中藥微粉化對療效影響的研究進展

中藥微粉化對療效影響的研究進展

超微粉是近年來國際迅速發(fā)展的一項重要技術(shù)。中藥超微粉技術(shù)是對傳統(tǒng)粉技術(shù)的更新和開發(fā)，它不僅豐富了傳統(tǒng)的中藥加工技術(shù)，而且為中醫(yī)藥的現(xiàn)代化生產(chǎn)、應(yīng)用和開發(fā)注入了新的動力。超微粉碎技術(shù)在中藥加工中的應(yīng)用研究,將為中藥行業(yè)帶來新一輪的技術(shù)革命,中藥超微粉碎技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展,必將為中藥現(xiàn)代化及中醫(yī)藥走向世界發(fā)揮重要的作用,同時也將帶來豐厚的經(jīng)濟效益和良好的社會效益。目前,中藥制劑大部分都是提取物、粉劑或散劑等粗制品,不僅用量大、顆粒粗、有效成分不能充分發(fā)揮作用、質(zhì)量不穩(wěn)定,不能充分發(fā)揮其預(yù)防、治療、保健等作用,而且提取不完全,還會留下大量中藥殘渣及有機溶劑污染等問題。將藥材超微粉碎至300目以上,使藥材細胞破壁率>95%,有效成分不需要通過細胞壁就釋放出來,更容易被提取或被消化吸收。而且中藥微粉化后生物活性成分保留完整,用藥劑量減少,療效大幅提高,在超微粉碎過程中,通過高強度的沖擊力使其中各成分均勻混合,使固態(tài)物料達到液相混合及乳化的效果,進一步提高療效。從文獻資料看,中藥微粉化研究主要圍繞增加化學(xué)成分溶出度、指標成分的提取率、提高生物利用度、減少用藥量及增強藥效等方面展開,臨床研究的報道相對較少。實踐證明,利用超微粉碎技術(shù)制備的中藥制劑,可以提高臨床療效,減少用藥劑量,且可降低中藥的毒性作用。因此,筆者擬將近年來有關(guān)中藥微粉化對臨床療效的影響作綜述報道,以推動微粉化中藥制劑的臨床應(yīng)用研究。1兩組臨床療效比較羚羊角(CornuAntelopis)為哺乳綱偶蹄目?？苿游镔惣恿缪?Saigatatarica)的角,羚羊角是貴重珍稀而又常用的中藥材,其性寒味咸,具有平肝熄風(fēng)、清肝明日、散血解毒等作用,可用于治療外感高熱和高熱所致抽搐神昏、頭痛目眩、癲發(fā)作等病癥。為觀察羚羊角微粉治療外感高熱的臨床療效,黎家樓等將98例診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標準》中有關(guān)標準:腋溫達37.5℃以上,伴有惡寒倦怠、鼻塞流涕、咽紅腫、咳嗽咯痰、泛惡或腹瀉、驚厥等癥狀者,治療組68例,采用羚羊角微粉治療,對照組30例,采用羚羊角粗粉(原藥磨粉)治療,治療組劑量為對照組的50%,觀察臨床療效及治療前后主要癥狀體征(包括發(fā)熱、惡寒、倦怠、泛惡)等變化情況。結(jié)果顯示,治療組和對照組總有效率分別為92.6%和86.7%,兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。羚羊角入煎劑一般用量1～3g,甚至5g,先煎20min,甚至1h,耗時太久,易延誤病情,民間常磨粉或磨汁兌開水服,但研磨和保存不方便。該研究結(jié)果表明,羚羊角微粉與粗粉均具有治療外感高熱的作用,但前者作用緩和而持久,退熱效果優(yōu)于后者,而劑量僅為后者的一半。在臨床使用中,羚羊角微粉保存和服用方便,而且易于吸收,起效快,療效高,可節(jié)省珍貴藥材資源,減輕患者經(jīng)濟負擔。