血流量減少與肝腎綜合征的關(guān)系

血流量減少與肝腎綜合征的關(guān)系

肝腎綜合征（hs）是治療晚末期疾病最嚴重的并發(fā)癥之一。其病理生化特征是腎血管收縮、腎小管濾過率降低、鈉潴留，這與肝臟疾病的嚴重程度呈正相關(guān)，主要表現(xiàn)為循環(huán)系統(tǒng)障礙和腎功能障礙。因為HRS腎臟結(jié)構(gòu)沒有改變,所以若能夠及時糾正激活腎血管收縮的因素,在理論上HRS是可逆的(圖1)。HRS腎血管收縮的機制尚不十分明確,“動脈血管舒張理論”(圖2)和“心臟功能降低”(圖3)得到學(xué)者普遍認可。由于門脈高壓內(nèi)臟血管顯著擴張,刺激壓力感受器,引起腎血管收縮;同時腎素及去甲腎上腺素水平增高,心輸出量作為代償機制卻沒有明顯增加,不足以維持有效循環(huán)血量,導(dǎo)致腎血流量降低?，F(xiàn)就HRS腎血管收縮的發(fā)病機制作一綜述。1氧化氮、三大難血糖素形成的普遍規(guī)律肝硬化門脈高壓誘導(dǎo)血管舒張的機制尚不十分清楚,可能是由于血漿中存在高濃度的舒血管物質(zhì)所致。由于內(nèi)臟舒血管物質(zhì)增加,內(nèi)臟動脈阻力減低,門靜脈血流增加,加重門脈高壓形成高動力性內(nèi)臟循環(huán);外周動脈擴張,心臟回流量減少,心率加快,流經(jīng)中央血管的血流速度加快,形成高動力性體循環(huán);但流經(jīng)中央血管的血量卻是減少的。這些舒血管物質(zhì)主要包括:(1)一氧化氮(NO)最主要,由內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞合成,是最早發(fā)現(xiàn)的血管擴張因子,通過活化血管平滑肌細胞的鈣離子依賴性鉀通道(Kca)及第二信使cGMP,介導(dǎo)血管舒張。NO在不同部位血管床的活性不同,內(nèi)臟、體循環(huán)中NO活性高,可致內(nèi)臟血管舒張,平均動脈壓下降;肝內(nèi)NO合成減少,使肝內(nèi)血流阻力上升,加重門脈高壓;腎臟中NO活性高,對維持腎灌流至關(guān)重要。(2)胰高血糖素肝硬化時胰高血糖素增加,它可降低全身血管阻力,但對門靜脈卻有收縮作用,是肝硬化全身動力循環(huán)和門脈高壓形成的重要因素之一。胰高血糖素與內(nèi)毒素協(xié)同誘導(dǎo)NO合成,并能誘導(dǎo)肝細胞產(chǎn)生cAMP,其降解產(chǎn)生的腺苷引起水鈉潴留。(3)鉀通道主要有三種類型的鉀通道通過控制鉀離子外流:a磷酸腺苷(ATP)敏感性鉀通道(KATP),b延遲調(diào)整鉀通道,c鈣離子依賴性鉀通道(Kca)。由于高動力循環(huán),內(nèi)皮上的Kca活化,胞外Ca2+內(nèi)流,內(nèi)皮型NO合成酶活化,NO產(chǎn)生增加。2腎組織相關(guān)酶系統(tǒng)et-5e(1)交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、抗利尿激素(ADH)由于門脈高壓有效血容量降低,興奮腎小球入球動脈的壓力感受器,腎臟SNS活性增強,刺激腎素釋放,啟動RAAS。動脈血管容量不足,刺激容量感受器,使垂體后葉釋放ADH增加,當(dāng)其濃度為(10~200)pg/mL時,通過阻斷AT1P敏感性鉀通道(KATP)及干擾NO-cGMP通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo),發(fā)揮血管收縮作用。在肝硬化失代償期,鈉潴留加重出現(xiàn)腹水,血中腎素、醛固酮、NA水平升高,但由于NO、PG、心房利鈉肽(ANP)增加,可拮抗SNS和RAAS的縮腎血管作用,維持腎臟灌流量基本正?；騼H輕微下降;HRS時此拮抗作用失衡,腎臟灌流量下降;(2)內(nèi)皮素(ET)是縮血管活性最強的多肽物質(zhì),家族成員有ET-1、ET-2、ET-3,其中ET-1具有強烈縮血管作用,ET-3通過刺激血栓素A2釋放而間接收縮血管。腎臟組織中ET水平最高,對ET的結(jié)合力極強。ET不僅收縮腎小球血管平滑肌細胞,使腎血流量減少;而且還能收縮系膜細胞,使腎小球濾過面積減少,GFR下降。內(nèi)毒素血癥可刺激ET-1、ET-3水平升高。