炎癥性腸病的診斷與治療

炎癥性腸病的診斷與治療

在過去的20年中，無論是潰瘍性腸炎（iud）還是克羅恩病（cd），中國的報告逐漸增多。根據(jù)醫(yī)院的研究，發(fā)病率為c和iii（c）。ct為11.6.105，cd為1.4.105，香港發(fā)病率為1.2.105，ct為1.0.105。由此帶來紛繁復雜的臨床問題,引起專業(yè)醫(yī)生的高度重視。借鑒國外對疾病發(fā)病機制的研究直接用于臨床的經驗和不斷更新的IBD處理指南,我國也在IBD的診治方面進行了不懈的探索,并取得了一定的進展。1診斷進展1.1診斷指南的更新和改進1.1.1cd的納入標準近30年來應用較多的是Mendeloff標準、Lennard-Jones標準。Mendeloff標準中,UC的確診要求病程6周以上,綜合臨床、結腸鏡、鋇劑檢查和特殊的病理改變,任何一項不典型僅能疑診。CD的確診更強調典型的病理改變,缺乏或不典型均屬疑診。Lennard-Jones標準強調首先以各種有效的方法排除感染性、缺血性、放射性結腸炎以及其它疑似病變,包括淋巴瘤或癌腫,無組織學資料者僅屬可疑。規(guī)定CD納入標準有:①慢性肉芽腫損害;②非連續(xù)性病變,沿長軸或腸周或分散的潰瘍;③穿壁性炎癥,裂隙樣潰瘍、膿腫、瘺管;④纖維化與非對稱性、多灶性狹窄;⑤淋巴樣集聚或阿弗他潰瘍;⑥活檢黏膜可見粘蛋白(mucin)潴留;⑦非干酪性肉芽腫應與干酪性、異物性肉芽腫等區(qū)別。明確指出肉芽腫加以上任一條,或無肉芽腫而具有以上的三條才可確診;僅有兩條為疑診。西方國家現(xiàn)行診斷指南每3～4年補充修改一次,主要介紹各種新的檢查方法及其診斷價值,以及UC和CD的鑒別,在診斷方面的篇幅不足1/4、診斷條件組合不詳。1.1.2鋪路石樣外觀規(guī)定UC確診需結合結腸鏡與組織學改變;歸納CD的主要特點為:A縱行潰瘍;B鋪路石樣外觀;C非干酪性肉芽腫。次要特點:D線樣不規(guī)則潰瘍或阿弗他潰瘍;E不規(guī)則潰瘍或上下消化道阿弗他樣改變。確診CD條件為①A和B;②C伴D或E。疑診條件為①A或B,但未能排除缺血性腸炎或潰瘍性結腸炎;②C;③D或E。1.1.3診斷規(guī)范的使用與修訂是在過去診斷規(guī)范基礎上進行補充和完善的。規(guī)定IBD的診斷條件包括:①臨床表現(xiàn);②結腸鏡改變;③鋇劑灌腸檢查;④黏膜組織學發(fā)現(xiàn);⑤手術切除結腸標本的肉眼和組織學特征。并特別強調①臨床表現(xiàn)、內鏡和(或)放射學、組織學的綜合判斷;②在排除診斷的基礎上使用診斷標準并按不同條件組合分為臨床擬診和病理確診;③注意炎癥活動性和病變慢性化特征,注意詢問家族史;④注重全面評估,包括疾病分型、分布、嚴重度、活動性和并發(fā)癥等(五定);⑤建議規(guī)范的診斷步驟,初發(fā)病例必要時隨訪3～6月。新的診治規(guī)范參考了中外文獻和最新的診斷指南、結合我國國情、立足普及與實用,使之更臻完備、詳盡、具體、明確,便于臨床應用。不過,臨床實踐中發(fā)現(xiàn)IBD誤診率相當高,UC與CD分別達到30%與60%。因此,必須特別強調診斷中首先應嚴格作好排除診斷、正確應用診斷標準,全面評估患者病情,并按推薦的診斷步驟行事,以提高IBD的診斷水平。