2對頸動脈斑塊的治療動脈粥樣硬化發(fā)病率在我國有明顯增加的趨勢,尸檢結(jié)果顯示,在40～49歲的人群中,冠狀動脈和主動脈粥樣硬化病變檢出率分別為58.36%和88.33%,并隨年齡增長逐漸增加,但本病病因目前尚未完全明了。西醫(yī)在其發(fā)病機制上有脂肪浸潤學(xué)說、血栓形成和血小板聚集學(xué)說、損傷反應(yīng)學(xué)說等,治療以降脂為主。中醫(yī)學(xué)認為,七情內(nèi)傷、氣機不暢、氣滯血淤或飲食失節(jié)、損傷脾胃、運化失調(diào)、津液化為痰濁阻遏清陽,而致動脈粥樣硬化形成,可見血稠痰阻、氣滯血淤,為動脈粥樣硬化的主要病機。因此,治療應(yīng)以活血化淤、調(diào)理氣血、祛除痰阻為原則。劉美霞等選用大黃廑蟲丸治療,該方具有活血化淤、祛脂化痰作用,大黃廑蟲丸還能降低全血黏度、血漿黏度、血小板聚集指數(shù)及凝血因子的含量。為觀察經(jīng)大黃微粉干預(yù)后頸動脈粥樣硬化斑塊的超聲學(xué)改變,客觀評估大黃微粉對頸動脈粥樣硬化斑塊的療效,劉美霞等采用高分辨率超聲技術(shù)連續(xù)搜集頸動脈粥樣硬化斑塊患者84例,隨機分為3組:大黃微粉組28例,給予大黃微粉治療;洛伐他汀對照組28例,給予洛伐他汀治療;空白對照組28例,不予以藥物治療。從治療結(jié)果看,治療組患者服藥2個月后總膽固醇(totalcholesterol,TC)、三酰甘油(triglycerides,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(lowdensitylipoproteincholesterol,LDL-C)均有明顯降低,經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理,與空白對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05和P<0.01)。3組治療6個月后觀察患者治療前后頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度、內(nèi)徑、Crouse斑塊積分、斑塊超聲聲像病理學(xué)分型、頸動脈超聲聲像學(xué)分型、收縮期峰值流速及舒張末期流速的變化。結(jié)果顯示,大黃微粉組患者大多數(shù)指標的改善與洛伐他汀對照組相當,部分指標的改善優(yōu)于洛伐他汀對照組,大黃微粉組及洛伐他汀對照組患者各項指標的改善均顯著優(yōu)于空白對照組?？梢?大黃微粉能夠抑制頸動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展,有利于斑塊的穩(wěn)定,長期應(yīng)用有可能促進動脈粥樣硬化斑塊的消退,其作用可能與減輕管腔狹窄程度、適度改善血流動力學(xué)和改善斑塊性質(zhì)等有關(guān)。從治療組臨床實驗統(tǒng)計資料表明上述4項指標服藥前后有顯著差異,與對照組比較亦差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05和P<0.01)。3組患者治療前后血脂指標比較紅曲(Monascus)是一味傳統(tǒng)中藥,在《本草綱目》和《本草從新》等中均有記載,本品味甘、性溫,有活血化淤、健脾消食功能,主治產(chǎn)后惡露不凈、淤滯腹痛、赤白下痢、跌打損傷等癥,近代研究表明,紅曲還有降低血清膽固醇及防癌等功效。