兒童深部真菌感染的診斷與治療

兒科抗真菌感染的

經(jīng)驗治療精選課件真菌感染的現(xiàn)狀臨床誤診病例較多涂片診斷法很少用治療經(jīng)驗尚不成熟藥價過高難以承受精選課件真菌是一個龐大的家族

它既是感染原又是刺激原和過敏原精選課件酵母Yeasts霉菌Moulds念珠隱球曲菌接合菌精選課件曲霉菌芽生現(xiàn)象精選課件曲霉菌菌絲延長和分隔現(xiàn)象精選課件深部真菌病根據(jù)病原菌的致病力可分為致病性真菌和條件致病性真菌

致病性真菌本身具有致病性，包括組織胞漿菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌皮炎芽生菌暗色真菌足分枝菌孢子絲菌等此類真菌所致感染多呈地區(qū)流行

精選課件條件致病性真菌有念珠菌屬隱球菌屬曲霉菌屬毛霉菌屬放線菌屬奴卡菌屬等此類真菌致病性低，通常不感染正常人，但正常人大量接觸后或免疫功能低下者易感染精選課件肺部真菌感染的常見真菌肺部真菌感染主要為：念珠菌屬曲霉菌屬隱球菌屬組織胞漿菌球孢子菌精選課件我院11例痰液真菌培養(yǎng)的種類及例次真菌種類例次構(gòu)成比（％）煙曲菌2934.52白色念株菌2833.33光滑念株菌1922.62假絲念株菌55.95桔青霉菌11.19根霉菌11.19黃曲霉菌11.19合計84100精選課件美國非艾滋病患者中致死性真菌感染的發(fā)病率

McNeiletal2001ClinInfectDis33;6410.60.40.20.0念珠菌病曲霉菌病每10萬人中的發(fā)病率19811986199119962001精選課件兒童和成人感染曲霉菌類型比較兒童1n=39兒童2n=26成人3n=256煙曲霉15（38.5%)4(15.4%)171(67%)黃曲霉28(71.8%)17(65.4%)41(16%)黑曲霉01(3.8%)14(5%)構(gòu)巢曲霉1(2.6%)1(3.8%)2(5%)土曲霉5(12.8%)3(11.5%)8(3%)1.Abassis,etal.ClinInfectDis1999;29:1210-9.2.WalmsleyS,etal.PediatrInfectDisJ1993;12:673-82.3.PerfectJR,etal.ClinInfectDis2001;33:1824-33精選課件Angioinvasiveaspergillosishaloofground-glassattenuation暈輪征精選課件腐生性曲菌病(曲霉腫)aircrescentsign空氣新月征精選課件長期服用皮質(zhì)激素(LTGCT:強(qiáng)的松>30mg/dfor30days)與肺侵潤性病灶前瞻性研究LTGCT最易并發(fā)曲霉菌(33%)和金葡菌感染(36%)LTGCT并發(fā)肺炎死亡率高(50%)，尤其是接受機(jī)械通氣治療延誤診斷(>9天)預(yù)示預(yù)后不良AgustiC,etal.Chest,2003;123:488–498精選課件侵襲性曲霉菌病危險因素高危(%)同種異體BMT25/39(64)白細(xì)胞減少39/61(64)血液惡性腫瘤53/106(50)中危(%)自體BMT4/14(28)營養(yǎng)不良27/99(27)皮質(zhì)激素78/381(20)HIV26/138(19)實體器官移植21/124(17)糖尿病17/151(11)基礎(chǔ)肺部疾病45/477(9)實體器官腫瘤10/126(8)低危(%)囊性纖維化1/127(0.7)結(jié)締組織疾病0/28(0)BMT,bonemarrowtransplant.Numbertotheleftofthevirgule,no.ofcasesofIA;numbertotherightofthevirgule,no.ofcasesinwhichanAspergillusspecieswasisolated.PerfectJR,etal.ClinicalInfectiousDiseases2001;33:1824–33精選課件真菌感染兒科常見真菌感染的危險因素激素的應(yīng)用廣譜抗生素的應(yīng)用各種導(dǎo)管的置留＋＋酮康唑預(yù)防精選課件臨床下呼吸道真菌感染的診斷主要標(biāo)準(zhǔn)CT檢查出現(xiàn)任何以下新的侵潤性變化：暈輪征、空氣新月征和實變區(qū)出現(xiàn)空洞次要標(biāo)準(zhǔn)下呼吸道感染癥狀(咳嗽、胸痛、咯血和呼吸困難)；體檢發(fā)現(xiàn)胸膜摩擦音；任何有別于主要標(biāo)準(zhǔn)的新侵潤病灶；胸水AsciogluS,etal.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:7–14需結(jié)合當(dāng)前狀態(tài)和微生物標(biāo)準(zhǔn)精選課件治療原則及其治療藥物精選課件治療原則