1.2診斷技術與診斷標準偏差的開發(fā)1.2.1織學檢查及病理檢查新型高清晰度的放大內鏡允許提供放大30～100倍的黏膜病變的細節(jié),通過與色素內鏡的配合,清楚顯示結腸黏膜腺管開口,使隱窩的變形與破壞,黏膜絨毛樣與顆粒樣改變,甚至篩網(wǎng)狀結構和糜爛潰瘍都顯現(xiàn)無余,對早期UC診斷極為有助,在一定程度上可取代組織學檢查。膠囊內鏡的推廣使CD的早期識別成為可能,從紅斑、糜爛、潰瘍到黏膜中斷、鋪路石改變等,尚可動態(tài)觀察病變的演變和協(xié)助判定疾病的活動性和嚴重度,消除了CD內鏡檢查的盲區(qū)。小腸鏡則可同時取活檢作病理檢查,使疾病的診斷提早而精確,有助于按MontrealCD分類判定疾病的行為和部位。激光共聚焦顯微內鏡用于觀察黏膜病變的細節(jié),收集共聚焦的影象信息相當于7μm的光學切片,起到內鏡顯微鏡的作用。窄譜顯像(NarrowBandImaging,NBI)為一種新型光學技術,可清晰觀察黏膜及微血管結構,近似于色素內鏡而無須染料,并提高識別病變的敏感性與特異性。影像技術方面仿真結腸鏡(Virtualcolonoscopy)的發(fā)展,特別是近年來MRI顯像技術在腸道的應用可使細微病變清楚顯示,其無創(chuàng)、無痛苦特征頗受患者歡迎。1.2.2抗性急性單因素①C反應蛋白(CRP)是人體最重要的急性時相蛋白,半衰期僅19h,隨炎癥消長迅速升降,在CD明顯升高,UC中度升高。②α1酸性糖蛋白(AAG)為另一急性時相蛋白,半衰期約5d,與疾病活動性相關性亦良好。③ESR,與血漿濃度、紅細胞數(shù)量和大小有關。其升降較CRP慢。④其它標記物:血小板(plt)在炎癥時增加,UC時明顯;白蛋白(Alb)是典型的負性急性時相反應物,但影響因素多;唾液酸(sialicacid)、纖維蛋白原(fibrinogen)、乳鐵蛋白(lactoferrin)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin)、血清淀粉樣A(amyloidA)、α2球蛋白和α1抗胰蛋白酶等也有研究報道,但無一優(yōu)于CRP,其主要原因是半衰期偏長?？怪行粤＜毎麧{抗體(pANCA)檢測陽性率在UC可達70%～80%,CD則與正常人接近;而抗釀酒酵母抗體(ASCA)檢測陽性率在CD可達60%～70%,UC多為陰性,聯(lián)合檢測可提高二者診斷的準確性。1.2.3基礎設施和鐵質蛋白與uc的相關性①鈣衛(wèi)蛋白(calprotectin,Cal)為36KD的鈣、鋅結合蛋白。Cal在糞便中穩(wěn)定性高,室溫下1周不致破壞,與113In標記的白細胞排泌實驗比較,相關性好,較ESR敏感性高,但特異性不高,用于監(jiān)測疾病復發(fā)敏感性90%,特異性83%;用于監(jiān)測預后發(fā)現(xiàn)Cal升高者1～2年內復發(fā)率高。②乳鐵蛋白(lactoferrin,Lf)為腸黏膜分泌的鐵結合蛋白,為穩(wěn)定而有價值的標志物。我們的實驗觀察發(fā)現(xiàn)Lf和Cal以及CRP、ESR均與UC的活動度和嚴重度相關性良好。③其它:溶菌酶(lysozyme)、彈力蛋白酶(elastase)、髓過氧化酶(myeloperoxidase)等。1.2.4其他基因型IBD易感基因的確定可產生更為新穎而精確的診斷方法,甚至形成基于遺傳學特征的疾病分類。如研究IBD基因型(genotype)與臨床表型(phenotype)的關系,業(yè)已發(fā)現(xiàn)NOD2突變型與CD回腸病變有關,而與肛門病變無關;OCTN1與OCTN2基因與回腸和肛門病變均有關。