大環(huán)內酯與氣道炎癥

11整理ppt16環(huán)大環(huán)內酯類乙酰螺旋霉素麥迪霉素吉他霉素交沙霉素

大環(huán)內酯類抗菌藥物14環(huán)大環(huán)內酯類紅霉素克拉霉素羅紅霉素15環(huán)大環(huán)內酯類阿奇霉素

22整理ppt3大環(huán)內酯類抗炎作用可能的機制

①減少黏液分泌，抑制MUC5AC基因表達 ②前炎癥因子產生↓

③抑制細胞因子如IL-5、8、6、10等

④抑制氣道中性粒細胞聚集和增殖 ⑤抑制淋巴細胞的活性 ⑥全身炎癥反應↓

⑦改善巨噬細胞對凋亡上皮細胞的吞噬 ⑧抑制和破壞生物膜的形成 ⑨抑制纖維化形成 ⑩促進胃腸蠕動，減少反流和微量誤吸等BabuKSetal.RespirMed.2013:8003整理ppt影響體外藥敏活性的因素4①折點不同：CLSI或EUCAST②微生物：野生型還是黏液型③生物膜是否存在④抗菌藥物濃度⑤抗菌藥物是否聯合⑥定植還是感染⑦抗菌藥物在體內的藥代動力學/藥效學（PK/PD）4整理ppt銅綠假單胞菌的耐藥率變化5CAZCIPTOBIPMMEMMICBIC耐藥率%LutzLetal.BMCMicrobiology.2012:1965整理ppt銅綠假單胞菌生物膜對抗菌藥物敏感性影響抗菌藥物

CAZ CIP TOB IPM MEMMIC50/BIC50

（mg/L）

2/8 0.5/1 2/4 1/16 0.5/2MIC90/BIC90

（mg/L）

16/256 16/64 64/64 16/256 4/326LutzLetal.BMCMicrobiology.2012:1966整理ppt阿奇霉素改變抗銅綠藥物敏感性7從耐藥到敏感從耐藥到中介CAZAZM（mg/L）28CIP28TOB28IPM28MEM28LutzLetal.BMCMicrobiology.2012:1967整理ppt阿奇霉素改變抗銅綠藥物敏感性優(yōu)于克拉霉素8從耐藥到敏感從耐藥到中介LutzLetal.BMCMicrobiology.2012:196282828CIP（AZM）CIP（CLR）MEM（AZM）MEM（CLR）288整理ppt9BabuKSetal.RespirMed.2013:800大環(huán)內酯類對哮喘的作用

癥狀的控制 降低BHR

肺功能的改善 減少OCS使用 改善QOL

減輕氣道炎癥（痰EOS、NEU等） 減輕全身炎癥 藥物安全9整理ppt10癥狀的控制降低BHR肺功能的改善減少OCS使用改善QOL減輕氣道炎癥減輕全身炎癥藥物安全AmayasuBlackKamada

17例治療8w 219例治療6w19例兒童12wKostadima75例治療8wKraftNelsonShoji

55例治療6w75例治療52w14例治療8wCp+大環(huán)內酯類對哮喘的作用

研究結果BabuKSetal.RespirMed.2013:80010整理ppt11AZISAST臨床研究（嚴重哮喘）隨機、雙盲、安慰劑對照針對109例嚴重哮喘患者干預：阿奇霉素250mgqd，第一周，后3次/周共26w觀察指標：嚴重加重次數、需要抗生素治療的LRTI、肺功能、哮喘控制（ACQ）和哮喘生活質量（AQLQ）等BrusselleGGetal.Throax.201311整理ppt1226w阿奇霉素治療對哮喘QOL改善

AQLQ治療前后的變化

0.32（0.08-0.57）*

0.20（-0.01-0.57）安慰劑

阿奇霉素BrusselleGGetal.Throax.201312整理ppt0.40306090120150180210天阿奇霉素預防嚴重哮喘的急性發(fā)作

26w無嚴重哮喘發(fā)作和/或需抗生素治療的LRTI

1.0 0.8 0.6—安慰劑

—阿奇霉素0.20.0BrusselleGGetal.Throax.201313整理ppt140.40306090120150180210天BrusselleGGetal.Throax.2013—安慰劑