⑴應(yīng)首先在感染部位采取標(biāo)本進(jìn)行涂片檢查及培養(yǎng)，找到病原真菌時方可確診。自無菌部位采取的標(biāo)本培養(yǎng)陽性者為疑似病例⑵根據(jù)感染部位、病原菌種類選擇用藥。在病原真菌未明確前,可參考常見的病原真菌給予經(jīng)驗治療；明確病原菌后，可根據(jù)經(jīng)驗治療的療效和藥敏試驗結(jié)果調(diào)整給藥⑶療程需較長，一般為6～12周或更長

精選課件治療原則⑷嚴(yán)重感染的治療應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用的抗真菌藥物，并應(yīng)靜脈給藥，以增強(qiáng)療效并延緩耐藥菌株的產(chǎn)生⑸在應(yīng)用抗真菌藥物的同時，應(yīng)積極治療可能存在的基礎(chǔ)疾病，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能⑹有指征時需進(jìn)行外科手術(shù)治療精選課件抗真菌藥物的分類⑴多烯類抗真菌藥：兩性霉素B脂質(zhì)體

①

兩性霉素B脂質(zhì)體劑型(AmBisome)，是用脂質(zhì)體將兩性霉素B包裹而成，在歐洲已用多年，在美國可能即將上市

②

兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物(ABLC)，商品名Abelcet，是脂質(zhì)體與兩性霉素B交織而成，近年來已在美國應(yīng)用

③

兩性霉素B膠樣分散(ABCD)，商品名為Amphocil和Amphotec，是用硫酸膽固醇與等量的兩性霉素B混合包裹，現(xiàn)正在歐洲和美國應(yīng)用精選課件

⑵擬核苷類抗真菌藥：氟胞嘧啶，抗真菌譜窄，易產(chǎn)生耐藥，需與兩性霉素B脂質(zhì)體合用

⑶吡咯類（azoles）抗真菌藥：近年發(fā)展迅速。它包括：

①咪唑類（imidazoles）：其中有克霉唑（Clotrimazole）咪康唑（Miconazole）益康唑(Enconazole)，口服吸收差，不良反應(yīng)多，主要用于局部酮康唑(Ketoconazole)可口服或用于局部，有肝功能損害，影響了使用精選課件②三唑類（trizoles）：主要有氟康唑(Fluconazole)（大扶康）伊曲康唑(Iyraconazole)伏立康唑(voriconazole)潑康唑（posaconazole）拉伏康唑（ravuconazole）后三藥屬新三唑類，有較好的療效氟康唑口服或靜滴，安全、有效，應(yīng)用廣泛伊曲康唑口服吸收好，對淺表和深部真菌病均有良好的療效，深部感染需靜滴精選課件

⑷丙烯胺類抗真菌藥：特比奈芬（三并奈芬，療霉舒，蘭美舒，Terbinafine,Novartis,Lamisil）：對皮膚癬菌有殺菌作用，對念珠菌有抑菌作用。主要用于淺部真菌病

⑸棘白菌素類（Echinocandins）抗真菌藥物：

①甲帕霉素（克霉靈，敏達(dá)思，Mepartricin-SodiumLauylSulphate,Montricin）②卡泊芬凈（caspofungin）③米卡芬凈（micafungin）這類藥物對多種念珠菌、曲霉菌及卡氏肺囊蟲有效。對新性隱球菌無效精選課件制霉菌素兩性霉素B(1958)灰黃霉素5-FC咪康唑酮康唑氟康唑伊曲康唑

L-AmBABCDABLC特比萘芬糞殼菌素伏立康唑泊沙康唑XMP卡泊芬凈米卡芬凈雷夫康唑阿尼芬凈藥物數(shù)量抗真菌藥物50+年精選課件常用抗真菌藥的藥動學(xué)參數(shù)

