藥劑學(xué)第十一章固體制劑

固體制劑–散劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑藥劑學(xué)

第七版第十一章

1本章學(xué)習(xí)要求：掌握固體制劑的各種劑型的概念、分類、特點以及常用的制備方法、工藝和質(zhì)量要求；熟悉制備各種固體制劑常用的處方輔料、設(shè)備、操作流程及關(guān)鍵技術(shù)指標，對生產(chǎn)中存在的問題進行分析；了解固體制劑的典型處方并學(xué)會對其進行分析。固體制劑2第一節(jié)概述第二節(jié)固體制劑的單元操作第三節(jié)散劑第四節(jié)顆粒劑第五節(jié)片劑第六節(jié)片劑的包衣第11章固體制劑-1（散劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑）WithmeWithProf.Li3第一節(jié)概述固體制劑(solidpreparations)：以固體狀態(tài)存在的劑型總稱。常用的固體劑型有散劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑特點：物理、化學(xué)穩(wěn)定性比液體制劑好；生產(chǎn)制造成本較低，服用與攜帶方便；制備過程前處理的單元操作經(jīng)歷相同；藥物在體內(nèi)首先溶解后才能透過生理膜，被吸收入血。4固體劑型的制備工藝流程圖藥物粉碎過篩混合造粒壓片

顆粒劑散劑片劑膠囊劑5固體制劑的體內(nèi)吸收途徑口服給藥崩解溶解生物膜血液循環(huán)胃腸道中6劑型崩解或分散溶解過程吸收片劑+++膠囊劑+++顆粒劑-++散劑-++混懸劑-++溶液劑--+不同劑型在體內(nèi)的吸收途徑溶液劑>混懸劑>散劑>顆粒劑>膠囊劑>片劑>丸劑吸收的快慢順序7藥物的溶出過程

S增大藥物的溶出面積S增大溶出速度常數(shù)K提高藥物的溶解度CsNoyes-Whitney方程dC/dt=KS(Cs-C)K=D/V

sinkconditiondC/dt=KSCs

CsVC8改善藥物的溶出速度的措施增大藥物的溶出面積：通過粉碎減小粒徑，提高崩解度等措施增大溶解速度常數(shù)：提高攪拌速度，以減少藥物擴散邊界層厚度或提高藥物的擴散系數(shù)提高藥物的溶解度：提高溫度，改變晶型，制成固體分散物、包合物等。9

散劑系指藥物與適宜的輔料經(jīng)粉碎、均勻混合制成的干燥粉末狀制劑。第二節(jié)散劑(powders)①粒徑小、比表面積大、易分散、起效快；②對外傷的獨特作用（保護、吸收分泌液、促進凝血）；③貯存、運輸、攜帶比較方便；④劑量易于控制，可調(diào)節(jié)，便于嬰兒服用⑤制備工藝簡單。10缺點：飛散性、附著性、團聚性、吸濕性11分類：按組成藥味多少來分類，可分為單散劑與復(fù)散劑；按劑量情況來分類，可分為分劑量散與不分劑量散；按用途來分類，可分為溶液散、煮散、內(nèi)服散、外用散等。12中國藥典對散劑粒度的要求：應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)、給藥方法、醫(yī)療要求選擇藥物細度口服散劑為細粉（全通過五號篩，并含能通過六號篩的粉末不少于95%）兒科用及局部用散劑為最細粉（能全部通過六號篩，并含有通過七號篩的粉末不少于95%）眼用散應(yīng)全部通過九號篩（200目，75μm）100目，150μm120目，125μm13二、散劑的制備粉碎過篩混合分劑量包裝14（一）粉碎借助于機械力將大塊固體物料粉碎成適宜程度的碎塊或細粉的操作①有利于提高難溶性藥物的溶出速度以及生物利用度；②有利于各成分的混合；③有利于提高固體藥物在液體、半固體、氣體中的分散度；④有利于從天然藥物中提取有效成分。1.粉碎的意義152.粉碎的作用力：沖擊力、壓縮力、剪切力、彎曲力、研磨力163.粉碎的方法將藥物經(jīng)過適當(dāng)?shù)母稍锾幚?，使藥物中的水分含量降低至一定限度再行粉碎的方法。將物料中加入適量的水或其他液體的粉碎方法，也稱加液研磨法。水飛法屬于濕法粉碎法。干法粉碎濕法粉碎17藥物水細粉漂浮于水面或混懸于水中上層液粗粉研磨水研磨傾出較細粗粉上層液合并沉降上層液細濕粉干燥粉碎極細粉傾出水飛法操作方法有些難溶于水的礦物藥如朱砂、珍珠、滑石等要求特別細度時，常采用水飛法進行粉碎。184.粉碎的設(shè)備球磨機機械式粉碎機流能磨研缽瓷制最常用玻璃制最常用金屬制瑪瑙制19圖1a機械式粉碎機圖1b機械式粉碎機（粉碎室）20錘式磨21球磨機原理：圓筒內(nèi)的鋼球在重力作用下拋落下來，球的反復(fù)上下運動使藥物受到強烈的撞擊和研磨，從而被粉碎。粉碎效率較低，粉碎時間較長，但由于密閉操作，適合于貴重物料的粉碎、無菌粉碎、干法粉碎、濕法粉碎、間歇粉碎等。22流能磨也稱氣流粉碎機