IL-23R基因型與兒童CD抵抗相關;DRB1*0103等位基因與廣泛UC、激素依賴、腸外表現(xiàn)有關。此外,一些IBD相關性抗體如ANCA、ASCA、OMPC的檢測也可區(qū)分IBD亞型,由此分出IBD的同質性亞群,有利于識別病因的同質性、臨床分型診斷和治療方案的優(yōu)化、細化。一些IBD相關的細胞因子、細胞因子受體及其拮抗劑、黏附分子等均有報道,可作為診斷或活動性標記。1.3并發(fā)癥的預防(1)確定消化道炎癥的存在。糞檢、內鏡、核素標記白細胞顯像,糞便Cal、Lf檢測可協(xié)助判斷腸道炎癥。(2)排除其它各種可能引起炎癥的原因,如感染性結腸炎、NSAIDs腸黏膜損害、抗生素相關性結腸炎、HIV感染所致腹瀉等。(3)病變的慢性化與炎癥活動性的組合對診斷有助,初發(fā)型UC應特別注意與感染性結腸炎(IC)區(qū)別,病后1～3周直腸黏膜活檢對鑒別有助。(4)注意陽性家族史,約10%的UC、30%的CD有家族史。(5)疾病的全面評估:類型、分布、嚴重度和活動性以及并發(fā)癥等,以便選擇適當?shù)闹委煼桨负驼_的預后估計。1.4ip診斷聯(lián)合精神診斷與病理科和放射科的密切配合,建立定期的讀片與會診制度;結腸鏡活檢應包括正常與異常黏膜以確定病變的分布;恰當選擇檢查手段,注意回腸有無病變,以尋找有利于CD診斷的線索;不斷評估各項診斷條件,及時修正診斷,防止IBD診斷不足或過度;血清與糞便標記物的使用有利于確定腸道炎癥,鑒別UC與CD。2干預冠狀動脈粥樣硬化2.1修改和補充循證資料,可選用級別西方國家IBD處理指南主要內容為治療指南,每3～4年予以修改和補充,加入新的循證資料,根據(jù)證據(jù)強度,建議推薦級別,使之逐漸完備,成為科學合理的治療指南。舉例如下:2.1.1cd的給藥規(guī)定了活動性遠段UC的主要治療:A美沙拉嗪局部應用1g/d聯(lián)合口服2～4mg/d,為輕、中度病例有效的一線治療(A級)。B局部激素治療遜于美沙拉嗪(A級)。C口服美沙拉嗪與局部美沙拉嗪和激素無改善者,應口服潑尼松龍40mg/d(A級)。規(guī)定了重度UC的主要治療:A對美沙拉嗪和(或)激素無反應者,靜脈激素可給氫化可的松400mg/d或甲基潑尼松龍60mg/d,給藥時間超過7～10天者并無益處(B級),更大劑量激素不增加療效(A級)。B皮下注射肝素,以降低血栓栓塞的危險性(B級)。C如有中毒性巨結腸證據(jù)應立即轉外科治療,有病情惡化應立即手術。D強化治療3天,若糞便每天8次以上,CRP>45mg/L,85%的患者需要手術(B級)。E最初3天治療無改善,可考慮結腸切除或靜脈應用環(huán)孢素2mg·kg-1·d-1(A級)。指南還規(guī)定了活動性CD的主要治療:A輕度回結腸CD,初始治療用大劑量美沙拉嗪(4g/d),SASP4g/d對活動性結腸病變有效(A級)。B中重度CD或口服美沙拉嗪無效者,口服潑尼松龍40mg/d(A級)。C潑尼松龍應逐漸減量,一般應在8周以上,減量過快與早期復發(fā)有關(C級)。D激素靜脈給藥適用于重度患者(B級),提倡同時靜脈給予甲硝唑。E全腸外營養(yǎng)對復合性瘺管是適當?shù)妮o助治療(B級)。F硫唑嘌呤可用于活動性CD,然而起效緩慢,不宜單用(A級)。G英夫利昔(Infliximab)5mg/kg有效(A級),但有梗阻者最好不用。