的黃疸及非傳染性肝炎(其中一些具有自身免疫性肝炎的特征),還出現(xiàn)個(gè)別導(dǎo)致肝移植或死亡的肝衰竭病例。使用英夫利昔單抗的乙肝病毒攜帶者(即表面抗原陽(yáng)性)有出現(xiàn)乙型肝炎再活化的情況、轉(zhuǎn)氨酶升高、肝功能異常等。此外,還有誘發(fā)自身免疫性肝炎、急性溶細(xì)胞性肝炎、急性藥物性肝損害、原發(fā)性膽汁性肝硬化等。一般認(rèn)為,肝酶和膽紅素的異常升高,高于正常值5倍時(shí)應(yīng)停用英夫利昔單抗。1.2.7血卟啉在使用英夫利昔單抗的過(guò)程中,研究中出現(xiàn)不少全血細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少的報(bào)道。1.2.8皮膚小血管炎很多研究報(bào)道,使用英夫利昔單抗患者牛皮癬、多發(fā)性硬化癥、皮膚環(huán)形肉芽腫、壞疽性膿皮病等發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高。皮膚小血管炎常有報(bào)道,但全身性血管,包括外周神經(jīng)核腎臟的血管也不乏報(bào)道。另外,骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)亦增加。2影響英福利單抗治療效果的因素分析2.1患者臨床療效對(duì)比一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲多中心研究表明英夫利昔單抗聯(lián)用免疫抑制劑,其有效達(dá)到臨床緩解并停用激素的比例和黏膜愈合率顯著高于單用英夫利昔單抗組。該研究總共入組了508名未接受過(guò)免疫抑制劑或生物制劑治療的中重度CD患者。隨機(jī)分為英夫利昔治療組(5mg/kg)、硫唑嘌呤治療組(2.5mg/kg·d)及英夫利昔聯(lián)合硫唑嘌呤組(劑量同上),給藥到第30周,之后隨訪20周,觀察26周時(shí)達(dá)到臨床緩解并停用激素的比例和26周時(shí)粘膜愈合率。結(jié)果顯示:在26周時(shí),聯(lián)合治療組有56.8%的患者達(dá)到臨床緩解且停用了激素,英夫利昔治療組為44.4%,而硫唑嘌呤組為30%(兩兩之間存在顯著性差異);在26周時(shí),聯(lián)合治療組43.9%的患者達(dá)到了粘膜愈合,英夫利昔治療組為30.1%,硫唑嘌呤組為16.5%(兩兩之間存在顯著性差異)。2011年另一項(xiàng)薈萃分析研究也顯示,英夫利昔單抗和免疫抑制劑聯(lián)合治療比單藥治療更能有效地地誘導(dǎo)、維持CD緩解,并且未增加不良事件。2.2英夫利吾單抗與環(huán)丙沙星抗的聯(lián)合應(yīng)用一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照,評(píng)價(jià)英夫利昔單抗聯(lián)合環(huán)丙沙星治療肛周型CD的臨床研究顯示,聯(lián)合英夫利昔單抗和環(huán)丙沙星比單用英夫利昔單抗更有效,有73%患者經(jīng)18周聯(lián)合治療“瘺管應(yīng)答”,而單獨(dú)應(yīng)用英夫利昔單抗僅為39%。2.3各組cd病人臨床緩解率比較Fumihito等報(bào)道,英夫利昔單抗加上腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療,CD病人臨床緩解率明顯高于未加腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組(P=0.009),多變量分析結(jié)果提示腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可能是防止疾病復(fù)發(fā)的唯一抑制因素。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可顯著提高英夫利昔單抗的臨床療效。2.4血藥濃度與英夫利吾單抗的關(guān)系2010年,Afif等進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性分析研究顯示,測(cè)定155例患者的抗英夫利昔抗體(HACA)及英夫利昔單抗?jié)舛?