平喘藥正確選擇和使用課件

平喘藥的正確選擇和使用平喘藥的正確選擇和使用平喘藥的正確選擇和使用1哮喘和COPD是嚴(yán)重影響人民健康的常見病、多發(fā)病。2正確選擇和使用藥物是取得理想防治效果的關(guān)鍵。3認(rèn)真推廣吸入給藥造福千萬病人。平喘藥的正確選擇和使用1哮喘和COPD是嚴(yán)重影響人民健康1哮喘和COPD是嚴(yán)重影響人民健康的常見病、多發(fā)病1.1患病率高1.2病程長1.3危害大1.4在可預(yù)見的未來患病率幾乎不可能下降1哮喘和COPD是嚴(yán)重影響人民健康的常見病、多發(fā)病1.1全球哮喘患病率：1%～18%，共約3億人；預(yù)計(jì)至2025年，新增1億哮喘病患者；發(fā)達(dá)國家患病率：10%～30%（美國、英國、澳大利亞、新西蘭等）；中國患病率：0.5%～5%，患病率較10年前上升了60%；兒童和老人的患病率為2%～3%。

中國約有3000萬哮喘患者

哮喘1.1患病率高《實(shí)用兒科臨床雜志》2008年2月,第23卷第4期,P241；《臨床薈萃》2006年5月,第21卷第9期,P683JApplClinPediatr,Feb,2008,Vol23,No.4,P241；ClinicalFocus,Mar,2006,Vol21,No.9,P683全球哮喘患病率：1%～18%，共約3億人；預(yù)計(jì)至2025年，我國成人的哮喘患病情況我國部分城市成人哮喘患病率00.20.40.60.811.21.4成人哮喘患病率（%）北京遼寧廣東河南1.25%0.8%1.0%0.9%00.20.40.60.811.21.4%）北京遼寧廣東河南00.20.40.60.811.21.4%）北京遼寧廣東河南1.中華結(jié)核和呼吸雜志2005;28:809-811.2.中華結(jié)核和呼吸雜志2002;25:650-654.3.中華結(jié)核和呼吸雜志2007;30:538-540我國成人的哮喘患病情況我國部分城市成人哮喘患病率00.20.我國兒童的哮喘患病率2000年6月～10月，全國31省43個(gè)城市43.25萬名的兒童（0～15歲）接受調(diào)查，結(jié)果顯示哮喘患病率為1.97%，與1990年的1.00%相比有所增高。兒童哮喘患病率（%）1990年2000年中華兒科雜志2003;41:123-127.我國兒童的哮喘患病率2000年6月～10月，全國31省43個(gè)COPD患病率：全球范圍

4-10%1亞太地區(qū)

6.3%

2中國（40歲及以上人群）

8.2%3中國約有4300萬COPD患者

慢性阻塞性肺病(COPD)1.HalbertRJetal.Chest2003,123:1684-16922.Chan-Yeungetal.IntJTubercLungDis20043.ZhongNetal.AJRCCM2007,176(8):753-60COPD患病率：中國約有4300萬慢性阻塞性肺病(COP中國COPD流行概況

患病率（40歲以上人群）城市0男性(%)女性(%)總計(jì)(%)北京11.94.58.0上海10.63.46.5廣州15.94.89.4沈陽9.56.07.4天津14.06.59.6重慶24.48.113.8西安8.12.95.4總體12.45.18.21,PXRan,etal.10thAPSR2005中國COPD流行概況

患病率（40歲以上人群）城市01.2病程長：反復(fù)發(fā)作。目前尚難徹底治愈1.3危害大：嚴(yán)重影響工作、學(xué)習(xí)、生活質(zhì)量全球每年因哮喘損失的DALYs達(dá)1500萬/年，與糖尿病、肝硬化及精神分裂癥的損失數(shù)相近。慢阻肺是WHO認(rèn)定的重要的病殘性疾病。全國每年有100萬以上人死于慢阻肺。慢阻肺是農(nóng)村15歲以上人群的第一死因,是15歲以上城市人的第四死因。慢阻肺患者肺癌、心臟缺血、骨質(zhì)疏松、肌營養(yǎng)不良等發(fā)病明顯增加。1.2病程長：反復(fù)發(fā)作。目前尚難徹底治愈平喘藥正確選擇和使用課件平喘藥正確選擇和使用課件平喘藥正確選擇和使用課件平喘藥正確選擇和使用課件平喘藥正確選擇和使用課件平喘藥正確選擇和使用課件平喘藥正確選擇和使用課件平喘藥正確選擇和使用課件2000年，WHO估計(jì)全球有274萬人死于COPD。1990年，COPD在疾病造成的負(fù)擔(dān)中位居第12位，預(yù)計(jì)到2020年將達(dá)到第5位。在美國，COPD是第4位的死亡原因（僅次于心臟疾病、癌癥和腦血管疾?。ourcefromGOLD2000年，WHO估計(jì)全球有274萬人死于COPD。Sour2020年COPD死亡率預(yù)測(cè)

——COPD是全球范圍內(nèi)致死的主要原因19901263109714缺血性心臟病腦血管病COPD下呼吸道感染肺癌交通事故結(jié)核病胃癌202012345678WHOGlobalBurdenofDiseasestudy2020年COPD死亡率預(yù)測(cè)