—阿奇霉素0.20.0阿奇霉素預防嚴重哮喘的急性發(fā)作

1.0

非嗜酸粒細胞嚴重哮喘

0.8 0.614整理ppt16大環(huán)內酯類治療哮喘結果差異原因

1.研究中人數差異

2.不同的評估標準

3.各類哮喘表型不同

4.是否存在慢性感染（如肺炎衣原體）

5.選擇測定研究終點不同BabuKSetal.RespirMed.2013:80015整理ppt大環(huán)內酯類對COPD的作用17I.癥狀的控制II.減少急性加重次數III.肺功能的改善IV.減少OCS使用V.改善QOLVI.減輕氣道炎癥VII.減輕全身炎癥VIII.藥物安全BabuKSetal.RespirMed.2013:80016整理ppt大環(huán)內酯類對COPD的作用18延長距下次AE天數減少急性加重次數肺功能的改善減少OCS使用改善QOL減輕氣道炎癥減輕全身炎癥藥物安全Albert1577例12mHeetal36例6mBlasi22例6mSeemungal109例12mBanerjee67例3mSethi1157例12mBabuKSetal.RespirMed.2013:80017整理ppt無COPD急性加重的%19

阿奇霉素預防AECOPD1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0204006080100120140160180200220240260280300320340360

隨訪（天數）AbertRKetal.NEnglJMed.2011:689

阿奇霉素250mg/dx1年

阿奇霉素（n=558）

安慰劑（n=559）P<0.00118整理ppt參加研究人數20

阿奇霉素預防AECOPD250200150100 50 00≤7.51AbertRKetal.NEnglJMed.2011:6890.01-1.501.51-3.03.01-4.54.51-66.01-7.5

急性加重/人-年—阿奇霉素—安慰劑19整理ppt阿奇霉素減少AE和改善生活質量阿奇霉素安慰劑P至第一次AE平均 天數

AE次數/人-年

SGRQ評分改善

聽力下降%

226 1.482.8±12.1↓

25%

174 1.830.6±11.4↓

20%

<0.001 0.010.7395%CI0.63-0.84 0.006

0.0421AbertRKetal.NEnglJMed.2011:68920整理ppt22PomaresXetal.InternationalJCOPD.2011:449

阿奇霉素與嚴重及反復加重的COPD回顧性研究：針對嚴重反復發(fā)作（>4次/年）或銅綠假單胞菌定植的COPD患者治療：20例接受阿奇霉素500mg/次，每周3次隔日共12m觀察指標：AECOPD次數、住院次數、住院天數、細菌感染的變化等。21整理ppt23AECOPD次數住院次數住院天數6.8+/-2.82.8+/-2.5

61.2%↓3.6+/-2.8 1.4+/-1.525.0+/-32.2阿奇霉素對重度COPD的價值

未用阿奇霉素的1年 應用阿奇霉素的1年

43.7+/-21.4

42.8%↓ 58.9%↓PomaresXetal.InternationalJCOPD.2011:44922整理ppt阿奇霉素對重度COPD的價值24AECOPD次數住院次數住院天數

70%↓9.0+/-2.3 2.7+/-2.2

70.8%↓4.4+/-2.6 1.2+/-1.444.1+/-17.5

57%↓19+/-25未用阿奇霉素的1年應用阿奇霉素的1年PomaresXetal.InternationalJCOPD.2011:44923整理ppt阿奇霉素對重度COPD的價值25AECOPD次數住院次數住院天數2.6+/-2.043.5%↓1.8+/-1.74.6+/-2.2

47.1%↓

3.4+/-1.650.4+/-23.934+/-38.5未用阿奇霉素的1年應用阿奇霉素的1年分離到銅綠假單胞菌NS

NS32.5%↓PomaresXetal.InternationalJCOPD.2011:44924整理ppt26銅綠慢性定植阿奇霉素減少AECOPD頻率

PPMPomaresXetal.InternationalJCOPD.2011:44925整理ppt27大環(huán)內酯類抗炎與支氣管擴張癥

癥狀控制 減少痰量 減少急性加重 延長下次急性加重的天數 改善肺功能 改善QOL

降低細菌負荷 改善活動能力BabuKSetal.RespirMed.2013:80026整理ppt28大環(huán)內酯類抗炎與支氣管擴張癥

癥狀控制減少痰量減少急性加重延長下次AE天數改善肺功能改善QOL降低細菌負荷改善活動能力Yalcin34例兒童3mDavies39例10m

減少靜脈抗菌藥物的應用BabuKSetal.RespirMed.2013:80027整理ppt29

支氣管擴張癥急性加重定義

出現超過1種以上的肺部癥狀或原癥狀加重 （癥狀：痰量、膿痰或呼吸困難）， 需要抗菌藥物治療不完整：無持續(xù)時間等，對支氣管擴張癥其他癥狀未提及WongCetal.Lancet.2012:66028整理ppt30