第4周或可檢測(cè)的血清濃度>12mcg/ml為達(dá)到英夫利昔單抗治療濃度,第4周或可檢測(cè)的血清濃度<12mcg/ml則視為未達(dá)到治療濃度)。在35例(23%)患者中檢測(cè)到HACA,51例(33%)檢測(cè)到達(dá)到治療濃度的英夫利昔單抗。還有研究發(fā)現(xiàn),英夫利昔單抗高水平血清藥物濃度與長(zhǎng)期臨床應(yīng)答維持相關(guān),低水平血清藥物濃度與潛在缺乏應(yīng)答相關(guān),抗英夫利昔單抗抗體的產(chǎn)生可能與英夫利昔單抗的低血藥濃度有關(guān)。多倫多小組報(bào)道可測(cè)得英夫利昔單抗血清藥物濃度患者具有較高的臨床及內(nèi)鏡緩解率。2.5基線期crp對(duì)臨床應(yīng)答的影響CRP是一個(gè)與疾病活動(dòng)相關(guān)的炎癥指標(biāo)。較高CRP水平患者對(duì)抗TNF治療具有最佳應(yīng)答反應(yīng)。應(yīng)用英夫利昔單抗治療前基線期CRP>5mg/L患者較正?；颊?46%)應(yīng)答率高(76%,P=0.004)。在SONIC研究中,基線期CRP>8ml與臨床應(yīng)答相關(guān)。比利時(shí)盧紋隊(duì)列研究顯示,應(yīng)用英夫利昔單抗后升高的CRP回歸正常與良好預(yù)后相聯(lián)系。具有較高CRP患者較正?；虻退秸吒撰@得和維持應(yīng)答反應(yīng)。近期還有研究顯示CRP是評(píng)價(jià)英夫利昔單抗治療的CD患者疾病活動(dòng)度的良好指標(biāo)。2.6對(duì)tnf治療孤立性腸道病變及無(wú)既往腹部手術(shù)史患者更易對(duì)抗TNF治療應(yīng)答。狹窄性病變患者應(yīng)答率較低。基線期具有內(nèi)鏡下回結(jié)腸潰瘍表現(xiàn)患者具有較好的應(yīng)答。2.7患者的轉(zhuǎn)染率許多研究顯示抗TNF治療對(duì)早期患者更加有效。關(guān)于阿達(dá)木單抗的CHARM研究表明病程短于2年患者緩解率為60%,而長(zhǎng)期病程患者僅為40%(P<0.05)。規(guī)律治療患者有更高的粘膜愈合率,減少住院率、手術(shù)率及改善生存質(zhì)量。2.8患者年齡及性別背景最近一項(xiàng)研究顯示,高齡因素是抗腫瘤壞死因子治療IBD出現(xiàn)嚴(yán)重感染和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與年齡<65歲患者或未接受TNF抑制劑治療的同齡患者相比,年齡>65歲、接受TNF抑制劑治療的IBD患者,嚴(yán)重感染和死亡率更高。年輕患者有較好的應(yīng)答和療效。年輕大多數(shù)文獻(xiàn)定義為發(fā)病年齡小于40歲。目前已明確吸煙對(duì)CD治療有害。吸煙能加速CD的進(jìn)展,加快瘺管和狹窄的形成,促進(jìn)急性加重和激素的需求量,也能加快手術(shù)后誘導(dǎo)緩解的再手術(shù)率;而不吸煙患者對(duì)于CD患者接受生物治療治療顯示有更好的應(yīng)答,吸煙卻與UC的低發(fā)作率有關(guān),提示可能是UC的保護(hù)因素。3c的治療作用英夫利昔單抗為抗TNF-α單抗,對(duì)中重度頑固性CD和伴瘺管形成者有良好的誘導(dǎo)緩解與維持作用,用于重癥、頑固的UC也有良好的治療作用以及能防止緩解后疾病的復(fù)發(fā),減少激素的使用,降低手術(shù)率和住院率。其療效顯著,但也有部分病人出現(xiàn)失應(yīng)答或不耐受及其他不良反應(yīng)及安全性問(wèn)題,故主張?jiān)缙?、有?guī)律的維持及聯(lián)用相關(guān)免疫調(diào)節(jié)劑等提高療效。因此,尋找到使用英夫利昔單抗更特異性的指征及影響療效的相關(guān)因素,如腸道菌群、人基因多態(tài)性等可能是將來(lái)課題研究的熱點(diǎn)之一。1.1.5英夫利氏單抗對(duì)重度