——COPD是全球范圍內(nèi)致死的美國2001年主要死亡原因Allothercausesofdeath 469,3149.Nephritis 26,2958.Alzheimer’sdisease 53,679

7.Pneumoniaandinfluenza

62,1236.Diabetes 71,2525.Accidents 97,7074.RespiratoryDiseases(COPD) 123,974

3.Cerebrovasculardisease

(stroke) 163,6012.Cancer

553,2511.死亡原因

人數(shù)HeartDisease699,697

SourcefromGOLD10.Septicemia 32,275美國2001年主要死亡原因Allothercauses00.51.01.52.02.53.01965年相對(duì)比例

1965-19981965-19981965

-19981965-19981965-1998–59%–64%–35%+163%–7%冠心病中風(fēng)其他腦血管病COPD所有其他死因美國常見疾病死亡率年齡調(diào)整的百分比變化

1965-1998年Source：NHLBI/NIH/DHHS00.51.01.52.02.53.01965年相對(duì)比例COPD的死亡率

——COPD是中國主要致死性疾病(2005年數(shù)據(jù))城市居民主要疾病死亡構(gòu)成占總死亡數(shù)(%)農(nóng)村居民主要疾病死亡構(gòu)成占總死亡數(shù)(%)1惡性腫瘤22.7呼吸系統(tǒng)疾病(主要是COPD)23.52腦血管病22.2腦血管病21.23心臟病17.9惡性腫瘤20.14呼吸系統(tǒng)疾病(主要是COPD)12.6心臟病11.85損傷和中毒8.3損傷和中毒8.5中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒2006

COPD的死亡率

——COPD是中國主要致死性疾病(20051.4在可預(yù)見的未來發(fā)病率幾乎不可能下降煙民隊(duì)伍龐大(全國3.5億人)且趨于年輕化、女性化。二手煙危害眾多人群，全國有5.4億人受影響。大氣污染、室內(nèi)空氣污染導(dǎo)致空氣質(zhì)量下降。揮發(fā)性有機(jī)物（VOC）、煙塵等引起的光化學(xué)煙霧導(dǎo)致地表空氣中臭氧含量增加，成為哮喘、COPD的重要誘因。生物多樣性、侵入的外來生物（如豚草等）成為重要的氣傳變應(yīng)源。1.4在可預(yù)見的未來發(fā)病率幾乎不可能下降煙民隊(duì)伍龐大(全2正確選擇和使用藥物是取得理想防治效果的關(guān)鍵2.1正確選擇藥物2.2正確選擇聯(lián)合應(yīng)用的藥物2.3正確選擇給藥徑2.4正確選擇劑型2.5正確使用藥品2正確選擇和使用藥物是取得理想防治效果的關(guān)鍵2.1正2.1正確選擇藥物GINA將治療哮喘的藥分為兩類緩解癥狀（RelieverMedications）：吸入短效β2激動(dòng)劑全身糖皮質(zhì)激素抗膽堿藥茶堿類口服短效β2-激動(dòng)劑2.1正確選擇藥物GINA將治療哮喘的藥分為兩類2.1正確選擇藥物控制疾?。–ontrollerMedications）：吸入糖皮質(zhì)激素白三烯吸入長效β2激動(dòng)劑茶堿色甘酸鈉口服長效β2激動(dòng)劑抗IgE全身皮質(zhì)激素口服抗變態(tài)反應(yīng)藥其它控制治療藥以及特異性免疫治療2.1正確選擇藥物控制疾?。–ontrollerMe2.1正確選擇藥物GOLD將COPD的藥物治療分三部分：

支氣管擴(kuò)張劑

β2激動(dòng)劑抗膽堿藥茶堿聯(lián)合用藥糖皮質(zhì)激素

其它藥物

α1抗胰蛋白酶抗菌藥物粘液裂解劑抗氧劑免疫調(diào)節(jié)劑止咳藥血管擴(kuò)張劑麻醉藥其它2.1正確選擇藥物GOLD將COPD的藥物治療分三部分：2.1正確選擇藥物

醫(yī)師和藥師的任務(wù)就是從眾多藥物中選擇適合于各個(gè)病人的藥物。2.1.1β2激動(dòng)劑1）短效β2激動(dòng)藥(shortactingβ2agonists,SABA)包括特布他林，沙丁胺醇。2）長效β2激動(dòng)藥(Longactingβ2agonists,LABA)包括口服：班布特羅;

吸入：福莫特羅，沙美特羅2.1正確選擇藥物醫(yī)師和藥師的任務(wù)就是從眾β2激動(dòng)劑對(duì)各種細(xì)胞的作用β2激動(dòng)劑對(duì)各種細(xì)胞的作用表1氣道

