靶向藥物的分類及適應(yīng)癥

靶向藥物的分類及適應(yīng)癥精選課件精選課件

TargetedTherapiesErlotinibBevacizumabSunitinibSorafenibSorafenibChemotherapyPanitumumabCetuximabTemsirolimusInhibitionofprogrammedcelldeath(apoptosis)TumorcellproliferationTumorcellinvasionmetastasisDevelopmentoftumorvasculature(angiogenesis)精選課件目前已知有31條細(xì)胞信號(hào)通路、432個(gè)信號(hào)蛋白的679個(gè)磷酸化位點(diǎn)精選課件1997年,抗CD20利妥昔單克隆抗體(美羅華)

標(biāo)志著腫瘤靶向治療的開(kāi)始100余種在臨床驗(yàn)證中精選課件臨床常用靶點(diǎn)藥物精選課件端粒及端粒酶、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶、泛素途徑調(diào)控因子其他同源重組、基因敲除修復(fù)、去除致病基因反義寡核苷酸，SiRNA抑制突變基因產(chǎn)物形成致病基因MRP,LRP,GST,PKC,TopoII等XR9576P-gp腫瘤耐藥Marimastat基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲Angiostatin,Endostatin血管生成抑制因子BevacizumabVEGF,PDGF,FGF,TGF血管生成R115777,BAY43-9006MAPKBAY43-9006，ISIS5132rafkinaseZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumabEGFR，PDGFR等Ras途徑ISIS3521,SCH66336,LY317615PKC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路G3139,Forminivirson/Bcl2,P53,C-myc,P21,TRAIL細(xì)胞凋亡HMK1275抑制CDK，cyclin活性細(xì)胞增殖代表藥物

作用機(jī)制或靶點(diǎn)作用的主要環(huán)節(jié)

按藥物作用機(jī)制、靶點(diǎn)不同精選課件腫瘤靶向藥物分類小分子化合物：易瑞沙（吉非替尼）、特羅凱（厄洛替尼）、多吉美（索拉非尼）、格列衛(wèi)（伊馬替尼）、索坦（舒尼替尼）等口服給藥，運(yùn)輸儲(chǔ)存要求簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低單抗大分子類：美羅華（利妥昔單抗）、赫賽?。ㄇ字閱慰梗?ài)必妥（西妥昔單抗）和安維?。ㄘ惙慰梗┑褥o脈給藥，運(yùn)輸儲(chǔ)存要求高，生產(chǎn)成本高精選課件靶向性原理小分子化合物：理化結(jié)合，類似配體/受體結(jié)合，通常和激酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合抗體：通過(guò)抗體-抗原特異性結(jié)合精選課件小分子靶向藥物作用于在腫瘤形成過(guò)程中起重要作用的基因或蛋白質(zhì)的化合物目前多數(shù)是一些酶的抑制劑，例如表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶家族抑制劑精選課件重要靶點(diǎn)：蛋白激酶人類有518種蛋白激酶，90種酪氨酸激酶在各種腫瘤中相互交織ManningG,etal.Science2002;298:1912–34精選課件蛋白酶抑制劑與各種酶結(jié)合情況volume10number4，2009natureimmunology精選課件抗EGFR類藥物精選課件CiardielloF.NEnglJMed2008;358:1160-1174EGFR活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑精選課件NEnglJMed2008;358:1160-1174