指南還倡導對IBD患者施行多向性服務、健康咨詢與關懷照顧。2.1.2環(huán)孢素聯(lián)合硫唑系酸鈉sdps規(guī)定治療的目的在于誘導癥狀與黏膜炎癥的緩解,維持緩解,提高患者生存質量。強調UC應按輕、中、重度和暴發(fā)型予以治療,還需對UC的腸外表現(xiàn)、健康狀況、生活質量進行評估。約40%重癥患者內科治療無效,應考慮外科治療。靜脈環(huán)孢素2mg/d與4mg/d作用相仿,口服環(huán)孢素聯(lián)合硫唑嘌呤與6-MP能增強藥效。回腸肛門吻合術(IPAA)后40個月約50%患者發(fā)生貯袋炎,但應注意內鏡、組織學正常的“易激貯袋”。結腸癌變的監(jiān)測用于病程8～10年以上的結腸炎。有高度異型增生,則應外科手術,10年以上者危險性每年增加0.5%～1%。有結腸癌家族史的UC癌變機會增加5倍,氨基水楊酸2g/d明顯降低癌變的危險性。2.1.3動與緩解的定義在原有指南的基礎上對各種臨床問題進行界定,如疾病活動與緩解的定義、治療反應與復發(fā)的標準、激素抵抗與依賴的定義、補充治療與替換治療的含義等。使指南內容更加深入細致,科學性、實用性更強,值得認真地學習與研究。2.1.4治療方案的選擇有關UC與CD處理的原則性意見和治療的方法與國外指南一致,但更強調正確診斷、全面評估,根據(jù)病變范圍、活動性、嚴重度等選擇治療方案并予列表說明(見表1),以便臨床選擇。我國處理共識意見是在國外指南基礎上發(fā)展起來的,顯得比較簡單。對藥物的劑量基于國情作了適當?shù)恼{整,以策安全,但需要一些循證資料確證;其中中藥治療屬于中國特色,據(jù)文獻報告,療效優(yōu)良,但需要更多的、基于循證醫(yī)學的臨床試驗予以核實,以提供更多科學實用、經濟方便的治療手段。2.2傳統(tǒng)藥物研究隨著IBD發(fā)病機制和分子藥理學的深入研究,傳統(tǒng)的三類治療藥物都為患者提供了更多新的制劑和治療選擇。2.2.1-asa的應用通過影響花生四烯酸代謝的一個或多個環(huán)節(jié),抑制PG、LT的合成而顯示抗炎效應。近年來,分子藥理學研究發(fā)現(xiàn),其作用涉及炎癥瀑布的多個環(huán)節(jié),如抑制淋巴細胞活性和相關抗體分泌,抑制細胞因子的產生,如使TNF、IL-1、IFN-γ下降,特別是抑制PAF、NF-κB的生成,從而發(fā)揮抗炎效應。此外,5-ASA可以螯合和清除自由基,抑制ROM的生成,從而減少組織損傷,被譽為黏膜的掃帚(mucosalmop)或腸道的清道夫(scavenger)。新近研究尚發(fā)現(xiàn)其為黏膜上皮細胞過氧化物酶增殖物激活受體γ(PPAR-γ)激活劑或為PPAR-γ配體,通過受體激活,發(fā)揮治療作用,抑制NF-κB的合成、促進細胞凋亡,發(fā)揮抗炎效應。新型制劑的研究力圖保護5-ASA不在小腸被吸收和代謝,提高其在病變腸段的濃度,在結腸發(fā)揮最大效益,而降低藥物的毒副作用,主要包括:①以無毒副作用的載體取代磺胺,如用苯丙氨酸取代SP如balsalazide;用甘氨酸基團取代SASP中SP,如ipsalazide;②雙分子5-ASA化合物olsalazine在結腸可釋放兩個分子的5-ASA,作用增強而副作用減少;③研制緩釋或控釋劑型,外裹pH依賴的丙烯酸類樹脂(Eudragit-L、Eudragit-S等)包衣的亞薩科(asacol)、莎爾福(salofolk),口服后在一定pH條件釋出5-ASA,保證其延緩至回腸以遠釋放發(fā)揮作用;或乙酰纖維素半透膜包裹,如彼得斯安(pantasa)在腸道緩慢分解、控制釋放,有75%進入結腸。