為了觀察不同劑量紅曲微粉治療高脂血癥的降脂療效和安全性,為紅曲的臨床應(yīng)用和開發(fā)提供科學(xué)依據(jù),吳敏等將80例高脂血癥患者隨機分為4組:A組(紅曲微粉1/2劑量組)、B組(紅曲微粉組)、C組(紅曲粗粉組)和D組(血脂康組),分別觀察治療前后TC、TG、脂蛋白(a)[lipoproteina,Lp(a)]、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(highdensitylipoproteincholesterol,HDL-C)、載脂蛋白(apolipoprotein,Apo)A-Ⅰ、ApoB100等指標的變化。結(jié)果顯示,用藥50d后,各組患者TC、Lp(a)水平、LDL-C/HDL-C比值、ApoB100/ApoA-Ⅰ比值顯著降低,ApoA-Ⅰ水平顯著升高;紅曲微粉1/2劑量組TG顯著降低,紅曲微粉1/2劑量組、粗粉組與血脂康組LDL-C顯著降低。各組對血脂異常均有較好療效,紅曲微粉1/2劑量組、血脂康組總有效率優(yōu)于紅曲粗粉組?？梢?紅曲微粉化降脂療效肯定,而且安全,劑量可以較常規(guī)粉碎者減半,有推廣應(yīng)用價值。研究客觀評價紅曲微粉的療效、適宜劑量、臨床等效性與安全性,為紅曲臨床應(yīng)用和開發(fā)提供科學(xué)依據(jù),為微粉中藥臨床應(yīng)用劑量或劑量折算提供例證,也為微粉中藥臨床推廣應(yīng)用提供有說服力的研究資料,并為微粉中藥臨床療效、劑量與安全性的對比研究提供可行的研究模式。4病例聯(lián)合用藥羚玳息風(fēng)丸是老中醫(yī)總結(jié)多年臨床經(jīng)驗制成的純中藥制劑,具有滋陰潛陽、涼肝息風(fēng)等功效,用于陰虛肝熱所致的頭痛眩暈、偏頭痛、煩躁失眠、目赤、急躁易怒。羚玳息風(fēng)丸由羚羊角、玳瑁、天麻、地黃、玄參、炒僵蠶、川芎和延胡索(醋炙)8味中藥組成。為探討羚玳息風(fēng)丸超微粉碎技術(shù)應(yīng)用的臨床療效,孫文格等將180例偏頭痛患者隨機分為傳統(tǒng)蜜丸組、微粉組及微粉濃縮組3組,觀察臨床療效。傳統(tǒng)蜜丸(Ⅰ號)制法:除羚羊角單獨粉碎成細粉,其余7味粉碎成細粉,過篩,與上述粉末配研,混勻,每100g粉末加煉蜜70～80g,制成330個大蜜丸,每丸6g。微粉蜜丸(Ⅱ號)制法:方中8味中藥材,各藥先粗粉碎,混勻,再經(jīng)超微粉碎機粉碎成粒徑為5～10μm的微粉,每100g微粉加煉蜜70～80g,制成330個大蜜丸,每丸6g。微粉濃縮丸(Ⅲ號)制法:方中8味中藥材,羚羊角、玳瑁、炒僵蠶、川芎先粗粉碎,混勻,再超微粉碎成5～10μm微粉,地黃、玄參加水煎煮兩次,每次1.5h,合并煎液,靜置24h,濾過,濾液濃縮成稠膏,天麻、延胡索粉碎成粗粉(粒徑約0.425mm)后用60%乙醇滲漉,至滲漉液色淺味淡,收集漉液,回收乙醇,濃縮成稠膏,與上稠膏及羚羊角等微粉混勻,干燥,粉碎成細粉,每100g粉末加煉蜜70～80g,制成330個大蜜丸,每丸3g。3組病例分別于8:00,14:00服用Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ號藥各1丸。3組均以15d為1個療程。