抗EGFR單抗的作用機(jī)制精選課件TKNormalEGFRFunctionTKATPATPCellProliferationAntiapoptosisAngiogenesisGeneTranscriptionCellCycleProgression+配體受體結(jié)合受體二聚化ATP結(jié)合受體磷酸化信號(hào)傳導(dǎo)細(xì)胞膜精選課件TKTKEGFR小分子靶向藥物-ATPTKIs：腫瘤細(xì)胞死亡NivolummabNivolummab精選課件目前批準(zhǔn)上市的EGFR抑制劑K-RAS野生型結(jié)直腸癌,頭頸部鱗癌全人源型單抗（IgG2κ）Panitumumab帕尼單抗K-RAS野生型結(jié)直腸癌,頭頸部鱗癌，NSCLC人鼠嵌合型單抗（IgG1）Cetuximab昔妥西單抗NSCLC可逆性TKI(quinazoline-derivativemolecule）Gefitinib吉非替尼NSCLC；胰腺癌可逆性TKI(quinazoline-derivativemolecule）Erlotinib厄羅替尼批準(zhǔn)適用癥分子特性藥物NEnglJMed2008;358:1160-1174精選課件EGFR抑制劑的功能和藥理學(xué)特點(diǎn)不能可以。ADCC作用是某些單抗的抗瘤機(jī)制之一，如cetuximab；但是在panitumumab沒(méi)有發(fā)現(xiàn)激活宿主免疫反應(yīng)有關(guān)有可能，因?yàn)槟壳斑€不了解EGFR胞外區(qū)突變情況活性與EGFR突變有關(guān)可以可以抑制EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)不可以（但不可逆抑制劑可以誘導(dǎo)EGFR下調(diào)、降解）可以誘導(dǎo)EGFR內(nèi)化、下調(diào)、降解抑制細(xì)胞增殖（G0-G1停滯），余同前抑制腫瘤細(xì)胞增殖（G1停滯）；抑制VEGF產(chǎn)生，從而抑制腫瘤誘導(dǎo)的血管形成和腫瘤細(xì)胞侵犯；并可能加強(qiáng)細(xì)胞毒藥物的活性，增加放療效果對(duì)細(xì)胞影響與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合胞內(nèi)TK區(qū)域，抑制受體磷酸化，大多是可逆的；不可逆的正在臨床試驗(yàn)中與胞外受體結(jié)合，阻止配體與受體結(jié)合形成二具體機(jī)制可以抑制EGFR家族一個(gè)或多個(gè)受體，有的同時(shí)還可以抑制其它生長(zhǎng)因子受體（如VEGFR）EGFR特異性靶點(diǎn)特異性低分子化合物（400-600kD）重組免疫球蛋白(150-180kD)結(jié)構(gòu)口服（一般qd）靜脈（qWorBiw）給藥途徑小分子酪氨酸激酶抑制劑單抗特點(diǎn)NEnglJMed2008;358:1160-1174精選課件EGFR抑制劑在肺癌中的應(yīng)用精選課件NSCLC已進(jìn)入驅(qū)動(dòng)基因決定

治療選擇的時(shí)代HornL,PaoW.JClinOncol2009;26:4232–5K-rasEGFRB-rafHer2PIK3CAALKMET

UnknownAdenocarcinoma1999組織病理決定化療選擇

Adenocarcinoma2010以腫瘤驅(qū)動(dòng)基因作為靶點(diǎn)的治療選擇

精選課件中國(guó)和日本腺癌中EGFR突變驅(qū)動(dòng)基因50%1.Wu,etal.JSMO20112.Mitsudomi,etal.JJCO2010日本2中國(guó)1精選課件2015NCCN指南：晚期NSCLC治療路徑NCCNguidelineNSCLC2015.V1晚期NSCLC明確組織學(xué)分型；足夠的組織標(biāo)本進(jìn)行分子檢測(cè)鱗癌腺癌、大細(xì)胞癌、組織分型不明確的NSCLCEGFR突變檢測(cè)；ALK突變；ROS1陽(yáng)性；RETEGFR突變(+)ALK基因(+)EGFR突變(-)ALK基因(-)ALK基因未知EGFR突變未知不推薦常規(guī)進(jìn)行EGFR突變與ALK檢測(cè)，除非在不吸煙和獲取小活檢標(biāo)本的患者PS0-2分患者進(jìn)入一線化療進(jìn)入一線治療PS0-2分患者進(jìn)入一線化療PS0-2分患者進(jìn)入一線化療明確組織學(xué)類型明確分子分型精選課件EGFR常見(jiàn)和罕見(jiàn)突變的檢測(cè)EGFR突變狀態(tài)檢測(cè)EGFR