此外,尚有5-ASA與多種氨基酸、多聚體結合的制劑,或與熊去氧膽酸結合、與PAF拮抗劑結合,以發(fā)揮更好的抗炎作用;④采用親水與親脂性基質制成微粒型、高濃度美沙拉嗪多基質系統(tǒng)(MultiMatrixSystem,MMX)片劑,1.2g/片,每日2片,減少服用次數(shù),提高患者依從性,多中心研究與常規(guī)美沙拉嗪療效相當,已在美國使用;⑤制備各種局部治療劑,灌腸劑(enema)、泡沫劑(foam)、凝膠劑(gel)和栓劑(suppositories),可分別作用于左半結腸、直乙結腸和直腸,發(fā)揮局部抗炎作用而極少不良反應,提供給患者更多的選擇。2.2.2激素受體的作用機制:惡意程序、炎性染料和sf-b、kr抑制劑主要通過阻斷花生四烯酸多個代謝途徑,維持PG與LT的精確平衡,減少IL-1、PAF等炎癥介質生成,從炎癥瀑布的多個環(huán)節(jié)減輕炎癥反應,并緩解中毒癥狀,其阻斷花生四烯酸代謝的途徑亦與ASA有所不同,主要在其上游且更為廣泛,從而起到更為全面的抗炎作用。分子藥理學研究顯示,GCS具有親脂性,彌漫入靶細胞膜,并通過與GCS受體(GR)結合而發(fā)揮作用?，F(xiàn)已證實有兩種激素受體(GRα、GRβ),激素在胞漿內與GRα結合后在胞核內形成二聚體與激素受體元件(GRE)及核蛋白的結合,改變了激素誘生性基因的轉錄,抑制各種細胞因子和炎癥介質、抑制轉錄因子如AP-1、NF-κB和STAT等信號傳導與激活,控制一系列炎癥級聯(lián)反應,從而起到抗炎和抑制免疫的作用。而GRβ則競爭性地與GRE結合,抑制GRα的轉錄激活,抵消GCS的上述作用。其表達與GCS的作用呈負相關。藥效學研究力圖使藥物在局部吸收減少,達到腸道最大效應,或在肝臟首過清除增加,減少全身不良反應,如:間苯磺酸甲基強地松龍(prednisolonemetasulfobenzoate)、二丙酸倍氯米松(beclomethasomedipropionate)與布地奈德(budesonide),后者具有16α、17α的乙酰側鏈,此結構增加其抗炎作用及在肝臟失活,與激素受體結合力較潑尼松龍強15倍,約90%在肝臟首過代謝,僅10%在全身吸收入血,其pH控釋膠囊口服后在回腸濃度提高,有利于發(fā)揮抗炎作用,適用于小腸CD,其灌腸劑可在局部顯效,適于遠段UC,均已在歐美各國廣泛應用。2.2.3治療不良反應的藥物監(jiān)測硫唑嘌呤(azothioprine,Aza)及6-巰嘌呤(6-mereapeopurine,6-MP)代謝產物6-硫鳥嘌呤核苷(6-thioguaninenucleotides,6-TGN)介導藥物的生物活性,在細胞內積聚可抑制嘌呤核苷的代謝途徑,從而抑制DNA的合成與修復,抑制細胞的分化與增殖,研究表明其對組織淋巴細胞與抗原的反應、自然殺傷細胞、直腸漿細胞和周圍血淋巴細胞都有抑制作用。最近尚發(fā)現(xiàn)可能經一種特殊Rac1基因激活的阻斷引起T細胞凋亡,從而抑制T細胞的免疫反應,發(fā)揮抗炎作用。6-TGN濃度與治療反應呈正相關,因而監(jiān)測其在紅細胞內的濃度十分重要。該藥在UC主要用于部分頑固病例的維持治療。