中藥飲片GMP附錄解讀及認證檢查問題分析

精誠徽藥質管部

中藥飲片GMP附錄解讀

及認證檢查問題分析?中藥特點：藥材好，藥才好。藥材品種多、產(chǎn)地多、單品種來源差異?標準特點：?國家標準：中國藥典、全國中藥炮制標準〔1988年版〕?省級標準：中藥炮制標準〔2005版〕飲片炮制方法：凈制、切制、炮炙中藥飲片特點按?中國藥典?規(guī)定，藥材凡經(jīng)凈制、切制或炮炙等處理后均稱為飲片。中藥飲片生產(chǎn)：即中藥炮制的一項獨特的制藥技術，需按照中醫(yī)理論、根據(jù)藥材自身的性質以及調劑、制劑和臨床應用的需要進行加工處理，飲片生產(chǎn)管理和質量控制有其獨有的要求。是中成藥生產(chǎn)的重要原料是醫(yī)療機構制劑配方的原料是中醫(yī)師調配的處方中藥飲片的重要性一、中藥飲片附錄起草背景介紹二、中藥飲片附錄的起草原那么三、重點問題討論結果四、中藥飲片附錄條款解讀五、飲片認證檢查發(fā)現(xiàn)主要問題六、GMP通那么的相關要求該附錄為廣東省食品藥品監(jiān)督管理局受CFDA的委托起草的，具體工作由廣東認證中心完成。2021年6月27日，CFDA發(fā)布了藥品GMP〔2021年修訂〕中藥飲片附錄。中藥飲片附錄填補了2021版藥品GMP有關中藥飲片生產(chǎn)質量管理的空白。一、中藥飲片附錄起草背景介紹起草的五個階段：1．啟動階段〔2021年6-7月〕----成立起草小組，分工撰寫初稿。2．調研階段〔2021年7-8月〕----總結初稿起草發(fā)現(xiàn)重點問題，書面調研，收集了廣東、四川、安徽、吉林、河南、云南、廣西等飲片生產(chǎn)大省的監(jiān)管部門和51家飲片生產(chǎn)企業(yè)的意見。中藥飲片附錄起草背景參與調研的51家企業(yè)根本涵蓋了大、中、小等各類型企業(yè)，能涵蓋各種炮制范圍：3．成文階段〔2021年9-11月〕----總局組織上海、四川、安徽、河北等11省市局及認證中心、飲片生產(chǎn)企業(yè)，廣東省局課題小組召開討論會。起草小組對會議提出的意見和建議進行反復討論及修訂，并提交總局4.總局公開征求意見階段〔2021年1-12月〕5.總局召開定稿會〔2021年2月19-21日〕----總局藥化監(jiān)管司、審核查驗中心組織起草負責人及藥品法規(guī)及資深GMP專家進行研討中藥飲片附錄起草背景二、中藥飲片附錄的起草原那么根本情況?中藥飲片GMP附錄?在體例上與已制定的其他附錄相同，分為范圍、原那么、人員、廠房與設施、設備、物料和產(chǎn)品、確認與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理、質量管理、術語等11章共56條，共計約4000字。起草原那么起草的主要依據(jù)：a)?藥品生產(chǎn)質量管理標準?〔2021年修訂〕b)?中藥飲片GMP補充規(guī)定?c)?藥品生產(chǎn)質量管理標準?附錄5關于中藥材和中藥飲片的要求d)?中國藥典?2021版一部e)國家局下發(fā)的其他有關文件起草原那么總體情況：與之前的?中藥飲片GMP認證檢查工程?相比，新增條款19條，修訂條款22條，保存條款8條，參考或引用附錄5條款7條。起草原那么2.起草原那么①堅持依法依規(guī)，做到認證與?藥品管理法?、?中國藥典?等法律法規(guī)一致。②突出中藥飲片的生產(chǎn)管理特點，加強對高風險及重點環(huán)節(jié)的要求。③表達先進，同時權衡各地中藥飲片生產(chǎn)行業(yè)的實際水平。④保持延續(xù)，根本保存了?中藥飲片GMP認證檢查工程?中有關設施設備方面要求。起草原那么〔一〕關鍵人員資質廣州研討會時，多數(shù)參會企業(yè)建議，適當放寬學歷的要求，更加強調實踐經(jīng)驗。根據(jù)國家總局定稿會意見，將生產(chǎn)管理負責人學歷放寬到中專，質量管理負責人和質量受權人學歷放寬到大專；在實踐經(jīng)驗方面，生產(chǎn)管理負責人由原來的“三年〞修訂為“大專以上學歷三年〞或“中專以上學歷八年〞，質量管理負責人由原來的“大專以上三年〞修訂為“大專以上五年〞。三、重點問題討論結果二〕直接從農戶購入中藥材的管理針對中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)“直接從農戶購入中藥材〞，如何進行供給商審計這一問題，在經(jīng)過多方調研和征求意見后，在條款中提出了切實可行的供給商管理措施，即“收集農戶的身份證明材料，評估所購入中藥材質量，并建立質量檔案〞。重點問題討論結果〔三〕購進產(chǎn)地趁鮮加工中藥材的管理在調研和征求意見過程中，很多企業(yè)提到購進“產(chǎn)地趁鮮加工中藥材〞的問題，根據(jù)國家總局藥品化裝品監(jiān)管司在定稿會上的意見，原那么上不建議產(chǎn)地進行藥材初加工，并定義為“在產(chǎn)地用鮮活中藥材進行切制等加工中藥飲片〞，并要求“產(chǎn)地趁鮮加工中藥飲片的，按照本附錄執(zhí)行〞。重點問題討論結果〔四〕中藥飲片晾曬問題原?中藥飲片GMP認證檢查工程?有條款要求“炮制后的中藥飲片不可露天枯燥〞，但在調研和征求意見過程中，多數(shù)企業(yè)提出“晾曬〞為中藥飲片傳統(tǒng)炮制和養(yǎng)護方法，故本次附錄中增加了“晾曬〞的條款，即“中藥材、中藥飲片晾曬應有有效的防蟲、防雨等防污染措施〞。重點問題討論結果〔五〕中藥材和中藥飲片檢驗問題在初次起草時，就明確要求“中藥材和中藥飲片應按法定標準進行檢驗〔全檢〕〞。在調研和征求意見過程中，很多企業(yè)提出，一些加工過程如凈制、切制等，加工過程不影響檢驗結果的，藥材和飲片均進行全檢沒有必要且浪費資源。重點問題討論結果根據(jù)調研的意見，同時結合通那么第一百六十六條“如果中間產(chǎn)品的檢驗結果用于成品的質量評價，那么應當制定與成品質量標準相對應的中間產(chǎn)品質量標準〞要求，在附錄中增加了允許將“中藥材、待包裝產(chǎn)品的檢驗結果用于中藥飲片的質量評價，應經(jīng)過評估〞的條款。