結(jié)果顯示,傳統(tǒng)蜜丸組有效率為70.0%,超微粉碎組有效率為90.0%,超微粉碎濃縮組有效率為91.7%,后兩組療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)蜜丸(P<0.05),超微粉碎濃縮組療效與超微粉碎組療效相當(P>0.05),但服用體積減半。可見,超微粉碎濃縮組療效與超微粉碎組療效均較好,且超微粉碎濃縮組服用體積小,更方便服用。5呼吸道感染次數(shù)反復(fù)呼吸道感染是小兒常見病、多發(fā)病,發(fā)病率有逐漸上升趨勢,對小兒健康及學(xué)習(xí)、生活影響較大。劉艷等利用“冬病夏治,夏病冬治”“春夏養(yǎng)陽,秋冬養(yǎng)陰”的原理,在“三伏天”及“三九天”采用中藥微粉穴位貼敷防治小兒反復(fù)呼吸道感染,取得較好效果。治療方法是將中藥白芥子、延胡索、甘遂、細辛以1:4:2:2比例制成微粉,加姜汁調(diào)勻,取每份約一分錢幣大小,分別貼于大椎、肺俞、膏肓及天突穴,貼2～4h揭去,若貼后皮膚發(fā)紅,局部小皰疹,可提前揭去。貼藥為每年夏天初伏、中伏、末伏第1天,冬天一九、二九、三九第1天。1年為一個療程。結(jié)果顯示,治療前呼吸道感染次數(shù)為(9.15±2.03)次;治療后為(4.22±0.76)次。治療前后呼吸道感染次數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)治療后臨床治愈19例,顯效42例,有效28例,無效11例,總有效率為89.0%。6治療組和對照組的中藥配方及治療前后療效比較楊一丁等利用中藥超微粉碎加工技術(shù)制成藥貼外敷患處,加TDP照射治療,收到滿意療效。治療時,選擇乳腺增生病門診女性患者300例,隨機分為治療組和對照組,每組150例。治療組采用中藥超微粉外用制劑治療,對照組采用辨證內(nèi)服中藥治療。治療組藥物組成:桃仁、紅花、川芎、當歸、赤芍、沉香、白芷、三棱、莪術(shù)、冰片、皂刺、穿山甲等中藥經(jīng)過超微粉碎后按常規(guī)制劑工藝制備而成藥貼,治療時,患者仰臥,將上述中藥貼敷于乳房患處,再以TDP燈照射30～40min,取下藥貼,擦凈即可,10次為1個療程。對照組150例辨證論治,肝氣郁滯型給予清肝解郁湯;肝郁脾虛型給予柴胡白芍逍遙散;腎虛沖任失調(diào)型給予四物湯和六味地黃湯加減;氣血痰凝型,給予桃紅四物湯加三棱、莪術(shù)、瓜蔞、海藻等,使用方法:口服,bid,30d為1個療程。結(jié)果顯示,治療組總有效率94.00%,對照組總有效率86.00%,兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)?？梢?中醫(yī)外治法是治療乳腺增生的較佳方法,中藥經(jīng)過超微粉碎后制備成藥貼治療效果更佳,值得推廣應(yīng)用。7改善工藝,提高療效通心絡(luò)膠囊由人參、水蛭、全蝎、土鱉蟲、蜈蚣、蟬蛻、赤芍、冰片、檀香、降香、乳香、酸棗仁組成,是用于治療冠心病心絞痛心氣虛乏、血淤絡(luò)阻證的中藥新藥。普通粉碎工藝通心絡(luò)膠囊中的五味蟲類藥,采用傳統(tǒng)的粉碎方法直接入藥,由于傳統(tǒng)的粉碎方法粒度較大,影響有效成分的釋放和吸收,故將通心絡(luò)膠囊中的五味蟲類藥,采用超微粉碎技術(shù)進行微粉化處理,使其平均粒徑<10μm,其他制劑工藝相同。