2受體激動(dòng)時(shí)的效應(yīng)效應(yīng)細(xì)胞效應(yīng)氣道平滑肌平滑肌松弛抑制增生，可對(duì)抗氣道重塑上皮增強(qiáng)纖毛運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)Na+吸收與Cl－、水的排出，增強(qiáng)黏液清除黏膜下腺體增加黏液細(xì)胞分泌，較漿液細(xì)胞分泌為強(qiáng)克拉拉細(xì)胞增強(qiáng)分泌，增加氣道內(nèi)張力膽堿能神經(jīng)減少乙酰膽堿釋放感覺神經(jīng)減少神經(jīng)肽釋放氣道血管血管擴(kuò)張血管內(nèi)皮抑制微血管裂隙，減少滲出肺泡Ⅱ型細(xì)胞促進(jìn)表面活性物質(zhì)的合成與分泌炎癥細(xì)胞肥大細(xì)胞抑制介質(zhì)釋放嗜酸性粒細(xì)胞減少介質(zhì)釋放淋巴細(xì)胞提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，抑制IL-4、5合成與IL-4、5受體表達(dá)表1氣道2受體激動(dòng)時(shí)的效應(yīng)效應(yīng)細(xì)胞效應(yīng)氣道平滑F(xiàn)DAAnnouncesNewSafetyControlsforLong-ActingBetaAgonists,MedicationsUsedtoTreatAsthmaTheU.S.FoodandDrugAdministrationtodayannouncedthatdrugsintheclassoflong-actingbetaagonists(LABAs)shouldneverbeusedaloneinthetreatmentofasthmainchildrenoradults.Manufacturerswillberequiredtoincludethiswarningintheproductlabelsofthesedrugs,alongwithtakingotherstepstoreducetheoveralluseofthesemedications.ThesenewrequirementsarebasedonFDAanalysesofclinicaltrialsshowingthatuseoftheselong-actingmedicinesisassociatedwithanincreasedriskofsevereworseningofasthmasymptoms,leadingtohospitalizationinbothchildrenandadultsanddeathinsomepatientswithasthma.ThedrugsinvolvedincludethesingleagentproductsSereventandForadilandcombinationmedicationsAdvairandSymbicortthatalsocontaininhaledcorticosteroids.Thesemedicationsimproveapatient’sabilitytobreathefreelyandreducethesymptomsofasthmabyrelaxingmusclesinthelung’sairways.

TheFDAwillnowrequirethattheproductlabelsreflectthefollowing:TheuseofLABAsiscontraindicatedwithouttheuseofanasthmacontrollermedicationsuchasinhaledcorticosteroid.Single-agentLABAsshouldonlybeusedincombinationwithanasthmacontrollermedication;theyshouldnotbeusedalone;LABAsshouldonlybeusedlong-terminpatientswhoseasthmacannotbeadequatelycontrolledonasthmacontrollermedications;LABAsshouldbeusedfortheshortestdurationoftimerequiredtoachievecontrolofasthmasymptomsanddiscontinued,ifpossible,onceasthmacontrolisachieved.Patientsshouldthenbemaintainedonanasthmacontrollermedication.PediatricandadolescentpatientswhorequireaLABAinadditiontoaninhaledcorticosteroidshoulduseacombinationproductcontainingbothaninhaledcorticosteroidandaLABAtoensurecompliancewithbothmedications.2010．02．18FDAAnnouncesNewSafetyContrFDA宣布對(duì)哮喘治療藥物L(fēng)ABA采取新的安全性控制

2010．02．18

美國FDA今天宣布長效β2受體激動(dòng)劑(LABA)這一類藥物不得再單獨(dú)用于成人和兒童哮喘的治療。FDA要求生產(chǎn)商在這類藥物的說明書中增加這一警示性語言，并采取其它措施減少此類藥物的使用。

上述新要求，主要是基于FDA對(duì)于一些臨床研究的分析，這些研究顯示LABA與哮喘癥狀嚴(yán)重惡化的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，導(dǎo)致一些成人及兒童哮喘患者因此住院甚至死亡。相關(guān)的藥物包括LABA單藥制劑施立穩(wěn)和Foradil，以及含有吸入性皮質(zhì)類固醇的復(fù)方制劑舒利迭與信必可。這些藥物通過舒張氣道平滑肌，幫助患者改善呼吸和減少哮喘癥狀。

FDA要求在藥品說明書中反應(yīng)如下內(nèi)容:

?

未使用諸如吸入性皮質(zhì)類固醇等哮喘控制藥物的情況下，禁用LABAs。LABAs單藥制劑必須與一種哮喘控制藥物聯(lián)合使用；不能單獨(dú)使用LABAs。

?

只有那些控制藥物效果不佳，哮喘不能得到很好控制的患者，才可以長期使用LABAs。

?

LABAs使用持續(xù)時(shí)間應(yīng)為控制哮喘癥狀所需的最短時(shí)間，如果可能，一旦達(dá)到哮喘控制就停用LABAs。隨后繼續(xù)使用控制藥物維持治療。

?

需要在吸入性皮質(zhì)類固醇基礎(chǔ)上添加LABA的兒童及青少年患者，應(yīng)使用含有ICS以及LABA的聯(lián)合制劑，以確保對(duì)兩種藥物的治療依從性。

FDA宣布對(duì)哮喘治療藥物L(fēng)ABA采取新的安全性控制

201什么叫部分激動(dòng)劑(partialagonists)?