M+常見(jiàn)罕見(jiàn)外顯子19Del19外顯子21L858R外顯子18G719x外顯子20S768I外顯子21L861QShepherdFA,etal.ASCO2015poster7539外顯子20T790M精選課件IPASS臨床研究結(jié)果TonyS.Moketal.GefitiniborCarboplatin–PaclitaxelinPulmonaryAdenocarcinoma.NEnglJMed2009;361:947-57.精選課件IPASS臨床研究結(jié)果TonyS.Moketal.GefitiniborCarboplatin–PaclitaxelinPulmonaryAdenocarcinoma.NEnglJMed2009;361:947-57.精選課件BR.21:

厄羅替尼提高OS、PFSShepherd,NEJM2005;353:123-132*ErlotinibgrantedFDAapprovalinNovember2004*精選課件吉非替尼或厄羅替尼

對(duì)于EGFR突變的晚期NSCLC患者,一線選擇吉非替尼或厄洛替尼治療對(duì)于無(wú)EGFR突變晚期NSCLC患者,采用聯(lián)合化療作為一線治療精選課件Exon19Exon21Exon20Exon18728875761729688824823762EGFR突變情況：3016例分析EJC20064217.精選課件從2個(gè)病例開(kāi)始病例1：吳**，女，78歲，2014年8月確診為肺腺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，EGFR基因突變檢測(cè)：L861Q。于2014年8.18、8.28、9.3三次檢測(cè)血中腫瘤標(biāo)志物CEA均>1000ng/ml。病例2：陳**，女，67歲，2011年7月確診為肺腺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，EGFR基因突變檢測(cè)：L858R，T790M。于2011年7.11、8.20、二次檢測(cè)血中腫瘤標(biāo)志物CEA均增高，但小于100ng/ml。精選課件罕見(jiàn)突變者的PFS明顯低于經(jīng)典突變者（7.7VS11.4）OS也少了10.6月精選課件Exon19和21的經(jīng)典突變和罕見(jiàn)突變（各2種）患者的PFS曲線對(duì)比精選課件精選課件精選課件EGFRTKInhibitors:RashClinicalpredictor:RashPhaseIItrialoferlotinibinNSCLC–57ptsAcneiformrashoccurredin75%Clark,ASCO2003Abstract786精選課件PhaseIIITrials

INTACT-1,INTACT-2,TALENT,TRIBUTEGefitinib/erlotinib+化療與單獨(dú)化療治療NSCLC相比沒(méi)有顯示任何優(yōu)勢(shì)

但是erlotinib＋吉西他濱治療進(jìn)展性胰腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(PA3試驗(yàn))顯示中位生存期較單用吉西他濱組延長(zhǎng)

精選課件1、耐藥突變：T790M突變（50%）：FDA2015.11月批準(zhǔn)Osimertinib(AZD9291)2、旁路激活：MET基因擴(kuò)增（20%）3、原因不明EGFR-TKI繼發(fā)耐藥精選課件肺癌其它驅(qū)動(dòng)基因1、Her-2基因突變(2%)2、BRAFV600E基因突變(2%)3、C-MET基因突變4、ROS-1基因融合（2%）5、RET基因融合（1%）精選課件NSCLC臨床亞組的不同反應(yīng)

特羅凱(BR.21)易瑞沙(ISEL)ResponserateResponserate女

vs男14Vs615vs5腺癌

vs其它14vs412vs5亞洲人

vs其他19vs812vs7不吸煙

vs吸煙25vs418vs5NEnglJMed.2005;353:123-132.Lancet.2005;366:1527-1537.精選課件0%1

大細(xì)胞癌20%15

腺鱗癌0%33

鱗癌44.2%52

腺癌4.5%66

吸煙65.7%

35

不吸煙48.3%

29

女16.7%72

男25.7%101

NSCLCsEGFR突變率總數(shù)