原理：物料被壓縮空氣引射進入粉碎室，7-10個氣壓的壓縮空氣通過噴嘴沿切線進入粉碎室時產(chǎn)生超音速氣流，物料被氣流帶入粉碎室被氣流分散、加速，并在粒子與粒子間、粒子與器壁間發(fā)生強烈撞擊、沖擊、研磨而得到粉碎。

適用于抗生素、酶、低熔點及熱敏性藥物23粉碎機類型粉碎作用力粉碎后粒度(μm)適應(yīng)物料球磨機磨碎、沖擊20~200可研磨性材料滾壓機壓縮、剪切20~200軟性粉體沖擊式粉碎機沖擊4~325大部分醫(yī)藥品膠體磨磨碎20~200軟性纖維狀氣流粉碎機撞擊、研磨1~30中硬度物質(zhì)各種粉碎機的性能比較24（二）篩分藥篩沖眼篩編制篩振動篩振蕩篩工業(yè)利用篩網(wǎng)將不同粒度的混合物按粒度大小進行分級篩分的目的是為了獲得較均勻的粒子群25沖眼篩/模壓篩編織篩搖動篩振蕩篩高速旋轉(zhuǎn)粉碎機械的篩板及藥丸的分檔篩選26中國國家標準對金屬絲以網(wǎng)孔尺寸為基本尺寸，以篩孔內(nèi)徑大小表示（μm）表示；工業(yè)用篩常用“目”表示

目：一英寸（25.4mm）長度上所含篩孔數(shù)目的多少。藥篩的標準27篩號篩孔內(nèi)徑（平均值）μm目號一號篩2000±7010二號篩850

±2924三號篩355

±1350四號篩250

±9.965五號篩180

±7.680六號篩150

±6.6100七號篩125

±5.8120八號篩90

±4.6150九號篩75

±4.1200《中國藥典》2005版標準篩規(guī)格28粉末的分級和要求最粗粉

能全部通過一號篩，但混有能通過三號篩不超過20％的粉末。粗粉

能全部通過二號篩，但混有能通過四號篩不超過40％的粉末。中粉

能全部通過四號篩，但混有能通過五號篩不超過60％的粉末。細粉

能全部通過五號篩，并含能通過六號篩不少于95％的粉末。最細粉

能全部通過六號篩，并含能通過七號篩不少于95％的粉末。極細粉

能全部通過八號篩，并含能通過九號篩不少于95％的粉末。29（三）混合混合（mixing）：將兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作。

混合操作以含量的均勻一致為目的，是保證制劑產(chǎn)品質(zhì)量的重要措施之一。301.混合的影響因素:物料粉體性質(zhì)的影響（粒徑、粒子形態(tài)、密度）設(shè)備類型的影響（混合機的形狀及尺寸、內(nèi)部插入物、材質(zhì)及表面情況等。）操作條件的影響（物料的填充量、裝料方式、混合比、混合機的轉(zhuǎn)動速度及混合時間等。）離析（segregation)是指可使已混合好的物料重新分層，降低混合程度。離析是與粒子混合相反的過程，妨礙良好的混合。312.混合的原則及注意事項①各組分的混合比例：組分比例相差過大時，應(yīng)采用等量遞加混合法（又稱配研法）混合，即量小藥物研細后，加入等體積其它藥物細粉混勻，如此倍量增加混合至全部混勻，再過篩混合即成。②各組分的密度與粒徑：若密度及粒度差異較大時，應(yīng)將密度?。ㄙ|(zhì)輕）或粒徑大者先放入混合容器中，再放入密度大（質(zhì)重）或粒徑小者，并選擇適宜的混合時間。32③組分的粘附性與帶電性