重點問題討論結果〔六〕“貯存期限〞和“復驗期〞問題附錄中前幾稿中有關于中藥材、中藥飲片“貯存期限〞和“復驗期〞的條款。主要是考慮到中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)品種多，無法全部做穩(wěn)定性研究，因此最初參考了附錄5第三十八條、三十九條，提出質量不穩(wěn)定品種應根據(jù)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)確定貯存期限。但在廣州研討會中，多數(shù)代表反對，認為中藥材和中藥飲片由于批與批之間質量并不像化學藥品那么均一，不具有可操作性，故取消。仍?！爸兴幉?、中藥飲片應制定復驗期，并按期復驗，遇影響質量的異常情況須及時復驗〞的要求。重點問題討論結果四、中藥飲片附錄條款解讀第一章范圍〔共3條〕第一條本附錄適用于中藥飲片生產(chǎn)管理和質量控制的全過程。----明確了本附錄適用范圍：中藥飲片的生產(chǎn)、質量控制、貯存、發(fā)放和運輸全過程。以上全過程均執(zhí)行本附錄及GMP通那么要求。條款解讀第二條產(chǎn)地趁鮮加工中藥飲片的，按照本附錄執(zhí)行。----根據(jù)國家總局藥品化裝品監(jiān)管司領導在定稿會上的意見，原那么上不建議產(chǎn)地進行藥材初加工，并定義為“在產(chǎn)地用鮮活中藥材進行切制等加工中藥飲片〞。茯苓：本品為多孔菌科真菌茯苓Poriacocos(Schw.)Wolf的枯燥菌核。多于7～9月采挖，挖出后除去泥沙，堆置“發(fā)汗〞后，攤開晾至外表枯燥，再“發(fā)汗〞，反復數(shù)次至現(xiàn)皺紋、內部水分大部散失后，陰干，稱為“茯苓個〞；或將鮮茯苓按不同部位切制，陰干，分別稱為“茯苓塊〞和“茯苓片〞。條款解讀第三條民族藥參照本附錄執(zhí)行。----民族藥：藏藥、維藥、蒙藥、苗藥…..條款解讀第二章原那么〔共4條〕第四條中藥飲片的質量與中藥材質量、炮制工藝密切相關，應當對中藥材質量、炮制工藝嚴格控制；在炮制、貯存和運輸過程中，應當采取措施控制污染，防止變質，防止交叉污染、混淆、差錯；生產(chǎn)直接口服中藥飲片的，應對生產(chǎn)環(huán)境及產(chǎn)品微生物進行控制。----明確了中藥飲片生產(chǎn)質量管理的原那么要求。飲片質量的決定因素:中藥材的質量和炮制工藝應當嚴格控制；生產(chǎn)、貯存、運輸全過程五防的要求：污染、交叉污染、混淆、過失、變質。條款解讀----生產(chǎn)直接口服中藥飲片的，應對微生物進行控制。參照含藥材原粉的制劑，細菌總數(shù)每1g不得過10000cfu,霉菌和酵母菌數(shù)每1g不得過100cfu,大腸埃希菌每1g不得檢出，大腸菌群每1g應小于100cfu。----中藥材與中藥飲片變質：1、蟲蛀；2、發(fā)霉；3．走油；4、變色；5、氣味散失；6、風化；7、潮解溶化；8、自燃；9、粘結；10、揮發(fā)；11、腐爛等條款解讀第五條中藥材的來源應符合標準，產(chǎn)地應相對穩(wěn)定。----中藥材來源：原植〔動〕物的科名、植〔動〕物名、拉丁學名、藥用部位〔礦物藥注明類、族、礦石名或巖石名、主要成分〕及采收季節(jié)和產(chǎn)地加工等，均屬藥材來源的范疇。----產(chǎn)地：應相對穩(wěn)定。條款解讀第六條中藥飲片必須按照國家藥品標準炮制；國家藥品標準沒有規(guī)定的，必須按照省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門制定的炮制標準或審批的標準炮制。----兩級標準：國家、省級。----沒有國家、省級標準的中藥飲片標準，企業(yè)自行制定工藝和質量標準的，必須報省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門審批后執(zhí)行〔屬于省級標準〕。條款解讀第七條中藥飲片應按照品種工藝規(guī)程生產(chǎn)。中藥飲片生產(chǎn)條件應與生產(chǎn)許可范圍相適應，不得外購中藥飲片的中間產(chǎn)品或成品進行分包裝或改換包裝標簽。-----工藝規(guī)程：按品種制定，并生產(chǎn)。----根據(jù)國家局文件要求，強調中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)不得外購中藥飲片半成品或成品進行分包裝或改換包裝標簽。條款解讀第三章人員〔共9條〕第八條企業(yè)的生產(chǎn)管理負責人應具有藥學或相關專業(yè)大專以上學歷〔或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格〕、三年以上從事中藥飲片生產(chǎn)管理的實踐經(jīng)驗，或藥學或相關專業(yè)中專以上學歷、八年以上從事中藥飲片生產(chǎn)管理的實踐經(jīng)驗。----針對中藥飲片的行業(yè)特點，適當放寬關鍵人員學歷要求，對生產(chǎn)管理負責人按學歷分別提出中藥飲片生產(chǎn)管理實踐經(jīng)驗的要求；〔大專+三年；中專+八年〕條款解讀第九條企業(yè)的質量管理負責人、質量受權人應當具備藥學或相關專業(yè)大專以上學歷〔或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格〕，并有中藥飲片生產(chǎn)或質量管理五年以上的實踐經(jīng)驗，其中至少有一年的質量管理經(jīng)驗。----針對中藥飲片的行業(yè)特點，適當放寬關鍵人員學歷要求，對質量管理負責人、質量受權人提出中藥飲片生產(chǎn)或質量管理實踐經(jīng)驗的要求?！泊髮?五年〕條款解讀