EMBRACE研究隨機、雙盲、安慰劑對癥多中心研究入選支氣管擴張癥患者共141例阿奇霉素71例，安慰劑組70例治療：阿奇霉素500mg/d隔日口服，持續(xù)6月觀察指標：6個月間急性加重、肺功能、QOL的改善WongCetal.Lancet.2012:66029整理ppt310.59/人/年1.57/人/年62%阿奇霉素治療顯著減少急性發(fā)作30整理ppt阿奇霉素治療顯著減少急性發(fā)作停止治療后的6個月

1.57 42% 1.5862%0.59

6個月的治療WongCetal.Lancet.2012:660

阿奇霉素

平均急性加重次數/人/年RR0.38（0.26-0.54）安慰劑

RR0.58（0.46-0.74）2.7331整理ppt阿奇霉素治療顯著減少急性發(fā)作

阿奇霉素

至少1次以上的急性加重

RR0.48（0.32-0.71）

66% 52% 31%

6個月的治療WongCetal.Lancet.2012:660安慰劑

RR0.75（0.61-0.93）

83% 25% 62%

停止治療后的6個月32整理ppt阿奇霉素治療顯著減少急性發(fā)作停止治療后的6個月RR0.34（0.20-0.56）RR0.44（0.29-0.65）至第一次急性加重的天數（至少超過25%的患者）

239d104d 85d 21d

6個月的治療WongCetal.Lancet.2012:660阿奇霉素安慰劑33整理ppt阿奇霉素減輕癥狀的影響阿奇霉素安慰劑差別（95%CI）總分癥狀活動影響

-5.17-10.69 -0.93 -4.60-1.92-3.99 0.64-0.83-3.25（-7.21-0.72）-6.70（-13.37--0.04）-1.58（-7.31-4.12）-3.73（-8.23-0.75）35WongCetal.Lancet.2012:66034整理ppt36

BAT臨床研究荷蘭14家醫(yī)院進行隨機、雙盲、安慰劑對照研究83例支氣管擴張門診患者，在近1年≥3次AE治療：阿奇霉素250mg/d連續(xù)12個月觀察指標：12月研究期間的AE次數、肺功能、痰細菌學、炎癥標記物、不良反應、癥狀評分、生活質量。AltenburgJetal.JAMA.2013:125135整理ppt支氣管擴張癥的微生物分布

916 4 6 3 1 6 1 1 1 1 237

銅綠假單胞菌 流感嗜血桿菌 卡他莫拉菌 金黃色葡萄球菌 煙曲霉 副流感嗜血桿菌 肺炎鏈球菌 嗜麥芽窄食單胞菌 沙雷菌屬 大腸埃希菌 陰溝腸桿菌 木糖氧化無色桿菌AltenburgJetal.JAMA.2013:125136整理ppt3854%

2.05（1.6）

20%0.84（1.1）****1年沒有急性加重的%阿奇霉素可減少支氣管擴張的AE阿奇霉素安慰劑

平均1年急性加重的次數AltenburgJetal.JAMA.2013:125137整理ppt阿奇霉素可減少支氣管擴張的AE39治療結束后無急性發(fā)作%

HR0.56（0.26-1.19）

HR0.29（0.16-0.51）

治療期間無急性發(fā)作%AltenburgJetal.JAMA.2013:125138整理ppt40???治療最佳療程？決定因素：

急性加重次數、細菌耐藥和藥物耐受性既往研究中：至少3個月WongCetal.Lancet.2012:66039整理ppt41BabuKSetal.RespirMed.2013:800大環(huán)內酯類抗炎與DPB

①癥狀控制 ②減少痰量 ③血氣改善 ④影像學改善 ⑤改善肺功能 ⑥微生物清除 ⑦藥物安全性40整理ppt42減少痰量血氣改善影像學改善改善肺功能微生物清除生存率改善藥物安全性Akira19例Kudoh498例N/AYamamoto101例N/AKobayashi64例3mKadota10例4年大環(huán)內酯類抗炎與DPB

