1,2,4-三唑環(huán)的席夫堿衍生物生物活性的研究

1,2,4-三唑環(huán)的席夫堿衍生物生物活性的研究

schiff堿作為緩沖劑、添加劑、生物活性劑、分析試劑和催化劑，廣泛應(yīng)用于化工生產(chǎn)和科學(xué)研究的許多領(lǐng)域。20世紀(jì)80年代以來,研究發(fā)現(xiàn)含芳環(huán)和雜環(huán)的席夫堿化合物具有很高的植物生長激素活性,英國專利曾報(bào)道,某些芳香席夫堿具有很好的生物活性,可使豆類大幅度增產(chǎn)。龍德清,汪焱鋼等還相繼報(bào)道了多種三唑類席夫堿,大部分化合物具有很好的殺菌性,植物生長調(diào)節(jié)性及生根性能。在報(bào)道的眾多的三唑類席夫堿中尤以含3-氨基-5-羧基-1,2,4-三唑環(huán)的席夫堿化合物的生物活性最為突出,顯示出藥效高、殺菌效果好、內(nèi)吸性好的優(yōu)點(diǎn)。為了進(jìn)一步研究3-氨基-5-羧基-1,2,4-三唑類席夫堿的合成及性質(zhì),本文以3-氨基-5-羧基-1,2,4-三唑?yàn)樵?與取代芳醛反應(yīng),設(shè)計(jì)合成了8個(gè)3-氨基-5-羧基-1,2,4-三唑類席夫堿化合物,通過IR,1HNMR和元素分析對化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確定。1實(shí)驗(yàn)部分1.1超聲核磁共振檢測SMP3數(shù)字型熔點(diǎn)儀,IR-400型紅外分光光度儀(KBr),PE-2400元素分析儀,VarianunityINOVA-400超導(dǎo)核磁共振儀。試劑:氨基胍重碳酸鹽(化學(xué)純,北京化工廠),取代芳醛(化學(xué)純),無水碳酸鉀(分析純,天津市河北區(qū)海晶精細(xì)化工廠),體積分?jǐn)?shù)10%H2SO4,DMF(分析純,天津市瑞金特化學(xué)品有限公司),草酸、無水乙醇和冰醋酸(分析純,西安化學(xué)試劑廠)。1.2,4-cl2—合成原理合成所采用的反應(yīng)方程式如下。式中,R=a:2,4-Cl2—,b:4-F—,c:3-F—,d:4-Cl—,e:4-Br—,f:2-Br—,g:4-CH3O—,h:4-OH—。1.3實(shí)驗(yàn)操作1.3.1kco3-1在250mL反應(yīng)瓶中,加入7.5g(0.055mol)氨基胍重碳酸鹽和50mL水,加熱至60℃,分批加入9.5g(0.75mol)草酸,加熱回流8h,然后冷卻至70℃,加入7.6gK2CO3,維持此溫度加熱8h。趁熱過濾,濾液冷卻后在劇烈攪拌下加入25mL體積分?jǐn)?shù)10%H2SO4酸化,析出化合物Ⅰ沉淀,過濾,用冷水洗滌,干燥。熔點(diǎn)182.4—183.2℃(文獻(xiàn)值182—183℃)。1.3.2氨基-5-羧基-1,2,4-三唑的合成在反應(yīng)瓶中加入0.01mol的取代芳香醛和0.01mol的3-氨基-5-羧基-1,2,4-三唑,加入溶劑DMF,少量冰醋酸作催化劑,加熱回流3.5—4.5h。減壓蒸除溶劑,加入少量無水乙醇后析出粗產(chǎn)品,用體積分?jǐn)?shù)95%的乙醇進(jìn)行重結(jié)晶,得目標(biāo)化合物Ⅱa—Ⅱh。(1)化學(xué)位移3-(2,4-二氯苯亞甲基-)氨基-5-羧基-1,2,4-三唑,黃色結(jié)晶,熔點(diǎn)230.8—231.9℃;1HNMR(DMSO-d6,400MHz)化學(xué)位移δ14.03(s?1Η?ΝΗ)?δ9.25(s?1Η?CΗ=Ν)?δ7.52—7.91(m?3Η,Ar—H);IR(KBr)波數(shù)ν1618cm-1(C=Ν)?ν2500—3148cm-1(羧基中的OH);元素分析,C10H6Cl2N4O2,質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)算值(%):C42.13,H2.12,N19.65,實(shí)測值(%):C42.45,H2.08,N20.03。(2)1077777710.177.3-(4-氟苯亞甲基-)氨基-5-羧基-1,2,4-三唑,黃色結(jié)晶,熔點(diǎn)208.2—209.1℃;1HNMR(DΜSΟ-d6?400ΜΗz)δ14.17(s?1Η?ΝΗ),δ9.27(s?1Η?CΗ=Ν)?