條款解讀〔與GMP通那么比較〕項目人員專業(yè)學歷（或中級職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格）生產(chǎn)和質量管理時間經(jīng)驗相關專業(yè)知識培訓企業(yè)負責人企業(yè)自定企業(yè)自定企業(yè)自定企業(yè)自定生產(chǎn)管理負責人藥學或相關專業(yè)本科（或中級職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格）三年；至少一年生產(chǎn)管理經(jīng)驗已接受培訓質量管理負責人藥學或相關專業(yè)本科（或中級職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格）五年；至少一年質量管理經(jīng)驗已接受培訓質量受權人藥學或相關專業(yè)本科（或中級職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格）五年；從事過生產(chǎn)過程控制和質檢工作已接受培訓第十條企業(yè)的關鍵人員以及質量保證、質量控制等人員均應為企業(yè)的全職在崗人員。----針對飲片行業(yè)中存在的兼職現(xiàn)象，提出企業(yè)關鍵人員、質量控制和質量保證等人員應為全職在崗人員。----不得兼職條款解讀第十一條質量保證和質量控制人員應具備中藥材和中藥飲片質量控制的實際能力，具備鑒別中藥材和中藥飲片真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力。第十三條負責中藥材采購及驗收的人員應具備鑒別中藥材真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力。----質量保證、質量控制、采購、驗收等人員應具備鑒別中藥材、中藥飲片真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力要求。條款解讀中藥材和中藥飲片的鑒別：性狀鑒別〔經(jīng)驗〕顯微鑒別理化鑒別中藥材和中藥飲片質量控制的實際能力：包括中藥生產(chǎn)全過程的檢驗、監(jiān)測。鑒別真?zhèn)蝺?yōu)劣主要是指性狀鑒別〔應具有根底理論和實踐經(jīng)驗〕：形狀、大小、色澤、外表特征、質地、斷面、水試、火試等?！矀鹘y(tǒng)方法的經(jīng)驗鑒別〕條款解讀第十二條從事中藥材炮制操作人員應具有中藥炮制專業(yè)知識和實際操作技能；從事毒性中藥材等有特殊要求的生產(chǎn)操作人員，應具有相關專業(yè)知識和技能，并熟知相關的勞動保護要求。中藥材炮制：凈制、切制、炮炙〔蒸、炒、炙、煅…〕處理。直接口服飲片或毒性中藥材生產(chǎn)人員：具有相關專業(yè)知識和技能；毒性：勞動保護要求。條款解讀第十四條從事養(yǎng)護、倉儲保管人員應掌握中藥材、中藥飲片貯存養(yǎng)護知識與技能----養(yǎng)護、倉儲保管人員1、了解中藥材及中藥飲片的屬性

2、掌握中藥材、中藥飲片貯存養(yǎng)護的方法和技能條款解讀條款解讀第十五條企業(yè)應由專人負責培訓管理工作，培訓的內容應包括中藥專業(yè)知識、崗位技能和藥品GMP相關法規(guī)知識等。----培訓工作1、培訓管理：專人負責培訓管理工作，要有方案。2、培訓內容：中藥專業(yè)知識、崗位技能藥品GMP相關法規(guī)知識條款解讀第十六條進入生產(chǎn)區(qū)的人員應進行更衣、洗手；進入潔凈區(qū)的工作服的選材、式樣及穿戴方式應符合通那么的要求；從事對人體有毒、有害操作的人員應按規(guī)定著裝防護，其專用工作服與其他操作人員的工作服應分別洗滌、整理，并防止交叉污染。----標準了進入生產(chǎn)區(qū)的人員衛(wèi)生要求。條款解讀1、進入一般生產(chǎn)區(qū)：換鞋、脫外衣、洗手、換工作服。2、進入D級潔凈區(qū)：換鞋--脫非潔凈區(qū)工作服--洗手烘手--換潔凈工作服--手消毒3、從事對人體有毒、有害操作的〔主要是指從事毒性飲片加工〕人員更衣的特殊要求：a.毒性飲片加工專用工作服，與其他操作人員的工作服應分別洗滌、整理，有專用的洗衣間及洗衣設備。b.毒性飲片加工有有專用的更衣間，防止交叉污染。c.產(chǎn)塵大的崗位應帶口罩。條款解讀第四章廠房與設施〔共9條〕第十七條生產(chǎn)區(qū)應與生活區(qū)嚴格分開，不得設在同一建筑物內。----根據(jù)當前飲片生產(chǎn)企業(yè)的“三合一〞共用建筑情況，提出生產(chǎn)區(qū)域、生活區(qū)嚴格分開要求，以改善局部中藥飲片企業(yè)“散亂〞的局面。條款解讀第十八條廠房與設施應按生產(chǎn)工藝流程合理布局，并設置與其生產(chǎn)規(guī)模相適應的凈制、切制、炮炙等操作間。同一廠房內的生產(chǎn)操作之間和相鄰廠房之間的生產(chǎn)操作不得互相阻礙。1、按生產(chǎn)工藝流程合理布局，人流物流分開。2、設置與其生產(chǎn)規(guī)模相適應的凈制、切制、炮炙等操作間。3、同一廠房內的生產(chǎn)操作之間和相鄰廠房之間的生產(chǎn)操作不得互相阻礙，一個生產(chǎn)操作間不應成為另一操作間的通道。條款解讀第十九條直接口服飲片的粉碎、過篩、內包裝等生產(chǎn)區(qū)域應按照D級潔凈區(qū)的要求設置，企業(yè)應根據(jù)產(chǎn)品的標準和特性對該區(qū)域采取適當?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。