少量表面活性劑（提高表面導(dǎo)電性）：SLS

較高濕度（40%RH以上，CRH以下)

潤滑劑（抗靜電）：如硬脂酸鎂④含液體或易吸濕性的組分

如處方中有液體組分，如揮發(fā)油、酊劑、流浸膏等，可用處方中其它組分吸收該液體。

常用吸收劑：磷酸鈣、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。結(jié)晶水—無水或加吸收劑

極易吸濕—CRH以下

低共熔—（藥物）分別包裝或選用其他輔料33低共熔現(xiàn)象：將二種或二種以上藥物按一定比例混合時，在室溫條件下，出現(xiàn)的潤濕或液化的現(xiàn)象。可發(fā)生低共熔現(xiàn)象的藥物：水合氯醛、薩羅（水楊酸苯酯）、樟腦、麝香草酚等。盡量避免形成低共熔物的混合比⑤形成低共熔混合物的組分34避免形成低共熔的混合比含有少量的液體成分時，用固體組分或吸收劑吸收該液體至不顯潤濕為止含結(jié)晶水的藥物可用等摩爾無水物代替吸濕性強的藥物在低于其臨界相對濕度以下環(huán)境下配制若混合后吸濕增強，可分別包裝防止液化或吸濕方法：353.混合方式與設(shè)備實驗室：攪拌、研磨、過篩等方式。大生產(chǎn)：攪拌和容器旋轉(zhuǎn)方式。常用設(shè)備：槽型混合機、V型混合機、

三維運動混合機36（四）分劑量目測法

重量法

容量法

將混合均勻的物料，按劑量要求分裝的過程。方法：37（五）散劑的包裝包裝紙塑料袋塑料瓶/管/盒硬膠囊注意防潮，控制吸濕采用密封包裝與密閉貯藏38（六）散劑的質(zhì)量要求粒度：單篩分法

稱取各藥品項下規(guī)定的供試品，置規(guī)定號的藥篩內(nèi)，篩上加蓋并在篩下配有密合的接收容器。按水平方向旋轉(zhuǎn)振搖至少3分鐘，并不時在垂直方向輕叩篩。取篩下的顆粒及粉末，稱定重量，計算其所占比例（%）。

外觀均勻度干燥失重：105℃干燥至恒重，減失重量不得過2.0%色澤均勻，無花紋，無色斑39水分：中藥散劑水分含量不得過9.0%裝量差異40例1：1:100硫酸阿托品散[處方]硫酸阿托品1.0g

胭脂紅乳糖（1%）

0.5g乳糖加至100g[典型處方分析]1%胭脂紅乳糖的配制：取胭脂紅1g置乳缽中，加乙醇約10-20ml，研磨使溶解，再按等量遞加法加入乳糖99g，研磨均勻，干燥，過篩即得。研磨乳糖，使乳缽內(nèi)壁飽和后傾出。將硫酸阿托品和等容的1%（W/W）胭脂紅乳糖在乳缽中混合均勻，再按等量遞加法操作混勻，即得。41處方：氯化鈉3.5g

氯化鉀1.5g

碳酸氫鈉2.5g

無水葡萄糖20.0g工藝：取上述四種成分，分別粉碎，過80目篩，研混均勻，分裝，即得。用途：補充體液密閉；干燥、低溫、避光的環(huán)境例2：補液散42

第三節(jié)顆粒劑(granules)一、概述定義：藥物粉末與適宜的輔料混合而制成的具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑。可溶性顆粒劑混懸型顆粒劑泡騰型顆粒劑飛散性、附著性、靜電性、聚集性、吸濕性等均較散劑小，有利于操作，環(huán)境污染小4344二、制備粉碎混合制軟材制粒干燥整粒分級或包衣分劑量包裝手握成團輕壓即散45三、顆粒劑的質(zhì)量檢查外觀粒度裝量差異干燥失重水分（中藥顆粒）溶化性標示裝量裝量差異限度1.0g±10.0%1.0g~1.5g±8.0%1.5g~6.0g±7.0%>6.0g±5.0%10g顆粒/200ml熱水,攪拌5min不得過2.0%不能通過一號篩和能通過五號篩的總和不得過供試量的15%干燥、均勻、色澤一致無吸潮、軟化、結(jié)塊、潮解不得過6.0%46