在CD主要指征為:①頑固的CD用激素、SASP及滅滴靈等無效者;②長期依賴激素而出現(xiàn)嚴重副作用者;③并發(fā)各種瘺管;④存在肛周病變;⑤維持緩解;⑥外科手術前后。由于1/3～1/5患者顯示不同程度的不良反應,目前推薦用藥新方案,包括治療藥物監(jiān)測(TDM),監(jiān)測AZA和MP代謝有關的甲基轉移酶(TPMT)的活性和基因型,以選擇適當劑量的藥物,該酶活性低下或純合子缺陷者應避免使用或使用硫鳥嘌呤(thiogumine,TG),可以避免AZA和6-MP的不良反應,但可引起肝臟結節(jié)性再生,應注意追蹤觀察。甲氨喋呤(methotrexate,MTX)由干擾細胞DNA合成,抑制T淋巴細胞,特別是Th1細胞活性,減少IL-1、IL-6、TNF等的產生,同時也促進淋巴細胞凋亡,發(fā)揮免疫調節(jié)和抗炎作用。靜脈使用顯效迅速,皮下、肌注可在8周達穩(wěn)定血液濃度,而口服用藥血液濃度和效果不定,治療方案多屬經驗性。同時應口服葉酸,以降低血中藥物濃度并增加總清除率,從而減少不良反應。環(huán)孢霉素A(cyclosporinA,CsA)于1978年開始用于IBD治療,曾被譽為“皇冠上的新鉆石”。具有可逆性抑制IL-2基因轉錄、抑制T淋巴細胞激活和增殖、降低細胞毒性T細胞的活性。靜脈滴注用于重癥暴發(fā)型UC和對類固醇無效者,可收到及時緩解的效果,為免疫抑制治療顯效架設橋梁,近期療效在80%左右,隨診3年約50%患者可以避免手術,強調根據(jù)血藥濃度和臨床反應調整劑量。新近推薦微乳膠制劑(Neoral)口服,療效不亞于靜脈給藥,且價廉、毒副作用少。FK506(tacrolimus)藥理作用與環(huán)孢霉素A相近但作用強100倍,且毒副作用小,對腎功能幾乎無影響,應用日漸廣泛。2.3新型生物處理藥物的開發(fā)2.3.1益生菌的使用由于腸道菌群失調和腔內抗原刺激是IBD觸發(fā)和復發(fā)的重要原因,近十年來開始應用促生態(tài)制劑以改善腸道微環(huán)境,恢復機體正常菌群、下調免疫反應,以圖達到控制腸道炎癥及維持緩解的目的。Guandalin等用乳酸桿菌制劑治療UC1周后,臨床癥狀明顯改善,皮質類固醇減量順利。Rembacken等用非致病性大腸桿菌(Nissle1917)與美沙拉嗪比較治療與預防UC,分別有68%與75%緩解,顯示相似的療效。已有臨床研究證據(jù)表明用于袋囊炎和維持治療有價值。最近,歐美和日本傾向于使用多種腸道菌群的組合如VSL-3每克含有4500億凍干的益生菌,即4種乳酸桿菌株、3種雙歧桿菌株和1種鏈球菌株;VHL為類似的8種益生菌的組合;LGG為100億乳酸桿菌/毫升。應用發(fā)現(xiàn)益生菌具有調節(jié)腸內菌群、拮抗致病菌生長、改善腸壁通透性、恢復黏膜屏障、調節(jié)腸道免疫應答、下調免疫反應和促炎因子表達;尚有利于腔內細菌代謝產生維生素K、B族和短鏈脂肪酸(SCFA)等。因此,應用研究前景看好。但多數(shù)主張在付諸臨床應用之前,對腸內菌群與IBD的確切關系、菌群改變的病理生理以及益生菌的藥理作用應有更加充分、科學的研究,并解決應用指征、菌株選擇、貯存期限、最佳劑量、腸道轉運時間和療效檢測方法等一系列問題,對此歐美專家持非常謹慎的態(tài)度。2.3.2新生物制劑研究特異性阻斷促炎因子或產生大量抗炎因子的治療在歐美IBD的治療中產生了革命性的影響,主要體現(xiàn)在以下方面。