部分激動(dòng)劑是受體激動(dòng)劑的一種，它對(duì)受體的親和力(receptoraffinity)較強(qiáng)，與受體結(jié)合較牢固。但內(nèi)在活性(intrinsicactivity)很小，在與受體結(jié)合后只產(chǎn)生較弱的效應(yīng)。與其他激動(dòng)劑同時(shí)存在，可阻礙其他激動(dòng)劑與受體結(jié)合，起到拮抗激動(dòng)劑的效應(yīng)。什么叫部分激動(dòng)劑(partialagonists)?部分激動(dòng)劑與完全激動(dòng)劑的不同受體親和力內(nèi)在活性定向效應(yīng)完全激動(dòng)劑部分激動(dòng)劑強(qiáng)強(qiáng)強(qiáng)弱明顯較弱部分激動(dòng)劑與完全激動(dòng)劑的不同受體內(nèi)在定向完全沙丁胺醇親水性短作用起效快微動(dòng)力學(xué)沙丁胺醇微動(dòng)力學(xué)福莫特羅中度親脂性長作用起效快微動(dòng)力學(xué)福莫特羅微動(dòng)力學(xué)沙美特羅親脂性長作用起效慢油/水＝23000/1膜吸收(<1分鐘)慢吸入(25分鐘)如穿透上皮、支氣管腔、平滑肌靶微動(dòng)力學(xué)沙美特羅油/水＝23000/1微動(dòng)力學(xué)空閑受體(sparereceptor)

作用強(qiáng)的激動(dòng)劑不需要完全占領(lǐng)全部受體，即可引起最大效應(yīng)，未被占領(lǐng)的受體即稱為空閑受體。有空閑受體存在，受體的調(diào)度范圍大，即使用阻斷劑時(shí)仍能產(chǎn)生效應(yīng)?？臻e受體(sparereceptor)作用強(qiáng)的激動(dòng)2.1.2M-阻斷劑異丙托溴銨等對(duì)M受體無選擇性，吸入后支氣管擴(kuò)張作用大于8小時(shí)。噻托溴銨選擇性作用于M3和M1受體，吸入后支氣管擴(kuò)張作用超過24小時(shí)。2.1.2M-阻斷劑氣道M膽堿受體各亞型分布

Muscarinicreceptorsubtypesinairways.M1arelocalizedtoparasympatheticganglia.M2onpostganglioniccholinergicnerveterminalsinhibitthereleaseofAch.M3thatconstrictairwaysmoothmuscle.氣道M膽堿受體各亞型分布MuscarinicreceptM1、M2和M3膽堿受體激動(dòng)機(jī)制

M2M1和M3膽堿受體激動(dòng)時(shí)，主要通過Gp/q蛋白，激活特異的磷脂酶C，加速磷脂酰4,5二磷酸（PIP2）轉(zhuǎn)化為1,4,5三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―AG）。IP3與氣道平滑肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上IP3受體結(jié)合，促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放，細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平升高。DAG與Ca2+協(xié)作，使蛋白激酶C（PKC）對(duì)Ca2+不敏感狀態(tài)變?yōu)閷?duì)Ca2+敏感狀態(tài)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高促使PKC活性提高。M1膽堿受體激動(dòng)結(jié)果導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)傳導(dǎo)加速，氣道平滑肌收縮等反應(yīng)。M2膽堿受體通過Gi蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶，使環(huán)磷酸腺苷（cAMP）形成減少，并能關(guān)閉Ca依賴性鉀通道（圖7-3）。M2膽堿受體激動(dòng)時(shí)，可拮抗

腎上腺素受體激動(dòng)藥引起的氣道松弛作用。選擇性M2膽堿受體激動(dòng)藥，匹羅卡品可以拮抗腎上腺素受體激動(dòng)藥的氣道作用。

M1膽堿受體阻斷藥通過抑制副交感神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)傳遞，具有一定的氣道松弛作用，但作用強(qiáng)度較弱。哮喘病人的M2膽堿受體功能紊亂選擇性M3膽堿受體阻斷藥可以松弛氣道平滑肌，減少粘液分泌及血管滲出等，可有明顯的平喘作用，成為尋找一類新型平喘藥的特點(diǎn)，但迄今尚未找到這類阻斷藥。噻托溴銨（tiotropium）可能有一定的選擇作用。異丙托溴銨與氧托溴銨均為非選擇性M膽堿受體阻斷藥，對(duì)M1、M2、M3膽堿受體均能阻斷。M1、M2和M3膽堿受體激動(dòng)機(jī)制M2M1和M3膽堿受體激表.噻托溴銨與異丙托溴銨受體親和力（KD）與解離t1/2比較KD（nM）解離t1/2（h）噻托溴銨異丙托溴銨噻托溴銨異丙托溴銨M10.0410.18314.60.11M20.0210.1953.60.035M30.0140.20434.70.26表.噻托溴銨與異丙托溴銨受體親和力（KD）與解離t1/2Theproposed3-stepalgorithm(1,2,and3;boldarrows)fortreatingmild,moderate,andseverechronicobstructivepulmonarydisease.GOLD=GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease.AdaptedfromChest,23withpermissionfromtheAmericanCollegeofChestPhysicians.Theproposed3-stepalgorithmTiotropiumsignificantlyincreasesthepercentageofpatientswithanimprovement