第四節(jié)膠囊劑一、概述

膠囊劑是藥物盛裝于硬質(zhì)空膠囊或具有彈性的軟質(zhì)膠囊中制成的固體制劑，主要供口服。帽體軟膠囊硬膠囊47膠囊劑的優(yōu)點掩蓋不良嗅味、提高穩(wěn)定性體內(nèi)起效速度快，可提高藥物的生物利用度彌補其他劑型的不足，液態(tài)藥物固體劑型化可延緩藥物釋放和定位釋放外觀好，易識別48膠囊劑的分類硬膠囊軟膠囊緩釋膠囊控釋膠囊腸溶膠囊49二、膠囊劑的制備1、硬膠囊的大小502、膠囊用材料明膠增塑劑色素防腐劑A型/B型明膠；無毒；在體液中溶解；易于成膜；可逆的相轉(zhuǎn)變：溶液凝膠甘油、山梨醇、PEG、蔗糖、阿拉伯膠可溶性色素/不溶性色素(二氧化鈦、鐵的氧化物)山梨酸鉀/尼泊金酯類51A型明膠：PI7～9;pH3.8～6.0B型明膠：PI4.7～5.0;pH5.0～7.4兩者成囊性無明顯差別，根據(jù)藥物對酸堿性要求選擇，用量：20～100g/L可生物降解，幾乎無抗原性10g/L溶液52注：膠囊填充注意事項填充物的藥物不能是水溶液或稀乙醇溶液，以防囊壁溶化若填充易風(fēng)干的藥物，可以使囊壁軟化若填充易潮解的藥物，可使囊壁脆裂易溶性的刺激藥物也不宜制成膠囊劑主要由于囊材為水溶性明膠533.空膠囊制備工藝蘸膠干燥拔殼切割旋轉(zhuǎn)連接5454硬膠囊的填充物粉末或顆粒小丸混合物糊膠囊片劑55硬膠囊內(nèi)容物的填充類型螺旋鉆壓進物料

平板法灌裝柱塞上下往復(fù)壓進物料

沖程法

填塞式定量

56自由流入物料

滑塊/活塞定量法

雙滑塊定量法

定量圓筒法先將藥物壓成或吸起單位量藥粉塊，再填充于膠囊

定量管法

連續(xù)插管式定量原理

間歇插管式定量原理571、軟膠囊的囊殼處方明膠1.0甘油0.3~1.0水0.7~1.3色素防腐劑明膠:甘油

應(yīng)用1:0.35口服；可填充油；膠囊較硬1:0.46口服；可填充油；膠囊彈性提高1:0.55-0.65含表面活性劑的油；親水性液體1:0.76水易混合的填充物；咀嚼用膠囊三、軟膠囊582、軟膠囊的內(nèi)容物油溶液可與水混合的液體

(PEG/甘油/丙二醇/Tween80)混懸液膏狀物高含量的水（>5%）揮發(fā)性有機藥物(醛、酮、酸、胺、酯)使明膠溶解或變質(zhì)的化合物乳劑過高或過低的pH允許充填的物質(zhì)不允許填充的物質(zhì)藥物粒徑<180m；良好的助懸593、軟膠囊的制備方法滴制法60壓制法61四、腸溶膠囊特點：不溶于胃液；在腸液中崩解、溶化、釋放藥物；適用對象：遇酸不穩(wěn)定的藥物對胃有刺激的藥物在腸道發(fā)揮作用的藥物制備方法：

明膠與甲醛作用生成甲醛明膠

明膠殼表面包被腸溶衣料（如CAP包衣）62五、膠囊劑的質(zhì)量檢查外觀裝量差異崩解時限溶出度品種檢測用液體崩解時限硬膠囊蒸餾水<30min軟膠囊蒸餾水<60min腸溶膠囊0.1N鹽酸溶液人工腸液2h內(nèi)<1h膠囊的重量重量差異限度<0.30g±10%≥0.30g±7.5%整潔、不得有粘結(jié)、變形、滲漏或囊殼破裂現(xiàn)象，并應(yīng)無異臭63六、膠囊劑的包裝和貯存濕度溫度密閉的玻璃瓶/塑料瓶；雙鋁包裝陰涼干燥處：25℃，RH45%以下64例1：速效感冒膠囊[處方]對乙酰氨基酚300g

維生素C100g

膽汁粉100g

咖啡因3g

撲爾敏3g10%淀粉漿適量食用色素(紅、黃)適量共制成硬膠囊劑1000粒

65[制法]對乙酰氨基酚撲爾敏對乙