臨床特征

ClinicalOncology(2006)18:635精選課件

西妥昔單抗在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用精選課件RAS蛋白與EGFRRAS蛋白是EGFR通路的關(guān)鍵信號(hào)蛋白，可影響細(xì)胞增殖阻斷EGFR可阻斷該通路KRAS基因突變可導(dǎo)致RAS蛋白持續(xù)激活，從而使EGFR阻斷無(wú)效在45%的患者中出現(xiàn)KRAS突變，稱為KRAS突變型；不存在KRAS突變的KRAS野生型，約占55%AdaptedfromRobertsDer.Oncogene2007Ras突變:CRC(45%)胰腺癌(90%)乳頭狀甲狀腺癌(60%)NSCLC(30%)EGFR過(guò)度表達(dá):CRC(27–77%)胰腺癌(30–50%)肺癌(40–80%)NSCLC(14–91%)MAPKMEKRafRasTGF-αGrb2SosEGFR細(xì)胞增生精選課件PFS–KRASwild-type0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618MonthsProgression-freesurvivalestimateCetuximab+FOLFIRIFOLFIRIKRASwild-type(n=348)HR=0.68;p=0.017

mPFSCetuximab+FOLFIRI:9.9months

mPFSFOLFIRI:8.7months1-yearPFSrate25%vs43%NEJM2009精選課件PFS–KRASmutantKRASmutant(n=192)HR=1.07;p=0.47

mPFSCetuximab+FOLFIRI:7.6months

mPFSFOLFIRI:8.1months0246810121416Months0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Progression-freesurvivalestimateVanCutsem,NEJM2009Cetuximab+FOLFIRIFOLFIRI精選課件臨床研究證實(shí)：對(duì)于KRAS突變的mCRC患者，

EGFR抑制劑不能獲得更好的生存獲益KRAS

野生型KRAS

突變型Cetuximab+FOLFIRIvsFOLFIRI

(n=666)Cetuximab+FOLFIRIvsFOLFIRI

(n=397)OS,月

23.5vs20.0

HR=0.80,95%CI:0.67,0.95

(p=0.0094)16.2vs16.7

HR=1.04,95%CI0.83,1.28(p=0.7551)PFS,月s

9.9vs8.4

HR=0.70,95%CI:0.56,0.93(p=0.0012)7.4vs7.7

HR=1.17,95%CI:0.89,1.54(p=0.2661)ORR,%

57.3vs39.7

HR=2.07,95%CI:1.52,2.83

(p<0.0001)31.3vs36.1

HR=0.82,95%CI:0.54,1.24(p=0.3475)VanCutsem,etal.ASCOGI2010精選課件BypassPathwaysandEGFRResistance精選課件其他生物標(biāo)志物對(duì)西妥昔單抗療效可能的影響每個(gè)基因突變狀態(tài)檢測(cè)后，有效率增加的效果圖KRAS檢測(cè)KRAS突變率：41.2%PIKex.20

檢測(cè)KRAS/BRAF/NRAS野生型中

PIKex.20突變率：3.1%BRAF檢測(cè)KRAS野生型中BRAF突變率：7.2%NRAS檢測(cè)KRAS/BRAF野生型中NRAS突變率

：4.8%四基因野生型比例：50.4%RR:24.2%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%RR:41.2%DeRoockW,et,al.LancetOncology2010;11(8):753-62綠色代表有效患者的比例，紅色代表無(wú)應(yīng)答者，第一個(gè)柱狀圖為未檢測(cè)基因人群的有效率，下半部分的柱狀圖代表突變型腫瘤的有效率，上半部分柱狀圖代表野生型腫瘤的有效率精選課件新RAS狀態(tài)外顯子1外顯子2外顯子3外顯子4NRAS外顯子1外顯子2外顯子3外顯子4KRAS

12135961117146

12135961117146新型RAS突變：在KRASexon2野生型患者中，在KRAS外顯子3、4或NRAS基因外顯子2、3、4中仍可存在低頻突變，突變比占KRASWT中近20%定義：RAS野生：

KRAS外顯子2野生，且KRAS外顯子3、4和NRAS外顯子1、2、3、4都野生RAS突變：任意KRAS外顯子2、3、4或NRAS外顯子2、3、4突變精選課件4.3%外顯子