-----要求直接口服中藥飲片生產(chǎn)區(qū)域按D級設置，并采取適當?shù)奈⑸锟刂拼胧?，并根?jù)產(chǎn)品的標準和特性，確定微生物的動態(tài)和靜態(tài)監(jiān)控標準及頻次。條款解讀第二十條毒性中藥材加工、炮制應使用專用設施和設備，并與其他飲片生產(chǎn)區(qū)嚴格分開，生產(chǎn)的廢棄物應經(jīng)過處理并符合要求1、毒性中藥材加工、炮制應使用專用廠房、設施和設備，并與其它飲片生產(chǎn)區(qū)嚴格分開。

2、生產(chǎn)的廢棄物應經(jīng)過處理并符合環(huán)保的要求。條款解讀第二十一條廠房地面、墻壁、天棚等內外表應平整，易于清潔，不易產(chǎn)生脫落物，不易滋生霉菌；應有防止昆蟲或其他動物等進入的設施，滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等不得對設備、物料、產(chǎn)品造成污染。----1、地面、墻壁、天棚等內外表的要求：①應平整，②易于清潔，③不易產(chǎn)生脫落物，④不易滋生霉菌。2、應有防止昆蟲、鳥類或嚙〔nie〕齒類動物等進入設施?！惨苑罏橹鳌硹l款解讀第二十二條中藥材凈選應設揀選工作臺，工作臺外表應平整，不易產(chǎn)生脫落物。----揀選工作臺的要求：1、外表要求：應平整;2、材質要求：企業(yè)自己定，只要不易產(chǎn)生脫落物，但是不得用木質的工作臺。條款解讀第二十三條中藥飲片炮制過程中產(chǎn)熱產(chǎn)汽的工序，應設置必要的通風、除煙、排濕、降溫等設施；揀選、篩選、切制、粉碎等易產(chǎn)塵的工序，應當采取有效措施，以控制粉塵擴散，防止污染和交叉污染，如安裝捕塵設備、排風設施等。----要求對生產(chǎn)過程的熱、濕、煙、塵等污染因素進行有效處理。條款解讀第二十三條解讀：1、溫控設施：空調、除濕機、排氣扇、保溫墻、窗簾等。2、監(jiān)控設施:溫濕度計、溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)等。3、控制要求：“規(guī)定條件〞應符合2021版藥典的要求。4、分庫要求：易串味的中藥材或易串味的中藥飲片應專庫〔或專柜〕存放。條款解讀第二十四條倉庫應有足夠空間，面積與生產(chǎn)規(guī)模相適應。中藥材與中藥飲片應分庫存放；毒性中藥材和飲片等有特殊要求的中藥材和中藥飲片應當設置專庫存放，并有相應的防盜及監(jiān)控設施。第二十五條倉庫內應當配備適當?shù)脑O施，并采取有效措施，對溫、濕度進行監(jiān)控，保證中藥材和中藥飲片按照規(guī)定條件貯存；貯存易串味、鮮活中藥材應當有適當?shù)脑O施〔如專庫、冷藏設施〕。----對倉儲空間、間隔、環(huán)境、監(jiān)控等提出要求。條款解讀第二十四條、第二十五條解讀：1、倉庫根本要求：應有足夠空間，面積與生產(chǎn)規(guī)模相適應。2、中藥材與中藥飲片應分庫存放。3、毒性、罌粟殼等有特殊要求的中藥材和中藥飲片應當設置專庫存放，并有相應的防盜及監(jiān)控設施。條款解讀第五章設備〔共3條〕第二十六條應根據(jù)中藥材、中藥飲片的不同特性及炮制工藝的需要，選用能滿足生產(chǎn)工藝要求的設備。----設備選型：依據(jù)品種特性、炮制工藝、設備產(chǎn)能。第二十七條與中藥材、中藥飲片直接接觸的設備、工具、容器應易清潔消毒，不易產(chǎn)生脫落物，不對中藥材、中藥飲片質量產(chǎn)生不良影響。----要求飲片生產(chǎn)設備應能滿足工藝及生產(chǎn)規(guī)模的要求，設備易于清潔消毒無害。條款解讀第二十八條中藥飲片生產(chǎn)用水至少應為飲用水，企業(yè)定期監(jiān)測生產(chǎn)用水的質量，飲用水每年至少一次送相關檢測部門進行檢測。----明確中藥飲片生產(chǎn)用水至少應為飲用水，企業(yè)應定期監(jiān)測水質。生產(chǎn)直接口服的中藥飲片所用容器具的最后清洗用水應為純化水。條款解讀第六章物料和成品〔共10條〕?第二十九條生產(chǎn)用原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應當符合相應的質量標準，分別編制批號并管理；所用物料不得對中藥飲片質量產(chǎn)生不良影響。----要求所有物料均應符合質量標準，按批管理。?1、物料類別：原料、輔料、包裝材料?2、標準類別：藥品、食品?3、物料管理：分別編制批號并管理?4、物料質量：不得對中藥飲片質量產(chǎn)生不良影響。條款解讀第三十條質量管理部門應當對生產(chǎn)用物料的供給商進行質量評估，并建立質量檔案；直接從農戶購入中藥材應收集農戶的身份證明材料，評估所購入中藥材質量，并建立質量檔案。----要求建立供給商質量檔案，并對“直接從農戶購入中藥材〞行為提出了質量評估的要求。對物料供給公司〔藥品經(jīng)營公司、GAP(農業(yè))企業(yè)、農戶〕應區(qū)別不同情況，進行質量評估，必要時進行現(xiàn)場審計。條款解讀第三十一條對每次接收的中藥材均應當按產(chǎn)地、供給商、采收時間、藥材規(guī)格等進行分類，分別編制批號并管理。----按產(chǎn)地、供給商、采收時間、藥材規(guī)格〔還應包括采集部位、不同的初加工方式、質量規(guī)格〕分別編制批號，按批號分別接收、檢驗、儲存。條款解讀第三十二條購入的中藥材，每件包裝上應有明顯標簽，注明品名、規(guī)格、數(shù)量、產(chǎn)地、采收〔初加工〕時間等信息，毒性中藥材等有特殊要求的中藥材外包裝上應有明顯的標識----標簽的管理1、中藥材，每件包裝上的標簽的內容符合本條款，還應有質量合格標識。2、毒性中藥材等有特殊要求的藥材要有相應的明顯標識。3、實施批準文號管理的中藥材應注明批準文號。條款解讀第三十三條中藥飲片應選用能保證其貯存和運輸期間質量的包裝材料或容器。包裝必須印有或者貼有標簽，注明品名、規(guī)格、產(chǎn)地、生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、執(zhí)行標準，實施批準文號管理的中藥飲片還必須注明藥品批準文號。----標準中藥材的包裝管理。針對同一品種或品名的飲片在不同省份的標準中炮制方法、檢驗方法以及功能主治都可能存在不相同的問題，提出在中藥飲片包裝上增加“執(zhí)行標準〞這一項，以方便檢驗及醫(yī)生患者用藥。條款解讀第三十四條