藥物名稱生物利用度達(dá)峰時間血漿達(dá)峰濃度血漿半衰期血漿蛋白結(jié)合率排泄途徑CSF濃度（％）（h）（ug/ml）（h）（％）（％）（％）兩性霉素B—2~42491—尿2~5~402~4氟胞嘧啶80503~6低尿80~9080酮康唑口服吸收好0.5~1.5—2.9~9.699糞尿膽不透氟康唑90210.1~18.927~3711~12尿60伊曲康唑口服吸收好1.5~40.620~3399.8糞3~18不透伏立康唑962-4

1-2

658尿90可透

精選課件抗真菌藥物的作用機(jī)制

大致可分為3類：①作用于真菌細(xì)胞膜中甾醇合成的抗真菌藥物，本品與敏感真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，增加細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸等重要物質(zhì)外漏，從而破壞了真菌細(xì)胞的正常代謝而產(chǎn)生抗菌作用，包括兩性霉素B及其脂質(zhì)體、咪唑類和三唑類抗真菌藥，唑類藥物主要通過抑制14a-甾醇-去甲基酶的活性而抑制甾醇的合成；此外，特比奈芬能抑制角鯊環(huán)化酶使真菌細(xì)胞內(nèi)的鯊烯聚集，進(jìn)而抑制麥角固醇的合成，而干擾真菌細(xì)胞膜的功能和細(xì)胞壁的合成，達(dá)到抑制真菌的作用精選課件抗真菌藥物的作用機(jī)制②作用于真菌細(xì)胞壁的抗真菌藥物，如棘白菌素類藥物，它主要抑制真菌細(xì)胞壁的生物合成，通過抑制真菌葡聚糖1,3-β-D-合成酶達(dá)到抗真菌的效果③作用于真菌細(xì)胞核酸合成的抗真菌藥物，即氟胞嘧啶，其作用機(jī)制是藥物進(jìn)入真菌細(xì)胞內(nèi)，在胞嘧啶脫氨酶或鳥苷磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的作用下，轉(zhuǎn)換為尿嘧啶，從而抑制真菌RNA、DNA及蛋白的合成精選課件抗真菌藥物治療靶位GeorgopapadakouNH,WalshT.Nature1994;264:371抑制細(xì)胞膜功能:AmphotericinB抑制細(xì)胞壁合成:

Echinocandins抑制麥角固醇合成:

Azoles精選課件抗真菌治療機(jī)制影響細(xì)胞膜多烯類（兩性霉素等）影響核酸合成5氟胞嘧啶影響細(xì)胞壁合成棘白菌素類Caspofungio等影響麥角固醇合成吡咯類氟康唑、伏立康唑等影響甘露糖蛋白帕地霉素影響蛋白質(zhì)合成Sordarins精選課件深部真菌感染的病原學(xué)治療

病原宜選藥物可選藥物⑴念珠菌屬兩性霉素B脂±氟胞嘧啶，氟康唑⑵隱球菌屬兩性霉素B脂＋氟胞嘧啶氟康唑⑶曲霉屬兩性霉素B脂伊曲康唑，伏立康唑

⑷毛霉兩性霉素B脂⑸放線菌屬氨芐西林或青霉素

多西環(huán)素，頭孢曲松克林霉素、紅霉素⑹諾卡菌屬復(fù)方磺胺甲噁唑米諾環(huán)素⑺組織漿菌兩性霉素B脂、伊曲康唑氟康唑⑻球孢子菌兩性霉素B脂酮康唑，氟康唑⑼皮炎芽生菌兩性霉素B脂伊曲康唑，氟康唑⑽暗色真菌酮康唑兩性霉素B＋氟胞嘧啶⑾孢子絲菌屬伊曲康唑碘化鉀，氟康唑注：氟胞嘧啶不宜單用精選課件差異>5%的不良事件不良事件不良事件伏立康唑組(N=196)

%

(n)兩性霉素B組(N=185)

%(n)視覺異常33.2(65) 4.3(8)發(fā)熱

28.6(56)36.8(68)惡心23.5(46)33.0(61)嘔吐21.9(43)28.6(53)腹瀉17.3(34)27.0(50)腹痛13.8(27)21.6(40)呼吸系統(tǒng)疾病11.2(22)16.8(31)HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415精選課件不良事件伏立康唑組(N=196)

%(n)兩性霉素B(N=185)

%(n)低鉀血癥 9.2(18)25.5(47)肌酐升高 5.1(10)34.6(64)寒戰(zhàn)4.6(9)23.2(43)血壓過低4.6(9)10.3(19)急性腎衰3.6(7)48.1(89)低鎂血癥3.6(7)11.4(21)高血糖癥