1外顯子

2外顯子

3外顯子

4外顯子

2外顯子

3外顯子

4KRASNRAS12131213611465961117146外顯子

1FIRE3RAS基因突變檢測(cè)1.Heinemann,etal.ESMO20134.9%3.8%2%0%突變比例突變比例KRAS外顯子2野生型中：16%為RAS突變患者精選課件月WT=外顯子2,3和4中的KRAS和NRASWT;MT=外顯子2,3或4中的任何KRAS與NRASMTPRIMEn=108OSP=0.305PRIMEn=108PFSp=0.326PRIME研究:RAS突變狀態(tài)對(duì)于帕尼單抗治療生存影響KRAS野生RAS突變的患者，PFS及OS在數(shù)值上甚至不優(yōu)于化療Pan+CTCT精選課件Suoyou所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者需檢測(cè)ras突變狀態(tài)（包括k-ras和nras），至少k-ras外顯子2狀態(tài)需明確?？赡艿脑?，k-ras其他外顯子（E3和E4）和nras突變狀態(tài)都需明確。K-ras狀態(tài)不明或者nras突變的患者不應(yīng)使用西妥昔或者帕尼單抗最新NCCN指南2014版V3精選課件BypassPathwaysandEGFRResistance精選課件LossofExpressionofPTENPredictsCetuximabEfficacyinMetastaticCRC精選課件抗EGFR單抗敏感性分子標(biāo)記EGFR的表達(dá)情況、突變情況不能預(yù)測(cè)單抗療效全Ras、BRAF突變:抗EGFR單抗對(duì)CRC無(wú)效P-TEN在進(jìn)一步臨床驗(yàn)證中精選課件1.伊馬替尼其它靶點(diǎn)藥物精選課件伊馬替尼——

慢粒為一種合成的苯氨嘧啶衍生物，主要治療慢粒和GIST慢粒的Bcr-abl嵌合蛋白屬非受體酪氨酸激酶格列衛(wèi)單藥能使98%的慢粒白血病人獲臨床血液學(xué)的完全緩解精選課件伊馬替尼——

GISTGIST細(xì)胞表達(dá)KIT受體酪氨酸激酶超過(guò)90%GIST患者中出現(xiàn)KIT突變7.5%PDGFRA(血小板衍化生長(zhǎng)因子受體α)突變

精選課件Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.2003;44.AbstractR4447.GIST中KIT和PDGFRA突變細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)外顯子11(67.5%)外顯子9(11%)外顯子13(0.9%)外顯子17(0.5%)外顯子12

(0.9%)外顯子18(6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突變,7.5%PDGFRA突變。總突變率:87.4%外顯子14(0.3%)精選課件GIST的突變類型與患者對(duì)格列衛(wèi)治療的反應(yīng)（1）KIT外顯子11突變患者：受益率>90（2）KIT外顯子9突變患者：受益率>70%（3）無(wú)KIT和PDGFR突變患者：受益率近40%，沒(méi)有PR和CR病人（4）PDGFR突變患者（病理診斷為CD117陰性）：PR>40%ASCO2005精選課件基因型可指導(dǎo)Glivec的治療劑量外顯子9突變,治療的劑量應(yīng)為每日800mg療效更佳而外顯子11突變的患者可為每日400mgHeinrichetal,ASCO2005,Abs0007800mg400mg800mg400mg外顯子11外顯子9精選課件除伊馬替尼對(duì)CML的療效異常顯著外,大部分靶向藥物的有效率基本都相對(duì)較低原因是大多數(shù)實(shí)體腫瘤都是多靶點(diǎn)多環(huán)節(jié)的調(diào)控過(guò)程精選課件2.索拉非尼精選課件索拉非尼（Sorafenib,Nexavar）多吉美多吉美作用于RAF/MEK/ERK抑制腫瘤細(xì)胞的增殖多吉美作用于VEGFR和PDGFR，抑制腫瘤血管生成WilhelmSMetal.ClinCanRes.2003;9(suppl).AbstractA78.腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞GrowthFactorReceptetVEGFR/PDGFR63精選課件06054484236302418126隨機(jī)入組時(shí)間(周)

無(wú)疾病進(jìn)展患者百分?jǐn)?shù)00.250.500.751.00中位無(wú)進(jìn)展生存期索拉非尼=24weeks安慰劑=12weeks危險(xiǎn)比(S/P)=0.44p-value<0.000001索拉非尼治療晚期腎細(xì)胞癌III期臨床(TARGETstrial)安慰劑(n=452)索拉非尼(n=451)CensoredobservationPFS顯著延長(zhǎng)兩倍精選課件Timefromrandomization(months)0410202681214161800.250.500.751.00Overallsurvival*安慰劑(n=452)索拉非尼(n=451)Censoredobservation中位生存期索拉非尼=尚未達(dá)到安慰劑=14.7月危險(xiǎn)比(N/P)=0.72p=0.018*DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.索拉非尼治療晚期腎細(xì)胞癌(TARGETstrial)