直接接觸中藥飲片的包裝材料應至少符合食品包裝材料標準。----考慮中藥飲片的特性，提出直接接觸中藥飲片的包裝材料至少滿足食品級要求。條款解讀第三十五條中藥材、中藥飲片應按質量要求貯存、養(yǎng)護，貯存期間各種養(yǎng)護操作應當建立養(yǎng)護記錄；養(yǎng)護方法應當平安有效，以免造成污染和交叉污染----提出養(yǎng)護原那么，保障中藥材、中藥飲片質量平安。1、中藥材、中藥飲片應按質量標準的要求貯存、養(yǎng)護。2、應制定貯存、養(yǎng)護操作規(guī)程，貯存期間各種養(yǎng)護應當建立有記錄。3、對中藥養(yǎng)護法的規(guī)定：養(yǎng)護方法應當平安有效，以免造成污染和交叉污染。條款解讀第三十六條中藥材、中藥飲片應制定復驗期，并按期復驗，遇影響質量的異常情況須及時復驗。----提出中藥材、中藥飲片應制定復驗期的要求。復驗期：原輔料、包裝材料貯存一定時間后，為確保其仍適用于預定用途，由企業(yè)確定的需重新檢驗的日期。條款解讀第三十七條中藥材和中藥飲片的運輸應不影響其質量，并采取有效可靠的措施，防止中藥材和中藥飲片發(fā)生變質----運輸?shù)墓芾恚哼\輸方式、運輸時限、運輸記錄。條款解讀第三十八條進口藥材應有國家食品藥品監(jiān)督管理部門批準的證明文件，以及按有關規(guī)定辦理進口手續(xù)的證明文件。----針對新形勢，確保進口藥材的質量平安性和合法性。1、購進進口藥材應有國家藥品監(jiān)督管理部門?進口藥材批件?。2、還應有?進口藥品檢驗報告書?或注明“已抽樣〞并加蓋抽樣單位公章的?進口藥品通關單?條款解讀第三十九條凈制、切制可按制法進行工藝驗證，炮炙應按品種進行工藝驗證，關鍵工藝參數(shù)應在工藝驗證中表達。----考慮到凈制、切制等較簡單炮制工藝驗證的重復性及相似性，兼顧不同的中藥飲片炮制工藝的差異性，提出凈制、切制可按制法進行工藝驗證，炮炙應按品種進行工藝驗證。工藝驗證過程中，必須確認關鍵工藝參數(shù)的重現(xiàn)性、可控性、穩(wěn)定性。條款解讀第七章確認與驗證第四十條關鍵生產(chǎn)設備和儀器應進行確認，關鍵設備應進行清潔驗證。直接口服飲片生產(chǎn)車間的空氣凈化系統(tǒng)應進行確認。第四十一條生產(chǎn)一定周期后應進行再驗證。第四十二條驗證文件應包括驗證總方案、驗證方案、驗證報告以及記錄，確保驗證的真實性。----提出驗證的根本要求，與通那么相一致。應持續(xù)關注國家局“確認與驗證附錄〞的修訂情況并執(zhí)行條款解讀驗證總方案驗證總方案應包含以下信息：確認與驗證的管理要求；確認與驗證活動的組織機構；待確認或驗證工程的概述；文件格式，包括確認或驗證方案和報告的格式；方案和日程安排；變更控制；所引用的文件、文獻。條款解讀驗證或確認方案與驗證或確認報告確認與驗證方案應當經(jīng)過審核和批準。確認與驗證方案應詳述關鍵步驟和可接受標準。確認與驗證結束后，應及時撰寫確認與驗證報告，匯總獲得的數(shù)據(jù)和結果，對觀察到的偏差進行評估，得出必要的結論，提出必要的糾正和預防措施。確認與驗證方案中的變更，應有相應記錄并有適當?shù)慕忉?，驗證報告應通過書面批準。當驗證和確認分階段進行時，只有當上一階段的驗證與確認活動符合預定目標且經(jīng)書面批準后，方可進入下一階段確認和驗證活動。條款解讀第八章文件管理〔共2條〕第四十三條中藥材和中藥飲片質量管理文件至少應包含以下內容〔一〕制定物料的購進、驗收、貯存、養(yǎng)護制度，并分類制定中藥材和中藥飲片的養(yǎng)護操作規(guī)程；〔二〕制定每種中藥飲片的生產(chǎn)工藝規(guī)程，各關鍵工藝參數(shù)必須明確，如：中藥材投料量、輔料用量、浸潤時間、片型、炒制溫度和時間〔火候〕、蒸煮壓力和時間等要求；〔三〕根據(jù)中藥材的質量、投料量、生產(chǎn)工藝等因素，制定每種中藥飲片的收率限度范圍,關鍵工序應制定物料平衡參數(shù)?！菜摹持贫糠N中藥材、中藥飲片的質量標準及相應的檢驗操作規(guī)程，制定中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品的質量控制指標。----針對中藥飲片生產(chǎn)的特點細化了質量管理文件的要求。條款解讀第四十三條解讀：1、操作規(guī)程：制定物料的購進、驗收、貯存操作規(guī)程，并分類制定中藥材和中藥飲片的養(yǎng)護操作規(guī)程。2、工藝規(guī)程：a.制定每種中藥飲片的生產(chǎn)工藝規(guī)程；b.各關鍵工藝參數(shù)必須明確，如：中藥材投料量、輔料用量、浸潤時間、片型、炒制溫度和時間〔火候〕、蒸煮壓力和時間等要求；條款解讀c.根據(jù)中藥材的質量、投料量、生產(chǎn)工藝等因素，制定每種中藥飲片的收率限度范圍,關鍵工序應制定物料平衡參數(shù)；d.中藥飲片的制法應與法定標準一致。3、質量標準〔或質量控制指標〕及檢驗操作規(guī)程：a.制定每種中藥材、中藥飲片的質量標準及相應的檢驗操作規(guī)程，b.制定中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品的質量控制指標。條款解讀第四十四條應當對從中藥飲片生產(chǎn)和包裝的全過程的生產(chǎn)管理和質量控制情況進行記錄，批記錄至少包括以下內容：〔一〕批生產(chǎn)和包裝指令；〔二〕中藥材以及輔料的名稱、批號、投料量及投料記錄；〔三〕凈制、切制、炮炙工藝的設備編號；〔四〕生產(chǎn)前的檢查和核對的記錄；〔五〕各工序的生產(chǎn)操作記錄，包括各關鍵工序的技術參數(shù)；〔六〕清場記錄；條款解讀〔七〕關鍵控制點及工藝執(zhí)行情況檢查審核記錄；〔八〕產(chǎn)品標簽的實樣；〔九〕不同工序的產(chǎn)量，必要環(huán)節(jié)物料平衡的計算；〔十〕對特殊問題和異常事件的記錄，包括偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程等偏差情況的說明和調查，并經(jīng)簽字批準。