4unitsinthetotalscoreoftheSRGQ*.,BoehringerIngelheim/Pfizer.Tiotropiumsignificantlyincre2.1.3糖皮質(zhì)激素吸入糖皮質(zhì)激素的作用：抗炎減少炎癥細(xì)胞（粘膜下、痰液中），緩解氣道重塑（調(diào)節(jié)MMP-9/TIMP-1），減輕粘膜血管通透性。降低氣道反應(yīng)性改善肺功能降低住院、死亡風(fēng)險(xiǎn)降低慢阻肺患者肺癌、心臟缺血、骨質(zhì)疏松等的發(fā)生率2.1.3糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機(jī)制皮質(zhì)激素受體熱休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反應(yīng)靶基因X細(xì)胞因子誘導(dǎo)型一氧化氮

合成酶環(huán)氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受體內(nèi)皮素-1脂皮素-1IL1受體拮抗劑IL-10、12b受體內(nèi)核酶中性肽鏈內(nèi)切酶GCSGRE

糖皮質(zhì)激素

反應(yīng)分子糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機(jī)制皮質(zhì)激素受體熱休克蛋白90核膜mRN平喘藥正確選擇和使用課件平喘藥正確選擇和使用課件平喘藥正確選擇和使用課件糖皮質(zhì)激素的二種作用機(jī)制經(jīng)典機(jī)制——基因組機(jī)制(genomicmechanism)胞內(nèi)受體－需要數(shù)日或周起效，持續(xù)控制氣道炎癥非經(jīng)典機(jī)制——非基因組機(jī)制(non-genomicmechanism)膜受體介導(dǎo)的特異性作用－快速起效，幾分鐘控制急性喘息、咳嗽和呼吸困難等癥狀糖皮質(zhì)激素的二種作用機(jī)制經(jīng)典機(jī)制——基因組機(jī)制(genom兩種GR受體的比較iGR（細(xì)胞漿激素受體）mGR（細(xì)胞瞙激素受體）定位胞漿細(xì)胞膜分子量

70-97kD97-150kD數(shù)量

75-90%10-25%解離常數(shù)*19.5nM239nM*Scatchard分析,地塞米松分布成熟細(xì)胞未成熟細(xì)胞所以起始足劑量療效更確切Powell,etal.1999Endocrine兩種GR受體的比較iGR（細(xì)胞漿激素受體）mGR（環(huán)索奈德（ciclesonide,CID）

本身無藥理活性，必須在體內(nèi)經(jīng)酯酶水解成活性成分。具有幾大優(yōu)點(diǎn)：1)準(zhǔn)位激活（on-site-activition）即定位在肺/氣道內(nèi)轉(zhuǎn)化激活。2)幾乎完全首過消除，周身不良反應(yīng)很少見。3)咽喉部沉積的是無活性的CID，幾無局部作用。4)3200g一次吸入對(duì)血清皮質(zhì)醇無影響。臨床試驗(yàn)，800gbid對(duì)哮喘有較好療效。環(huán)索奈德（ciclesonide,CID）本身無藥理影響ICS治療作用的因素糖皮質(zhì)激素受體親和力:親和力愈高作用愈強(qiáng)局部抗炎作用:皮膚變白試驗(yàn)篩選，體內(nèi)驗(yàn)證氣道粘膜滯留率:滯留率愈高,作用愈持久水溶性:要有適當(dāng)?shù)乃苄?水溶性較高的GCs起效更快吸煙者對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感性降低HFA-MDI糖皮質(zhì)激素生物利用度大于CFC-MDI糖皮質(zhì)激素影響ICS治療作用的因素糖皮質(zhì)激素受體親和力:親和力愈高作特性二丙酸倍氯米松

布地奈德

丙酸氟替卡松受體親和力低高極高局部抗炎

弱于BUD/FP強(qiáng)

強(qiáng)水溶性(mg/L)低(0.1)高(14)極低(0.04)氣道滯留率最低最高高生物利用度41%6-10%16%半衰期*(hr)0.1/BMP6.52.814.4分布容積(L/kg)1.32.74.5(易蓄積)

常見ICS藥理學(xué)特性比較特性二丙酸倍氯米松布地奈德丙酸氟替卡松受體親和力低高極高2.1.4茶堿類支氣管擴(kuò)張劑，較低劑量時(shí)有一定抗炎作用，對(duì)單用用吸入激素未控制的哮喘者可用作輔助藥。由于不良反應(yīng)多，治療窗窄GINA和GOLD認(rèn)為它的地位已為β2激動(dòng)劑取代。使用時(shí)，尤其是大劑量時(shí)要注意監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)及血藥濃度。