δ7.74—8.21(m?4Η,Ar—H);ΙR(ΚBr)ν1620cm-1(C=Ν)?ν2500—3150cm-1(羧基中的OH);元素分析,C10H7FN4O2,質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)算值(%):C51.29,H3.01,N23.92,實(shí)測值(%):C51.44,H3.05,N24.13。(3)09.339.337.3-(3-氟苯亞甲基-)氨基-5-羧基-1,2,4-三唑,白色結(jié)晶,熔點(diǎn)240.7—241.6℃;1HNMR(DΜSΟ-d6?400ΜΗz)δ14.10(s?1Η?ΝΗ)?δ9.23(s?1Η?CΗ=Ν)?δ7.58—8.11(m?4Η,Ar—H);ΙR(ΚBr)ν1620cm-1(C=Ν)?ν2500—3150cm-1(羧基中的OH);元素分析,C10H7FN4O2,質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)算值(%):C51.29,H3.01,N23.92,實(shí)測值(%):C51.57,H3.04,N24.11。(4)09.3341010251025107.327.327.327.327.324510107.327.327.3251010101010101010101010109.337.3225101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010101010103-(4-氯苯亞甲基-)氨基-5-羧基-1,2,4-三唑,白色結(jié)晶,熔點(diǎn)216.9—217.5℃;1HNMR(DΜSΟ-d6?400ΜΗz)δ14.10(s?1Η?ΝΗ)?δ9.23(s?1Η?CΗ=Ν)?δ7.51—8.02(m?4Η,Ar—H);ΙR(ΚBr)ν1618cm-1(C=Ν)?ν2500—3148cm-1(羧基中的OH);元素分析,C10H7ClN4O2,質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)算值(%):C47.92,H2.82,N22.35,實(shí)測值(%):C48.16,H2.87,N22.43。(5)0z7.327.47.47.47.47.47.47.47.47.47.77.77.77.77.77.77.77.77.75107.7.77.7.77.43-(4-溴苯亞甲基-)氨基-5-羧基-1,2,4-三唑,白色結(jié)晶,熔點(diǎn)230.2—230.9℃;1HNMR(DΜSΟ-d6?400ΜΗz)δ14.09(s?1Η?ΝΗ)?δ9.22(s?1Η?CΗ=Ν)?δ7.73—7.97(m?4Η,Ar—H);ΙR(ΚBr)ν1616cm-1(C=Ν)?ν2500—3147cm-1(羧基中的OH);元素分析,C10H7BrN4O2,質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)算值(%):C40.70;H2.39,N18.99,實(shí)測值(%):C40.89,H2.35,N19.12。(6)510.169.17.410.267.410.410.410.410.410.410.41010107.4109.410109.149.149.15101010.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.4101010101010101010101010101010109.5m51010101010101010109.13101010.2610.2610.2610.2610.2610.2610.2610.2610.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.410.43-(2-溴苯亞甲基-)氨基-5-羧基-1,2,4-三唑,白色結(jié)晶,熔點(diǎn)135.9—136.7℃;1HNMR(DΜSΟ-d6?400ΜΗz)δ14.06(s?1Η?ΝΗ)?δ9.15(s?1Η?CΗ=Ν)?δ7.44—7.93(m?4Η,Ar—H);ΙR(ΚBr)ν1615cm-1(C=Ν)?ν2500—3147cm-1(羧基中的OH);元素分析,C10H7BrN4O2,質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)算值(%):C40.70,H2.39,N18.99,實(shí)測值(%):C40.87,H2.36,N19.15。