〔十一〕中藥材、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品中藥飲片的檢驗記錄和審核放行記錄。?---有關中藥飲片批記錄的要求，其中包括：批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和批放行記錄條款解讀第九章生產(chǎn)管理〔共6條〕第四十五條凈制后的中藥材和中藥飲片不得直接接觸地面。中藥材、中藥飲片晾曬應有有效的防蟲、防雨等防污染措施。----原?中藥飲片GMP認證檢查工程?有條款要求“炮制后的中藥飲片不可露天枯燥〞，但在調研和征求意見過程中，多數(shù)企業(yè)提出“晾曬〞為中藥飲片傳統(tǒng)炮制和養(yǎng)護方法，故本次附錄中增加了“晾曬〞的條款。條款解讀第四十六條應當使用流動的飲用水清洗中藥材，用過的水不得用于清洗其他中藥材。不同的中藥材不得同時在同一容器中清洗、浸潤。----明確中藥飲片清洗用水為流動飲用水，清洗過程防止交叉污染。條款解讀第四十七條毒性中藥材和毒性中藥飲片的生產(chǎn)操作應當有防止污染和交叉污染的措施，并對中藥材炮制的全過程進行有效監(jiān)控。----強調毒性藥材及中藥飲片的生產(chǎn)的管理控制原那么，并對炮制的全過程進行有效監(jiān)控。條款解讀第四十八條中藥飲片以中藥材投料日期作為生產(chǎn)日期。第四十九條中藥飲片應以同一批中藥材在同一連續(xù)生產(chǎn)周期生產(chǎn)的一定數(shù)量相對均質的成品為一批。----對中藥飲片生產(chǎn)日期、中藥飲片的批號進行明確的規(guī)定。條款解讀第五十條在同一操作間內同時進行不同品種、規(guī)格的中藥飲片生產(chǎn)操作應有防止交叉污染的隔離措施。----考慮飲片揀選、包裝等工序大多為大操作間，增加在同一操作間內進行不同品種、規(guī)格〔如包裝規(guī)格〕的中藥飲片生產(chǎn)時，應進行風險評估，并采取有效的隔離措施。條款解讀第十章質量管理〔共5條〕第五十一條中藥材和中藥飲片應按法定標準進行檢驗。如中藥材、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品的檢驗結果用于中藥飲片的質量評價，應經(jīng)過評估，并制定與中藥飲片質量標準相適應的中藥材、中間產(chǎn)品質量標準，引用的檢驗結果應在中藥飲片檢驗報告中注明。----明確提出“中藥材和中藥飲片應按法定標準進行檢驗〞；針對局部只經(jīng)過簡單凈制、切制加工的飲片，加工過程不影響檢驗結果的，允許經(jīng)過評估后將“中藥材、中間產(chǎn)品的檢驗結果用于中藥飲片的質量評價，在保證產(chǎn)品質量的前提下，也節(jié)約了本錢條款解讀?1、中藥材和中藥飲片應按法定標準〔2021版藥典，藥典無規(guī)定的按國家局或省標執(zhí)行〕進行全項檢驗；?2、引用檢驗結果的方法：應當制定與中藥飲片質量標準相適應的中藥材、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品質量標準，并各做三批，進行比較和評估，在中藥飲片檢驗報告中應注明引用的檢測結果。?3、輔料有國家藥用標準或食品標準的，藥用標準的輔料必須全檢；食品標準的推薦全檢，或有生產(chǎn)企業(yè)檢驗報告書，企業(yè)制定內控標準，可檢驗局部工程〔按各省規(guī)定執(zhí)行〕。?4、內包裝材料應有包材生產(chǎn)企業(yè)檢驗報告書；企業(yè)制定內控標準，可檢驗局部工程。條款解讀第五十二條企業(yè)應配備必要的檢驗儀器，并有相應標準操作規(guī)程和使用記錄；檢驗儀器應能滿足實際生產(chǎn)品種要求，除重金屬及有害元素、農藥殘留、黃曲霉毒素等特殊檢驗工程和使用頻次較少的大型儀器外，原那么上不允許委托檢驗。----要求具備生產(chǎn)品種按標準檢驗的儀器設備，對委托檢驗行為定下限制條款解讀第五十三條每批中藥材和中藥飲片應當留樣。中藥材留樣量至少能滿足鑒別的需要，中藥飲片留樣量至少應為兩倍檢驗量，毒性藥材及毒性飲片的留樣應符合醫(yī)療用毒性藥品的管理規(guī)定。留樣時間應當有規(guī)定，中藥飲片留樣時間至少為放行后一年。----對中藥材、中藥飲片的留樣數(shù)量和留樣時間進行了要求。條款解讀第五十四條企業(yè)應設置中藥標本室〔柜〕，標本品種至少包括生產(chǎn)所用的中藥材和中藥飲片。----要求設立涵蓋生產(chǎn)品種中藥材或中藥飲片的標本庫，以辨真?zhèn)蝺?yōu)劣。條款解讀第五十五條企業(yè)可選取產(chǎn)量較大及質量不穩(wěn)定的品種進行年度質量回憶分析，其他品種也應定期進行產(chǎn)品質量回憶分析，回憶的品種應涵蓋企業(yè)的所有炮制范圍。----對中藥飲片年度質量回憶提出了較合理的要求，可選取產(chǎn)量較大及質量不穩(wěn)定品種進行年度質量回憶。1、中藥飲片年度質量回憶分析的范圍：a.產(chǎn)量較大的品種b.質量不穩(wěn)定的品種c.品種應涵蓋企業(yè)的所有炮制范圍2、其他品種也應定期〔時間超過一年，但應有規(guī)定〕進行產(chǎn)品質量回憶分析條款解讀第十一章術語〔1條〕第五十六條以下術語含義是：〔一〕直接口服中藥飲片指標準中明確使用過程無需經(jīng)過煎煮，可直接口服或沖服的中藥飲片?！捕钞a(chǎn)地趁鮮加工中藥飲片指在產(chǎn)地用鮮活中藥材進行切制等加工中藥飲片。不包括中藥材的產(chǎn)地初加工。----對直接口服中藥飲片、產(chǎn)地趁鮮加工中藥飲片進行了定義。條款解讀五、飲片認證檢查發(fā)現(xiàn)的問題分析1.人員