2.1.4茶堿類2.2正確選擇聯(lián)合應(yīng)用的藥物2.2.1β2激動(dòng)劑+糖皮質(zhì)激素沙丁胺醇+丙酸倍氯松（Becotide）沙美特羅+氟替卡松（舒利迭）2.2正確選擇聯(lián)合應(yīng)用的藥物2.2.1β2激動(dòng)劑+糖皮質(zhì)激素與?2激動(dòng)劑相互作用抗炎作用支氣管擴(kuò)張?zhí)瞧べ|(zhì)激素受體糖皮質(zhì)激素b2激動(dòng)劑b2腎上腺素受體糖皮質(zhì)激素可增強(qiáng)b2受體的表達(dá)，b2激動(dòng)劑增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用糖皮質(zhì)激素與?2激動(dòng)劑相互作用抗炎作用支氣管擴(kuò)張?zhí)瞧べ|(zhì)激素受LABA與糖皮質(zhì)激素合用的相互作用加速糖皮質(zhì)激素受體核內(nèi)轉(zhuǎn)移加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素受體磷酸化(活性)增強(qiáng)對(duì)NF-kb阻遏作用抑制IKKb磷酸化從而抑制NF-Kb促進(jìn)b2受體合成，數(shù)目增加b2受體上調(diào)增強(qiáng)G蛋白a亞基作用抑制炎癥介質(zhì)(如IL-1b)拆離b2受體拮抗糖皮質(zhì)激素對(duì)氣道上皮細(xì)胞凋亡的抑制作用糖皮質(zhì)激素LABA(+)(+)LABA與糖皮質(zhì)激素合用的相互作用加速糖皮質(zhì)激素加強(qiáng)糖皮質(zhì)激圖.

2-激動(dòng)藥與糖皮質(zhì)激素作用的相互關(guān)系.

2-激動(dòng)藥提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，使蛋白激酶A（PKA）激活，對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的核易位有直接作用，或可能通過有絲分裂激活蛋白激酶（MAPK）間接作用.GRE：糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成份，hsp90：熱休克蛋白-90.

圖.2-激動(dòng)藥與糖皮質(zhì)激素作用的相互關(guān)系.2.2正確選擇聯(lián)合應(yīng)用的藥物2.2.2β2激動(dòng)劑+M-阻斷劑異丙托溴銨+沙丁胺醇（可必特）2.2.3β2激動(dòng)劑+M-阻斷劑+糖皮質(zhì)激素克倫特羅+異丙托溴銨+丙酸倍氯松(平喘四號(hào))2.2.4β2激動(dòng)劑+茶堿+溴己銨+撲爾敏（定喘止咳片、喘咳寧栓）2.2正確選擇聯(lián)合應(yīng)用的藥物2.2.2β2激動(dòng)劑+2.3正確選擇給藥途徑2.3.1注射：茶堿、糖皮質(zhì)激素2.3.2口服：β2激動(dòng)劑、茶堿、皮質(zhì)激素、抗膽堿藥2.3.3茶堿栓、喘立平栓2.3.4吸入吸入給藥是氣溶膠技術(shù)與呼吸系統(tǒng)解剖生理特點(diǎn)巧妙結(jié)合，是防治哮喘、COPD的首選給藥途徑。2.3正確選擇給藥途徑2.3.1注射：茶堿、糖皮質(zhì)激2.3.4吸入2.3.4.1呼吸系統(tǒng)的開放性、應(yīng)答性和吸收性為吸入給藥發(fā)揮局部及全身作用提供了解剖、生理基礎(chǔ)2.3.4.2氣溶膠及其特點(diǎn)2.3.4.3氣溶膠被吸入后的命運(yùn)2.3.4.4影響吸入藥作用的主要因素2.3.4.5吸入給藥的特點(diǎn)2.3.4吸入2.3.4.1呼吸系統(tǒng)的開放性、應(yīng)答性2.3.4.1呼吸系統(tǒng)的開放性、應(yīng)答性和吸收性為吸入藥物發(fā)揮局部及全身作用提供了解剖、生理基礎(chǔ)呼吸系統(tǒng)經(jīng)鼻、口向外界環(huán)境開放。呼吸道彎曲、多次分級(jí)。呼吸道復(fù)蓋著粘液纖毛毯。呼吸道富含感受器、藥物受體，如刺激感受器、β2-受體、M-膽堿受體等。肺吸收面積大,肺泡展開的總面積與小腸絨毛的展開總面積相當(dāng)（約達(dá)100m2）。2.3.4.1呼吸系統(tǒng)的開放性、應(yīng)答性和吸收性為吸入藥物發(fā)肺泡與肺毛細(xì)血管床之間只隔兩層上皮細(xì)胞、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)距離短。心臟博出的血有一半流經(jīng)肺部，能將吸收到的物質(zhì)迅速運(yùn)至全身。經(jīng)篩孔吸收的藥物可不經(jīng)血腦屏障直接進(jìn)入大腦。被吸收的藥物避免了肝臟的首過作用以及胃腸道對(duì)藥物的可能的降解作用。2.3.4.1呼吸系統(tǒng)的開放性、應(yīng)答性和吸收性為吸入藥物發(fā)揮局部及全身作用提供了解剖、生理基礎(chǔ)肺泡與肺毛細(xì)血管床之間只隔兩層上皮細(xì)胞、2.3.4.1呼平喘藥正確選擇和使用課件平喘藥正確選擇和使用課件平喘藥正確選擇和使用課件平喘藥正確選擇和使用課件平喘藥正確選擇和使用課件平喘藥正確選擇和使用課件平喘藥正確選擇和使用課件平喘藥正確選擇和使用課件2.3.4.2氣溶膠及其特點(diǎn)