(1)其他抗tnf-igg制劑英夫利昔(infliximab)為人鼠嵌合型TNF-α單抗,臨床應用10余年,無論對活動性或緩解期CD在臨床癥狀、內鏡改變、潰瘍及瘺管愈合等方面均有卓越療效。60%以上患者達到臨床緩解,耐受性良好,不良反應低。由于inflixmab屬于異種蛋白可引起輸液反應和自身抗體反應,近年研制其它抗TNF-α制劑,阿達姆(adalinumab)為人抗TNF-αIgGⅠ,在類風濕性關節(jié)炎中應用,與英夫利昔療效相當,用于CD可誘導和維持緩解,療效亦相接近,美國FDA已批準使用。塞妥珠(certolizumabpegel,CDP-870)為人抗TNF-αFcb片段與聚乙二醇結合的制劑,在CD的臨床試驗中,明顯優(yōu)于安慰劑,而不良反應少。CDP571是基因工程IgG4人化單抗,理論上比Inflliximab免疫原性更弱。已有3項治療CD隨機對照研究顯示治療組瘺管愈合率提高、復發(fā)時間延長、特異性抗體發(fā)生率低,亦無遲發(fā)高敏反應,但臨床療效不及英夫利昔。另有研究提示對活動性UC也有效。Etanercept是TNF-α兩個p75鏈的基因工程融合蛋白,為純人源性蛋白質,比Inflliximab免疫原性弱,對類風濕性關節(jié)炎的療效同樣滿意,但對CD療效差。(2)人源化單抗包括α4整合素單抗(natalizumab)、α4β7整合素單抗(LDP-02),反義細胞間黏附分子-1(ICAM-1)。Natalizumab是重組IgG4人源化單抗,將鼠抗人α4整合素單抗的互補結合決定區(qū)轉移至人IgG4抗體上而成,在治療CD的對照研究中發(fā)現(xiàn)臨床緩解率為39%,安慰劑組僅8%,有統(tǒng)計學意義。對活動性UC也有效果。但最近報告使用natalizumab患者發(fā)生進行性多灶性白質腦病,大大限制了藥物的使用。LDP-02是重組人IgG1單抗,通過將鼠抗人α4β7整合素單抗的互補結合決定區(qū)轉移至人IgG1抗體結構上而成。界猴藥物試驗表明α4整合素單抗封閉療法對自發(fā)性結腸炎有效。大樣本的劑量探索試驗正在進行。(3)cd4單抗與cd-2mvisilizumab為抗CD3單抗,使活化T細胞凋亡,用于激素依賴的UC,60%產生應答,但多數(shù)出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征?？笴D4單抗(ch5D12)用于中重度CD,應答率與緩解率分別為72%與22%。IFN-α2b可降低CD活動性,但亦有相反的研究報告。IFN-β1α用于UC有較高的應答率,但二藥均有急性期反應,臨床應用受限。(4)t細胞分化和il-10對血清il-10的影響抗IL-12、抗IL-18、抗IL-2R、IFN-α抗體、抗IL-6R單抗可抑制炎癥因子活性,降低CD活動度;重組IL-10可抑制T細胞分化,是抗炎細胞因子的代表;含有IL-10的基因工程改造的乳酸桿菌能使結腸黏膜IL-10濃度增高,有強化效果?？傊?新型生物治療劑臨床應用給IBD帶來新的曙光,給臨床治療增加了有力的武器,目前實驗室制備的制劑多有良好的療效,但要付諸臨床使用還需認真總結和篩選,評價其療效和安全性,才能達到預期的目標。有望付諸臨床應用的新型生物治療劑簡示如表2。2.4單次給藥治療劑(1)白細胞洗脫術:選擇性去除外周血激活的中性和單核細胞,對重癥UC和CD、激素抵抗或依賴者,均有緩解作用且顯效迅速而副作用低,已在日本和歐洲部分中心廣泛使用。(2)過氧化物酶增殖物激活受體γ(PPAR-γ