關鍵人員離職或不在崗；

關鍵人員變更，未備案，新任人員資質不符合要求；

關鍵人員未履行職責，如報告、記錄等未簽字或由他人代簽；

QA、QC人員離職或不在崗；或變更后，新的人員不能履行職責。問題分析2.廠房設施設備在非認證場所生產(chǎn)、儲存藥材和飲片；車間未生產(chǎn)，設施設備未維護〔發(fā)霉、銹蝕〕；生產(chǎn)設備搬離車間；生產(chǎn)車間改作他用〔生產(chǎn)食品或其它〕；儀器、設備等無使用日志、維護記錄等。問題分析3.物料與產(chǎn)品使用假冒物料，如使用東北紅參冒充高麗參;現(xiàn)場有高麗參的包裝盒；不合格物料或產(chǎn)品未嚴格管理，如未專區(qū)管理、無明顯的標識等〔檢查中較多發(fā)現(xiàn)〕；倉庫管理混亂：無標識、無貨位卡、無進出庫記錄、藥材包裝破損、藥材霉變、生蟲等；問題分析超范圍品種，如毒性飲片、直接口服飲片、超范圍粉碎〔石斛粉〕等；藥典中可以粉碎的品種：羚羊角粉、鹿茸粉、滑石粉、三七粉、馬錢子粉、雄黃粉〔水飛〕、珍珠粉(水飛〕等未按規(guī)定條件儲存，如需陰涼儲存。以下是某企業(yè)在車間頂樓天臺存放的藥材問題分析問題分析4.工藝驗證