固體微粒或液體微滴懸浮在大氣中形成的分散體體系叫氣溶膠。氣溶膠的特點(diǎn)：粒子數(shù)多總表面積大質(zhì)量小易穩(wěn)定懸浮易流動(dòng)2.3.4.2氣溶膠及其特點(diǎn)固體微粒或液體微滴懸浮2.3.4.3氣溶膠被吸入后的命運(yùn)

慣性嵌頓——大于6μ粒子在鼻毛、鼻粘膜、氣道彎曲及分枝處被截留重力沉降——2-6μ間的粒子在各級(jí)支氣管沉降布朗運(yùn)動(dòng)——<2μ粒子在終末氣道和肺泡彌散受凝聚、靜電、熱泳、吸濕增大等作用的影響2.3.4.3氣溶膠被吸入后的命運(yùn)慣性嵌頓——大于6μ平喘藥正確選擇和使用課件2.3.4.3氣溶膠被吸入后的命運(yùn)綜上，吸入后的粒子有3個(gè)不同命運(yùn)：

a)在傳導(dǎo)性氣道被截留的粒子發(fā)揮局部作用（支氣管擴(kuò)張劑、類固醇激素、抗感染藥等），隨粘液纖毛毯運(yùn)送至咽喉部,或被咳嗽吐出，或被吞咽進(jìn)胃。2.3.4.3氣溶膠被吸入后的命運(yùn)綜上，吸入后的粒子有32.3.4.3氣溶膠被吸入后的命運(yùn)

b)在終末氣道及肺泡被截留的粒子發(fā)揮局部及全身作用（彈性酶抑制劑、表面活性劑替代品等）可能被肺吸收，不能被肺吸收的粒子可能被巨噬細(xì)胞吞噬，亦可能由纖毛運(yùn)動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)至上呼吸道，滯留在局部的粒子會(huì)對(duì)局部產(chǎn)生刺激，反復(fù)的刺激可導(dǎo)致肺泡間隔增厚，形成間質(zhì)性肺炎。

c)未被呼吸系統(tǒng)截留、吸收的粒子可隨呼氣呼出體外。2.3.4.3氣溶膠被吸入后的命運(yùn)b)在終末氣道及2.3.4.3氣溶膠被吸入后的命運(yùn)肺吸收的機(jī)制包括:被動(dòng)彌散緊密結(jié)合（親水性）脂質(zhì)雙層（親脂性）溶劑拖曳(梯度)受體介導(dǎo)非特異性特異性Caveloae

2.3.4.3氣溶膠被吸入后的命運(yùn)肺吸收的機(jī)制包括:吸入藥物在氣道中的轉(zhuǎn)運(yùn)吸入藥物在氣道中的轉(zhuǎn)運(yùn)2.3.4.4影響吸入藥作用的主要因素病人的因素肺的解剖疾病的狀況呼吸類型*流速*時(shí)程吸入技巧*配合協(xié)同能力劑型及給藥裝置的因素氣溶膠粒子的大小、分布及運(yùn)動(dòng)速度、裝置操作的難、易等2.3.4.4影響吸入藥作用的主要因素病人的因素2.3.4.5吸入給藥的特點(diǎn)

吸入給藥融合了呼吸系統(tǒng)解剖和氣溶膠的生理特點(diǎn)，因此具有下列特點(diǎn):

藥物直接到達(dá)病變部位且能經(jīng)肺吸收，因此給藥量小，作用迅速，全身副作用少，使用方便。呼吸系統(tǒng)纖細(xì)、嬌嫩，對(duì)物理、化學(xué)、生物刺激會(huì)快速應(yīng)答反應(yīng)，因此，對(duì)藥物的滲透壓、pH、粒度等均有要求，而且肺的吸收及廓清能力有限，不宜反復(fù)、多次給予大劑量藥物。2.3.4.5吸入給藥的特點(diǎn)吸入給藥融合了呼吸系2.4正確選擇劑型2.4.1吸入給藥的劑型2.4.2形成和釋放適宜的藥物氣溶膠是吸入給藥成功的關(guān)鍵2.4正確選擇劑型2.4.1吸入給藥的劑型2.4.1吸入給藥的劑型定量吸入氣霧劑（pMDI）干粉吸入劑（DPI）霧化液柔霧吸入劑2.4.1吸入給藥的劑型定量吸入氣霧劑（pMDI）pMDICFC-MDI正被逐步替代。HFA-MDI

優(yōu)點(diǎn)：1)使用方便;2)起效迅速；3）以單劑量計(jì)價(jià)格最低能量來自拋射劑療效與手、吸氣動(dòng)作的協(xié)調(diào)、配合密切相關(guān)。使用方便，是目前最常用的吸入給藥。產(chǎn)生的藥物氣溶膠動(dòng)能較大，在口腔、咽喉部發(fā)生慣性嵌頓的比例較高。選擇合適的拋射劑是長期課題。pMDICFC-MDI正被逐步替代。DPI