療效判讀結果

癥狀控制BabuKSetal.RespirMed.2013:80041整理ppt4390年代彌漫性泛細支氣管炎

5年的生存率

90% 63%

70年代BabuKSetal.RespirMed.2013:80042整理ppt44回顧性研究，共51例DBP中國患者治療：阿奇霉素第1-2周500mg/d靜脈，500mg/d口服3月，500mg/d3次/周連續(xù)6-12個月觀察指標：臨床及影像學的有效率、血氣分析、肺功能、痰細菌學的變化等LiHPetal.InternalMedicine.2011:166343整理ppt45

背景知識DPB多見亞洲地區(qū)，中國報道逐漸增多紅霉素最早用于治療DPB，療效確切目前14、15圓環(huán)大環(huán)內酯類用于治療改變紅霉素副作用較多：胃腸道刺激、肝功能異常給藥次數多，依從性較差，限制臨床長期應用阿奇霉素：副作用少，半衰期長，給藥次數少，不影響肝藥酶的代謝，對其他藥物無相互影響LiHPetal.InternalMedicine.2011:166344整理pptDPB誤診率極高46支氣管擴張癥慢性支氣管炎 肺結核

IPF

支氣管炎 哮喘 結節(jié)病58.8%45.1%

25.5%19.6%

5.9%3.9%3.9%肺癌2%LiHPetal.InternalMedicine.2011:166345整理ppt阿奇霉素治療DPB臨床有效率47治愈改善無反應進展復發(fā)LiHPetal.InternalMedicine.2011:166346整理ppt48FEV1%PaO2（mmHg）SaO2%68.06±13.1584.76±20.8892.33±3.9895.73±1.85

**

65.79±18.7449.74±18.95****阿奇霉素治療DPB臨床有效率LiHPetal.InternalMedicine.2011:166347整理ppt49阿奇霉素治療DPB臨床有效率

治療前 治療3個月 治療14dLiHPetal.InternalMedicine.2011:166348整理ppt阿奇霉素對DPB細菌定植的影響監(jiān)測病例數治療前陽性數治療后轉陰數銅綠假單胞菌肺炎克雷白桿菌副流感嗜血桿菌熒光假單胞菌4949494917（34.7%）

3 5 13（17.6%）

2 5 150LiHPetal.InternalMedicine.2011:166349整理ppt51大環(huán)內酯類與移植后閉塞性細支氣管炎癥

①抑制氣道炎癥 ②BAL：↓Neu、IL-8/17mRAN表達

③改善肺功能

④促進胃腸蠕動，減少反流 ⑤增加免疫抑制劑的血清濃度 ⑥清除肺炎衣原體的感染BabuKSetal.RespirMed.2013:80050整理ppt52

大環(huán)內酯類與移植后閉塞性細支氣管炎雙盲、隨機和對照研究，阿奇霉素250mg，每周3次阿奇霉素組n=40，安慰劑組n=43觀察指標：移植2年后無閉塞性細支氣管炎、總的生存率急性排斥反應、淋巴細胞性細支氣管炎、肺炎發(fā)生率、銅綠假單胞菌氣道定植率、GERD、肺功能改變、氣道及全身炎癥變化VosRetal.EurRespirJ2011:16451整理ppt53

背景知識①肺移植術后5年的實際生存率目前：50%-70%（少數中心）②慢性排斥反應BOS（活檢和FEV1改變）5年生存率45%③約35%BOS可治療④主要針對BAL中性粒細胞15-20%以上者⑤治療：選擇大環(huán)內酯類如阿奇霉素⑥FEV1改善：達15%VosRetal.EurRespirJ2011:16452整理ppt2年后慢性排斥反應BOSHR0.27p=0.02

2年后總的生存率

HR0.15p=0.17死亡原因：肺炎、膿毒癥肺部惡性腫瘤、慢性排斥反應致呼吸衰竭等

54阿奇霉素減少BOS的發(fā)生率53整理ppt阿奇霉素減少BOS的發(fā)生率阿奇霉素改善移植后肺功能阿奇霉素減輕氣道炎癥阿奇霉素安慰劑VosRetal.EurRespirJ2011:16454整理ppt56出院后隨訪血清CRP（mg/L）阿奇霉素減輕局部和全身炎癥

19.4+/-3.7%

14.0+/-3.59.4+/-1.9% 6.7+/-1.4p=0.028p=0.016

出院后隨訪BALNeu%VosRetal.EurRespirJ2011:16455整理ppt57Giamarellos-BourboulisEJetal.ClinInfecD