產(chǎn)品未按品種做工藝驗證；

工藝驗證未使用連續(xù)三批產(chǎn)品；

工藝驗證時間與批生產(chǎn)記錄信息不對應，如工藝驗證報告時間為5月份，驗證批次的生產(chǎn)時間為8月份。問題分析5.生產(chǎn)管理外購飲片進行分裝；產(chǎn)品〔如在庫產(chǎn)品〕無工藝規(guī)程或批生產(chǎn)記錄；產(chǎn)品套用生產(chǎn)批號；GMP證書過期后仍生產(chǎn)、銷售飲片。問題分析6.質量管理產(chǎn)品無批檢驗記錄〔未作檢驗〕；未按質量標準進行檢驗，檢驗工程不全；檢驗人員缺少檢驗技能；缺少檢驗所需的儀器、對照品、對照藥材等。問題分析六、GMP通那么的相關要求第二十九條所有人員都應當接受衛(wèi)生要求的培訓，企業(yè)應當建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對藥品生產(chǎn)造成污染的風險第三十條人員衛(wèi)生操作規(guī)程應當包括與健康、衛(wèi)生習慣及人員著裝相關的內容。生產(chǎn)區(qū)和質量控制區(qū)的人員應當正確理解相關的人員衛(wèi)生操作規(guī)程。企業(yè)應當采取措施確保人員衛(wèi)生操作規(guī)程的執(zhí)行。第三十一條企業(yè)應當對人員健康進行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥品的生產(chǎn)人員上崗前應當接受健康檢查，以后每年至少進行一次健康檢查。人員衛(wèi)生第三十二條企業(yè)應當采取適當措施，防止體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。第三十三條參觀人員和未經(jīng)培訓的人員不得進入生產(chǎn)區(qū)和質量控制區(qū)，特殊情況確需進入的，應當事先對個人衛(wèi)生、更衣等事項進行指導。第三十四條任何進入生產(chǎn)區(qū)的人員均應當按照規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應當與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應。人員衛(wèi)生第三十五條進入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化裝和佩帶飾物。第三十六條生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)應當禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個人用藥品等非生產(chǎn)用物品。第三十七條操作人員應當防止裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設備外表。人員衛(wèi)生第三十八條廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應當能夠最大限度地防止污染、交叉污染、混淆和過失，便于清潔、操作和維護。第四十一條應當對廠房進行適當維護，并確保維修活動不影響藥品的質量。應當按照詳細的書面操作規(guī)程對廠房進行清潔或必要的消毒。第四十二條廠房應當有適當?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質量以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響。廠房與設施第四十三條廠房、設施的設計和安裝應當能夠有效防止昆蟲或其它動物進入。應當采取必要的措施，防止所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設備、物料、產(chǎn)品造成污染。第四十八條應當根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域〔操作間〕之間也應當保持適當?shù)膲翰钐荻取膊坏陀?pa〕。廠房與設施第五十三條產(chǎn)塵操作間〔如枯燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間〕應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、防止交叉污染并便于清潔。廠房與設施第七十四條生產(chǎn)設備不得對藥品質量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設備外表應當平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學反響、吸附藥品或向藥品中釋放物質。第七十七條設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染，應當盡可能使用食用級或級別相當?shù)臐櫥瑒?。第八十二條主要生產(chǎn)和檢驗設備都應當有明確的操作規(guī)程。設備第八十六條用于藥品生產(chǎn)或檢驗的設備和儀器，應當有使用日志，記錄內容包括使用、清潔、維護和維修情況以及日期、時間、所生產(chǎn)及檢驗的藥品名稱、規(guī)格和批號等。第八十七條生產(chǎn)設備應當有明顯的狀態(tài)標識，標明設備編號和內容物〔如名稱、規(guī)格、批號〕；沒有內容物的應當標明清潔狀態(tài)。第八十九條主要固定管道應當標明內容物名稱和流向。設備第九十三條衡器、量具、儀表、用于記錄和控制的設備以及儀器應當有明顯的標識，標明其校準有效期。第九十四條不得使用未經(jīng)校準、超過校準有效期、失準的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設備、儀器。設備第一百零二條藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應當符合相應的質量標準。藥品上直接印字所用油墨應當符合食用標準要求。第一百零三條應當建立物料和產(chǎn)品的操作規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和過失。第一百零四條物料供給商確實定及變更應當進行質量評估，并經(jīng)質量管理部門批準前方可采購。物料與產(chǎn)品第一百一十五條應當由指定人員按照操作規(guī)程進行配料，核對物料后，精確稱量或計量，并作好標識。第一百一十六條配制的每一物料及其重量或體積應當由他人獨立進行復核，并有復核記錄。第一百一十七條用于同一批藥品生產(chǎn)的所有配料應當集中存放，并作好標識。第一百一十八條中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應當在適當?shù)臈l件下貯存。物料與產(chǎn)品第一百一十九條中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應當有明確的標識，并至少標明下述內容：

〔一〕產(chǎn)品名稱和企業(yè)內部的產(chǎn)品代碼；

〔二〕產(chǎn)品批號；

〔三〕數(shù)量或重量〔如毛重、凈重等〕；

〔四〕生產(chǎn)工序〔必要時〕；

〔五〕產(chǎn)品質量狀態(tài)〔必要時，如待驗、合格、不合格、已取樣〕。物料與產(chǎn)品第一百三十四條制劑產(chǎn)品不得進行重新加工。不合格的制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品一般不得進行返工。只有不影響產(chǎn)品質量、符合相應質量標準，且根據(jù)預定、經(jīng)批準的操作規(guī)程以及對相關風險充分評估后，才允許返工處理。返工應當有相應記錄。第一百三十五條對返工或重新加工或回收合并后生產(chǎn)的成品，質量管理部門應當考慮需要進行額外相關工程的檢驗和穩(wěn)定性考察。物料與產(chǎn)品第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應當驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設備條件下，應當能夠始終生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。第一百四十二條當影響產(chǎn)品質量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境〔或廠房〕、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應當進行確認或驗證。必要時，還應當經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準。確認與驗證第一百四十三條清潔方法應當經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。確認與驗證第一百五十條文件是質量保證系統(tǒng)的根本要素。企業(yè)必須有內容正確的書面質量標準、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、操作規(guī)程以及記錄等文件。第一百五十三條文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復制、保管和銷毀等應當按照操作規(guī)程管理，并有相應的文件分發(fā)、撤銷、復制、銷毀記錄。第一百五十四條文件的起草、修訂、審核、批準均應當由適當?shù)娜藛T簽名并注明日期。文件第一百五十八條文件應當定期審核、修訂；文件修訂后，應當按照規(guī)定管理，防止舊版文件的誤用。分發(fā)、使用的文件應當為批準的現(xiàn)行文本，已撤銷的或舊版文件除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。第一百六十一條記錄應當保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應當簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應當說明更改的理由。記錄如需重新謄寫，那么原有記錄不得銷毀，應當作為重新謄寫記錄的附件保存。文件

第一百六十二條每批藥品應當有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關的記錄。批記錄應當由質量管理部門負責管理，至少保存至藥品有效期后一年。

質量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認、驗證、變更等其他重要文件應當長期保存。文件第一百八十四條所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應當按照批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作并有相關記錄，以確保藥品到達規(guī)定的質量標準，并符合藥品生產(chǎn)許可和注冊批準的要求。第一百八十七條每批產(chǎn)品應當檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設定的限度。如有差異，必須查明原因，確認無潛在質量風險后，方可按照正常產(chǎn)品處理。第一百八十八條不得在同一生產(chǎn)操作間同時進行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作，除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。生產(chǎn)管理第一百八十九條在生產(chǎn)的每一階段，應當保護產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染。第一百九十一條生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器及主要設備、必要的操作室應當貼簽標識或以其他方式標明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應當標明生產(chǎn)工序。第一百九十三條應當檢查產(chǎn)品從一個區(qū)域輸送至另一個區(qū)域的管道和其他設備連接，確保連接正確無誤。生產(chǎn)管理第一百九十四條每次生產(chǎn)結束后應當進行清場，確保設備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應當對前次清場情況進行確認第一百九十五條應當盡可能防止出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)