(7)羧基化5553-(4-甲氧基苯亞甲基-)氨基-5-羧基-1,2,4-三唑,白色結(jié)晶,熔點(diǎn)204.6—205.2℃;1ΗΝΜR(DΜSΟ-d6?400ΜΗz)δ13.93(s?1Η?ΝΗ)?δ9.14(s?1Η?CΗ=Ν)?δ7.09—7.93(m?4Η,Ar—H),δ3.86(s,3H,OCH3);IR(ΚBr)ν1600cm-1(C=Ν)?ν2500—3147cm-1(羧基中的OH);元素分析,C11H10N4O3,質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)算值(%):C53.66,H4.09,N22.75;實(shí)測值(%):C53.78,H4.13,N22.97。(8)z12355510.325.4555510.325.45555510.3255510.410.4555555555555.4555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555553-(4-羥基苯亞甲基-)氨基-5-羧基-1,2,4-三唑,淺黃色結(jié)晶,熔點(diǎn)208.1—209.3℃;1ΗΝΜR(DΜSΟ-d6?400ΜΗz)δ13.92(s?1Η?ΝΗ)?δ9.14(s?1Η?CΗ=Ν)?δ7.05—7.94(m?4Η?Ar—Η)?δ8.52(s?1Η?ΟΗ);IR(ΚBr)ν1605cm-1(C=Ν)?ν2500—3146cm-1(羧基中的OH);元素分析,C10H8N4O3,質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)算值(%):C51.73,H3.47,N24.13,實(shí)測值(%):C51.94,H3.49,N24.21。2結(jié)果與討論2.1中間體化合物的合成(1)由3-氨基-5-羧基-1,2,4-三唑與取代芳醛反應(yīng)所得到的3-氨基-5-羧基-1,2,4-三唑類席夫堿化合物(Ⅱa—Ⅱh)均為固體,溶于DMF、DMSO、熱的體積分?jǐn)?shù)為95%的乙醇,難溶于水?；衔锒己芊€(wěn)定,長時(shí)間放置無明顯變化。采用的反應(yīng)條件為:3-氨基-5-羧基-1,2,4-三唑與取代芳醛的摩爾比為1∶1,DMF為溶劑,冰醋酸為催化劑,在回流溫度下反應(yīng)3.5—4.5h后,減壓蒸除溶劑,加入少量無水乙醇析出粗品,用體積分?jǐn)?shù)95%的乙醇進(jìn)行重結(jié)晶得到純品。(2)參考文獻(xiàn)方法制備中間體化合物Ⅰ時(shí),按文獻(xiàn)中的條件不能得到預(yù)期產(chǎn)物,需要增加K2CO3的量使其能夠?qū)⑺弥虚g產(chǎn)物完全轉(zhuǎn)化為鉀鹽,在酸化過程中需迅速攪拌,有時(shí)可能酸化不徹底,需再加入少量酸進(jìn)行二次酸化。參考文獻(xiàn)方法合成席夫堿化合物Ⅱ時(shí)對實(shí)驗(yàn)條件作了改進(jìn)。在制備化合物Ⅱ時(shí),化合物Ⅱa和Ⅱg按文獻(xiàn)方法可得到,其他化合物按文獻(xiàn)的方法得不到預(yù)期產(chǎn)品。在制備過程中,反應(yīng)結(jié)束后,蒸掉溶劑,一般得到粘稠油狀物,冷卻后變硬,且不溶于無水乙醇和體積分?jǐn)?shù)95%的乙醇,溶于DMF,但不易析出目標(biāo)產(chǎn)物,產(chǎn)物很難得到純化。經(jīng)過反復(fù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)如果在反應(yīng)時(shí)加入少量冰醋酸催化,并且延長反應(yīng)時(shí)間,蒸掉溶劑后,再補(bǔ)加少量無水乙醇,可使目標(biāo)產(chǎn)物較易析出,析出的產(chǎn)物可用體積分?jǐn)?shù)95%的乙醇純化。這可能是由于醋酸的存在有助于羰基親核加成中羰碳正離子的形成。2.2c為鍵化合物形成schiff堿(1)在IR圖中,一般Schiff堿的C=Ν鍵的特征吸收峰多出現(xiàn)在1600—1630cm-1,本文所合成的目標(biāo)化合物中的C=Ν鍵的吸收峰出現(xiàn)在1600—1625cm-1,與一般Schiff堿的