血管舒張、肝星狀細胞活化、有效血容量降低均可使ET合成增加;(3)系膜細胞HRS時GFR下降與腎血流量減少不成比例,這表明除了腎血流量減少外,還有其他因素參與GFR下降,那有可能就是系膜細胞,系膜細胞對許多縮血管物質(zhì)有反應(yīng),其收縮后不僅使腎小球血管阻力增加,還可導(dǎo)致腎小球濾過面積減少,超濾系數(shù)(Kf值)下降,GFR減少;(4)腺苷為ATP降解產(chǎn)物,主要在組織缺氧時產(chǎn)生,腎內(nèi)腺苷增多時,通過血管壁相應(yīng)受體,收縮入球動脈,舒張出球動脈,促進AngⅡ的作用,引起GFR下降;(5)腎耗氧腎氧耗與肝病損害嚴重程度呈正相關(guān)。嚴重肝病末期患者血中NA、腎素、醛固酮升高,刺激腎小球細胞的Na+/K+-ATP酶,使腎小球重吸收鈉增加,這是一個耗能過程。隨著病情加重,使肝腎反射活化,腎耗氧增加;(6)血栓素A2(TXA2)是腎內(nèi)代謝產(chǎn)生的另一種縮血管物質(zhì),正常時腎臟局部血管化學(xué)物質(zhì)比例相對恒定,維持腎臟正常血流灌注,而HRS時,其比值失衡,導(dǎo)致腎血管痙攣。3anp反應(yīng)性下降(1)心鈉素(ANP)由心房合成與分泌,其結(jié)合部位在腎小球、腎直小管、血管平滑肌和內(nèi)皮細胞,具有強大的利尿作用。但在HRS時,血中ANP水平雖然明顯升高,可其晝夜分泌節(jié)律完全喪失,腎臟對ANP反應(yīng)性下降;(2)前列腺素(PGs)為花生四烯酸(AA)的代謝產(chǎn)物,內(nèi)源性PG可增加心搏出量,減少外周阻力,使內(nèi)臟血管擴張。當(dāng)發(fā)生HRS時,由于PG合成酶減少及AA缺乏,腎臟合成PG減少;(3)緩激肽是強大的舒血管物質(zhì),可增加腎血流量,促成PG合成,促進水鈉排泄。HRS時,肝內(nèi)血管舒緩素原與腎內(nèi)血管舒緩素的合成均減少,導(dǎo)致緩激肽生成減少。4內(nèi)皮pkc作用重癥肝病時患者血中TNF-α水平明顯升高。TNF-α可以增加Ca依賴性與非Ca依賴性蛋白激酶活性,增強VSMC收縮;可以活化內(nèi)皮PKC,抑制eNOS的活性;可以縮短eNOSmRNA的半衰期使內(nèi)皮產(chǎn)生NO減少。TNF-α可以增加ET產(chǎn)生,通過TNFR2和ET-ETR依賴途徑引起血管收縮。血中TNF-α水平與血中肌酐、尿素氮水平相關(guān),使用TNF-α合成抑制劑(己酮可可堿,PTX)后可改善腎功能,減少HRS發(fā)生,提示TNF-α參與HRS發(fā)生。5管收縮作用晚期肝病時體內(nèi)內(nèi)毒素血癥發(fā)生率大大提高,內(nèi)毒素具有強烈的促腎血管收縮作用,使腎血流量減少,腎小球濾過率下降。內(nèi)毒素還能激活單核-吞噬細胞系統(tǒng),釋放血管活性物質(zhì)。內(nèi)毒素作為NOs激活劑,催化內(nèi)皮細胞產(chǎn)生NO,擴張腹腔血管,使腎供血減少,誘發(fā)腎功能不全。6腎免疫治療當(dāng)肝功能惡化、門脈高壓持續(xù)加重時,肝細胞腫脹,竇內(nèi)壓升高,通過肝腎間的交感神經(jīng)系統(tǒng)引起腎交感神經(jīng)活性增加,腎小球動脈收縮,GFR下降;此外,門脈壓力增高,門脈血流減少時,通過肝內(nèi)容量依賴性腺苷堆積,使肝臟傳入神經(jīng)活化,從而導(dǎo)致腎交感神經(jīng)活化。7特殊類型hrs的治療在HRS的發(fā)病中,肝功能障礙和門脈高壓是前提因素,即第一次打擊;但尚需要其他因素協(xié)同作用,如自發(fā)性細菌性腹膜炎(SBP)、消化道出血、過度利尿、大量放腹水、腎毒性藥物等等,使腎血流量進一步降低,加重腎臟損傷,即第二次打擊,誘發(fā)HRS發(fā)生?？傊?肝腎綜合征是在晚期肝病肝功能失代償基礎(chǔ)上,在多種影響水鈉代謝、血管舒縮因素的共同作用下發(fā)生的腎臟血管收縮,腎臟血流量下降,腎小球濾過率降低的一種功能性腎功能不全。這其中全身血流動力學(xué)變化、內(nèi)毒素血癥等諸多因素起到了主要作用。HRS分為兩型,1型HRS其特征為快速進行性腎功能損害(2周內(nèi)血肌酐較基線增長≥100%至>2.5mg/dL),特利加壓素[1mg/(4~6h),靜脈注射]聯(lián)合白蛋白為一線治療藥物,治療目的是充分改善腎功能,降低血肌酐至<1.5mg/dL;特利加壓素潛在替代藥物包括去甲腎上腺素或米多君+奧曲肽,兩者均聯(lián)合白蛋白,但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有限;TIPS、腎臟替代治療、人工肝支持治療,尚需要進一步研究。2型HRS其特征是穩(wěn)定或非進行性腎功能損害,特利加壓素+白蛋白對60%~70%患者