被動(dòng)式DPI能量來自用藥者吸氣肌收縮。吸氣流速小于30立升/分將影響藥物的有效吸入。

主動(dòng)式DPI能量來自給藥器中機(jī)械能的轉(zhuǎn)換。需要手、嘴的協(xié)調(diào)配合。防止藥物微粉在高濕度環(huán)境中凝聚是重要課題。對(duì)環(huán)境影響小。價(jià)格較貴。裝置種類繁多，每種的使用方法不盡相同，正確使用是取得預(yù)期療效的關(guān)鍵。DPI被動(dòng)式DPI能量來自用藥者吸氣肌收縮。吸氣流速DPI在北歐占吸入療法的90%以上。日本超過60%。印度主要用單劑量膠囊型吸入劑，約占吸入療法的50%。美國約27%。新吸入裝置層出不窮，是當(dāng)今研究熱點(diǎn)。DPI在北歐占吸入療法的90%以上。Rotahaler(GSK)已上市的近20種裝置

Rotahaler(GSK)已上市的近20種裝置Spinhaler(Novartis)

Aeroliser(Novartis)

已上市的近20種裝置

Spinhaler(Novartis)AeroliserHandihaler(BoehringerIngelheim)已上市的近20種裝置

Handihaler(BoehringerIngelheInhalatorM/Aerohaler(BoehringerIngelheim)

Diskhaler(GSK)

已上市的近20種裝置

InhalatorM/AerohalerDiskhaleAccuhaler(GSK)已上市的近20種裝置

Accuhaler(GSK)已上市的近20種裝置Twisthaler(ScheringPlough)

Turbohaler(AstraZeneca）

已上市的近20種裝置

TwisthalerTurbohaler已上市的近20種Pulvinal(Chiesi)

Clickhaler/Twinhaler(InnovataBiomed)已上市的近20種裝置

Pulvinal(Chiesi)Clickhaler/Easyhaler(Orion)

已上市的近20種裝置

Easyhaler(Orion)已上市的近20種裝置Novoliser(Viatris)

MAGhaler/Jethaler(Mundipharma)

已上市的近20種裝置

Novoliser(Viatris)MAGhaler/Airmax(IVAX)

Taifun(Focus)

正在開發(fā)中/即將上市的近20種Airmax(IVAX)Taifun(Focus)正Skyhaler/Certihaler(SkyePharma)正在開發(fā)中/即將上市的近20種Skyhaler/Certihaler(SkyePharmUltrahaler(Aventis)NektarPalm-sizedinhaler正在開發(fā)中/即將上市的近20種Ultrahaler(Aventis)NektarPalMonodose(Miat)

Flowcaps(Havione)

正在開發(fā)中/即將上市的近20種Monodose(Miat)Flowcaps(HaviTechnohaler(InnovataBiomed)Eclipse(Aventis)

正在開發(fā)中/即將上市的近20種Technohaler(InnovataBiomed)EDirecthaler(Directhaler)AirInhaler(Alkermes)

正在開發(fā)中/即將上市的近20種Directhaler(Directhaler)AirTapeInhaler(3M)

NektarPulmonaryInhaler(Nektar)

正在開發(fā)中/即將上市的近20種TapeInhaler(3M)NektarPulmoACPharma(LotsofsimilaritiestoAirmax)

Pressurisedaerosoldry-powderdelivery-PADD(Britannia)

正在開發(fā)中/即將上市的近20種ACPharma(LotsofPressurisedAspirair(Vectura)

MolecularRotation

正在開發(fā)中/即將上市的近20種Aspirair(Vectura)MolecularROrielTherapeutics

SpirosS2(Dura)Spiros(Dura)

正在開發(fā)中/即將上市的近20種OrielTherapeuticsSpirosS2(平喘藥正確選擇和使用課件平喘藥正確選擇和使用課件平喘藥正確選擇和使用課件霧化液能量來自電能或壓縮氣的動(dòng)能。用藥者吸氣配合不再成為關(guān)鍵。隨著霧化器的便攜化，使用范圍在擴(kuò)大。用藥靈活性大，可隨病情變化及時(shí)調(diào)整用藥品種和劑量。霧化液能量來自電能或壓縮氣的動(dòng)能。霧化液霧化液柔霧吸入劑

柔霧是指產(chǎn)生的霧較溫和，不象pMDI那樣有沖擊力，從而減少了發(fā)生慣性嵌頓的比例，提高藥物的有效利用率。RespimatAERx柔霧吸入劑柔霧是指產(chǎn)生的霧較溫和，不象pMDI柔霧吸入劑

Respimat(BoehringerIngelheim)

由霧化裝置和霧化液組成。裝置毋需電能，由壓縮彈簧回復(fù)時(shí)釋出的能量產(chǎn)生柔和氣溶膠。柔霧吸入劑Respimat(BoehringerIngRespimat(BoehringerIngelheim)以超細(xì)毛細(xì)霧化技術(shù)形成氣溶膠、能源利用率高、粒徑分布范圍佳，氣溶膠運(yùn)動(dòng)速度適宜，藥物有效沉積量大，可反復(fù)多次使用。Respimat(BoehringerIngelheim柔霧吸入劑AERx(ARADIGM)

由霧化裝置和霧化液組成，霧化液分裝在水泡眼中，彈簧驅(qū)動(dòng)的活塞將藥液壓往