沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉結(jié)構(gòu)

沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉結(jié)構(gòu)021年6月，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在我國(guó)獲批用于原發(fā)性高血壓治療。僅過(guò)了半年，國(guó)家醫(yī)保局就將沙庫(kù)巴曲纈沙坦高血壓適應(yīng)證納入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2021年）》中。目前，沙庫(kù)巴曲纈沙坦越來(lái)越受到重視。然而，臨床上仍然存在對(duì)該藥認(rèn)知不夠準(zhǔn)確的情況。與五大類經(jīng)典降壓藥相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦究竟有什么優(yōu)勢(shì)？1屬共晶體藥物藥物共晶是指在同一晶格中活性藥物分子（API）和共晶形成物（CCF）按照固定的化學(xué)計(jì)量比形成晶體的技術(shù)。近二十年來(lái)，藥物共晶成為藥物開(kāi)發(fā)的重要趨勢(shì)之一。2004年以后，共晶出版物和共晶專利申請(qǐng)數(shù)量幾乎呈現(xiàn)指數(shù)型增長(zhǎng)?！吨袊?guó)藥典》（2020

年版，四部）中對(duì)共晶物的概念作了明確定義：由兩種或兩種以上的化學(xué)物質(zhì)共同組成的晶態(tài)藥物被稱為共晶物，共晶物屬晶體物質(zhì)范疇[1]。共晶體本質(zhì)上是一種通過(guò)熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)、分子間相互作用等形成的超分子復(fù)合物，可改善藥物的諸多理化性質(zhì)，如溶解度、溶出速率、固態(tài)穩(wěn)定性和引濕性等，進(jìn)而改善藥物性能如生物利用度。沙庫(kù)巴曲纈沙坦正是由沙庫(kù)巴曲與纈沙坦這兩種藥物活性成分，通過(guò)化學(xué)反應(yīng)合成的一種新型鹽復(fù)合物共晶體。而單片復(fù)方制劑（SPC）屬于兩種藥物成分的物理性混合，其熔點(diǎn)在兩種成分熔點(diǎn)范圍之間，不同批次間兩種成分的占比存在差異，同時(shí)固體穩(wěn)定性差，易降解。2全球首個(gè)ARNI作為全球首個(gè)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），沙庫(kù)巴曲纈沙坦的卓越臨床療效不僅來(lái)源于其獨(dú)特的共晶結(jié)構(gòu)，也來(lái)源于沙庫(kù)巴曲和纈沙坦兩種活性成分的完美結(jié)合。在該藥進(jìn)入體內(nèi)后，活性成分被快速釋放。沙庫(kù)巴曲是一種前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)后代謝成活性腦啡肽酶抑制劑，發(fā)揮增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)的作用，包括利鈉利尿、血管舒張、抑制RAAS和交感神經(jīng)的多途徑降壓作用以及抑制心肌肥大、心肌纖維化、腎臟纖維化等靶器官保護(hù)作用。纈沙坦屬于

ARB

類藥物，可以抵消腦啡肽酶抑制劑引起的

AngII

升高[4,5]，以便充分發(fā)揮利鈉肽效應(yīng)。圖

1

沙庫(kù)巴曲纈沙坦增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)的解決思路但眾所周知，當(dāng)前已獲批用于原發(fā)性高血壓治療的ARB類藥物有很多，包括氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、阿利沙坦酯等。為什么最終獲得青睞，與腦啡肽酶抑制劑結(jié)合的是纈沙坦呢？這就得從藥物代謝的角度講起。一項(xiàng)研究共納入

56

名健康受試者，結(jié)果顯示纈沙坦

320

mg

或沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉

400mg

給藥后，纈沙坦的血藥濃度相似，而沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉

400

mg

的纈沙坦系統(tǒng)暴露與纈沙坦

320

mg

具有生物等效性（AUC和Cmax

相似）[4]。相似的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，為藥效的穩(wěn)定發(fā)揮及用藥的安全性奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。圖2

沙庫(kù)巴曲纈沙坦共晶體與纈沙坦單藥的血藥濃度相似3多重優(yōu)勢(shì)理化特性優(yōu)勢(shì)相比于其他經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的物理混合后形成的單片復(fù)方制劑，沙庫(kù)巴曲纈沙坦具有單一熔點(diǎn)（138℃），成分占比恒定，可恒定分解出1:1摩爾比的沙庫(kù)巴曲與纈沙坦，共晶體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，在50

℃

環(huán)境下放置一周未降解，而且共晶體顯著提高了藥物的溶解度與生物利用度，普通SPC無(wú)此變化（圖3）。圖

3

共晶體藥物與固定復(fù)方制劑的區(qū)別（以沙庫(kù)巴曲纈沙坦為例）藥理作用優(yōu)勢(shì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦可在抑制腦啡肽酶的同時(shí)阻斷

AT1R，使兩種活性成分發(fā)揮雙重機(jī)制協(xié)同作用[4～6]。藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)共晶體中的沙庫(kù)巴曲和纈沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)幾乎同步，達(dá)峰時(shí)間及其他藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相似，這有利于兩種成分同時(shí)釋放，保障藥效同步發(fā)揮，增強(qiáng)藥物療效。研究顯示共晶體結(jié)構(gòu)大幅提升了生物利用度，促進(jìn)藥物吸收，提高成本獲益[4]。圖

4沙庫(kù)巴曲纈沙坦共晶體兩種成分同時(shí)釋放，幾乎同步達(dá)峰獨(dú)特共晶結(jié)構(gòu)使沙庫(kù)巴曲纈沙坦更快起效，與單獨(dú)口服纈沙坦相比（達(dá)峰時(shí)間約

4小時(shí)），共晶體的纈沙坦的達(dá)峰時(shí)間大幅提前[7]。其他藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)還包括不受進(jìn)食影響；生物利用度高；較少經(jīng)過(guò)CYP450酶代謝，藥物相互作用可能性較低；主要經(jīng)過(guò)尿液和糞便不可逆的從體循環(huán)內(nèi)排出體外。臨床療效優(yōu)勢(shì)在高血壓治療中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦平穩(wěn)降壓，24

小時(shí)持續(xù)控壓，且夜間降幅更大[8]，在降壓的同時(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦還能夠保護(hù)患者心臟、腎臟以及血管[8～11]，通過(guò)這些靶器官保護(hù)，真正實(shí)現(xiàn)心血管事件鏈的全程獲益。在心衰治療中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為心衰治療的基石藥物，獲得權(quán)威指南的一致推薦[12～14]。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)中國(guó)

REALITY-HF

真實(shí)世界研究[15]表明，在真實(shí)世界劑量下，考慮藥品費(fèi)用和心衰住院費(fèi)用，沙庫(kù)巴曲纈沙坦相比于依那普利和纈沙坦，可以節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用和醫(yī)?；鹬С?。圖5與ACEI/ARB相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的年均總費(fèi)用寫(xiě)在最后沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為心血管領(lǐng)域首個(gè)雙活性物質(zhì)共晶體，具有獨(dú)特的雙通道作用機(jī)制，充分發(fā)揮利鈉肽系統(tǒng)多