為評價改進工藝減小用量的超微粉通心絡(luò)膠囊治療卒中(氣虛血淤絡(luò)阻型)的臨床療效和安全性,吳以嶺等以普通粉碎工藝原用量的通心絡(luò)膠囊為對照,進行微粉化通心絡(luò)膠囊治療卒中的臨床研究。方法是采用隨機、雙盲、不同工藝不同劑量平行對照的非劣效性試驗設(shè)計方法,選擇病程在2周～3個月、神經(jīng)功能缺損評分為8～30分、總的生活能力評分在2～5級的卒中病恢復(fù)期患者144例,隨機分為兩組各72例。治療組服用微粉化通心絡(luò)膠囊,規(guī)格為每粒0.26g,每次4粒,tid。對照組服用普通粉碎工藝的通心絡(luò)膠囊,規(guī)格為每粒0.38g,每次4粒,tid;療程28d。結(jié)果顯示,治療組與對照組卒中綜合療效總有效率分別為91.3%和87.3%,兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,兩組總有效率差值的95%可信區(qū)間下限為-4.57%,大于預(yù)設(shè)的非劣效性界值-15%,非劣效性檢驗合格。試驗期間發(fā)生不良反應(yīng)3例,其中治療組1例,對照組2例。可見,微粉化通心絡(luò)膠囊2/3劑量與普通粉碎工藝的原治療劑量通心絡(luò)膠囊療效相當,超微粉碎工藝的通心絡(luò)膠囊對于氣虛血淤絡(luò)阻型卒中患者療效確切,且服用安全。8加服人參普通散劑治療前后血脂指標變化西洋參是傳統(tǒng)保健中藥,含有多種化學(xué)成分,其中西洋參皂苷和西洋參多糖等能增強免疫系統(tǒng)功能。為評價西洋參對老年冠心病患者免疫功能的影響和西洋參微粉的適宜劑量、臨床等效性及安全性。李虹等選擇老年冠心病患者120例,隨機編入4組,分別給予西藥、西藥加普通粉碎西洋參、西藥加微粉化西洋參、西藥加微粉化西洋參半量治療,觀察西洋參普通散劑與不同劑量西洋參微粉及同一劑型治療前后對老年冠心病患者的T淋巴細胞亞群、免疫球蛋白、補體各項指標的變化。供試藥材為加拿大產(chǎn)西洋參。西洋參普通散劑:西洋參常規(guī)粉碎過24目篩;西洋參微粉:西洋參經(jīng)微粉機粉碎,300目篩通過率≥95%:西洋參半量微粉:西洋參經(jīng)微粉機粉碎(300目篩通過率≥95%)后,與等量藥用淀粉混合。結(jié)果顯示,在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,加服西洋參普通散劑,可以顯著升高CD+33+、CD+44+,降低lgG、IgA、IgM、C3、C4,微粉組多數(shù)指標優(yōu)于普通散劑,部分指標半量微粉療效與普通散劑相當,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)?？梢?西洋參可抑制增強的體液免疫,微粉的作用優(yōu)于普通散,半量微粉與普通散的作用具有臨床等效性。9白頭翁湯微粉對細菌脂多糖誘導(dǎo)的大鼠內(nèi)皮細胞na的影響李志等前期研究表明,白頭翁湯對小鼠內(nèi)毒素血癥有很高的保護率,其有效成分對內(nèi)毒素引起的微血管內(nèi)皮細胞(RIMEC)分泌的一氧化氮(nitrogenmonoxidum,NO)含量升高有明顯下調(diào)作用。為了探討白頭翁湯微粉對細菌脂多糖誘導(dǎo)的大鼠腸黏膜RIMEC分泌的NO的影響以及對小鼠內(nèi)毒素血癥的防治作用,以體外培養(yǎng)的大鼠腸黏膜微血管內(nèi)皮細胞和小鼠內(nèi)毒素血癥為實驗?zāi)Ｐ?測定NO含量。結(jié)果白頭翁湯微粉2/3劑量組對內(nèi)毒素血癥保護率和白頭翁湯普通粉效果一致,白頭翁湯微粉2/3劑量組和1/3劑量組均可顯著降低內(nèi)毒素引起的內(nèi)皮細胞分泌的NO含量升高,與白頭翁湯普通粉組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。中藥經(jīng)超微粉碎后能促進藥物有效成分的溶出,提高其生物利用率和藥物療效,同時節(jié)省藥材用量,使用小劑量的超微細粉就能達到大劑量傳統(tǒng)粗粉的藥效,白頭翁湯普粉和微粉2/3劑量組對小鼠內(nèi)毒素血癥保護率均達到70%,效果一致。說明白頭翁湯方微粉可提高療效,減少藥材用量。10藥效學(xué)比較及結(jié)果烏貝散由海螵蛸、浙貝母組成,有制酸鎮(zhèn)痛、收斂止血的功效,臨床用于胃痛、泛酸、胃潰瘍、十二指腸潰瘍的治療,也可用于腸傷寒出血、慢性胃炎等病。為了進一步提高烏貝散臨床療效,楊士豹等將海螵蛸、浙貝母微粉化后制成分散片,并對原烏貝散和微粉化烏貝分散片的藥理藥效進行比較研究,用小鼠利血平潰瘍模型考察兩種劑型藥效變化,對劑型改變前后的藥效學(xué)進行比較。結(jié)果顯示,微粉化烏貝分散片可在3min內(nèi)完全崩解,且同等劑量下藥效優(yōu)于烏貝散。而且微粉化烏貝分散片服用時基本無沙粒感,由于分散片藥材微粉化大大增加表面積,服用后能夠更迅速崩解,能直接覆蓋在胃的表面,更有效地在胃黏膜形成一層保護膜。微粉化烏貝分散片對胃潰瘍小鼠治療作用比較顯示,微粉化烏貝分散片在同等劑量下較原烏貝散組抑制胃酸分泌、降低胃液酸度、減少蛋白酶活性作用更強,生物利用度提高(P<0.05)。提示微粉化后服用量可以降低。可見微粉化后表面積增大是微粉化分散片藥效明顯優(yōu)于烏貝散的主要因素。11苯溴馬隆片治療李成東等選擇無癥狀高尿酸血癥患者49例,使用超微粉碎麻術(shù)散(由麻黃、蒼術(shù)、茯苓、萆薢、杜仲、百合、桑枝經(jīng)超微粉碎技術(shù)加工而成)口服治療,并與苯溴馬隆口服治療49例進行對照觀察。治療組口服超微粉碎麻術(shù)散,每次0.5g,每日2次,對照組口服苯溴馬隆片,每次50mg,每日1次。4周為1個療程,2個療程結(jié)束后統(tǒng)計。結(jié)果顯示,治療組總有效率81.6%,對照組總有效率44.9%,兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),可見,治療組療效優(yōu)于對照組。12復(fù)方中藥對balb/c小鼠s180細胞增殖的影響復(fù)方抗癌一號由八角蓮、山慈姑等多味中藥組成,為近代民間驗方,具有抗腫瘤作用,經(jīng)第四軍醫(yī)大學(xué)腫瘤研究所多年臨床應(yīng)用,對腫瘤顯示確切效果。為探討微粉中藥抑制小鼠S180肉瘤生長的可能的作用機制,初侃等將復(fù)方抗癌一號經(jīng)過超微粉碎處理后制成微粉中藥(顆粒粒徑為1.0～2.0μm),研究其對小鼠S180肉瘤的治療效果。方法是將S180肉瘤細胞接種到BALB/c小鼠皮下及腹腔,建立BALB/c小鼠腫瘤模型后,分別灌胃及腹腔注射復(fù)方抗癌一號微粉中藥及原處方提取液。結(jié)果顯示,與提取液比較,復(fù)方抗癌一號微粉中藥可明顯抑制腫瘤生長,減少腹水的產(chǎn)生,明顯延長荷瘤小鼠的存活時問。荷瘤小鼠體外實驗表明該微粉中藥具有明顯的殺死瘤細胞作用,使腫瘤細胞變性壞死