總體生存期延長(zhǎng)39%精選課件OverallSurvivalSHARP試驗(yàn)（三期）：索拉非尼治療肝癌OS精選課件亞洲：索拉非尼治療肝癌OS精選課件亞洲：索拉非尼治療肝癌PFS精選課件3.舒尼替尼

（sunitinib，Sutent）精選課件舒尼替尼（sunitinib，Sutent）抑制VEGF-R2、R3和R1以及血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGFR-β)、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性對(duì)格列耐藥的衛(wèi)的GIST患者仍有效精選課件TTP舒尼替尼對(duì)格列衛(wèi)耐藥GIST的治療精選課件OS舒尼替尼對(duì)格列衛(wèi)耐藥GIST的治療精選課件TotalDeathSunitinib190IFN-a2000369121518212427303336Time(months)00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0OverallSurvivalProbabilitySunitinib(n=375)Median:26.4months(95%CI:23.0-32.9)IFN-a(n=375)Median:21.8months(95%CI:17.9-26.9)HazardRatio=0.821(95%CI:0.673-1.001)p=0.051(Log-rank)37544/32638/28348/22942/18014/614/2nDeath/nRiskSunit37561/29546/24252/18725/14915/531/1nDeath/nRiskIFN-a舒尼替尼一線治療晚期腎癌OS

Figlinetal.ASCO2008.Abstract5024.IFNSunitinib精選課件4.凡德他尼(vandetanib)精選課件凡德他尼晚期甲狀腺癌EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,以及絲氨酸/蘇氨酸激酶FDA批準(zhǔn)凡德他尼治療濾泡性、髓樣、未分化甲狀腺癌，以及局部進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性乳狀頭狀甲腺癌的孤兒藥(Orphandrug)

精選課件5.拉帕替尼（Lapatinib）精選課件77Lapatinib

Lapatinib為口服的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可同時(shí)作用于HER-1和HER-2與卡培他濱聯(lián)合治療Her-2過(guò)表達(dá)的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌可逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療和細(xì)胞毒治療的耐藥,對(duì)赫賽汀耐藥的晚期乳腺癌仍然有效

N-{3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6-

[5-({[2(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-quinazolinamineXiaW,etal.Oncogene.2002;21:6255-6263.78LapatinibMechanismofActionMAPKAktLapatinibSosPI3KShcRasRafMAPKGrb2ATPPAktProliferationPathwaySurvivalPathwayNormalactivationbyATPActivationblockedbylapatinibSurvivalPathwayProliferationPathwayXiaW,etal.Oncogene2002;21:6255-63.RusnakDW,etal.MolCancerTher.2001;1:85-94.79Lapatinib

提高TTP.EGF100151Study

CapecitabineLapatinib+Capecitabine0.00013Pvalue(log-rank,1-sided)10282Progressedordied18.627.1MedianTTP,wk201198No.ofpts0.57(0.43,0.77)Hazardratio(95%CI)CapecitabineLapatinib+CapecitabineGeyerCEetal.ProcAmSocClinOncol.2006:PosterPresentation.6.替西羅莫司

(temsirolimus)精選課件目前研究的熱門(mén)分子靶點(diǎn)Cellgrowth,proliferation,survival,metastasis,angiogenesisAkt/PKBmTORS6K1PI3K依維莫司

EGFRHER24E-BP1elF-4EProteinSynthesisPTENVEGFRVEGFppppppppCyclinDCDK4/6MAPKCellCyclePARPDNAdamageApoptosisppIGFR精選課件替西羅莫司替西羅莫司(temsirolimus)，特異性抑制mTOR（哺乳類動(dòng)物的雷帕霉素靶蛋白）激酶mTOR激酶是影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的重要成分，與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和生存有關(guān)在兩項(xiàng)III期臨床研究中延長(zhǎng)了腎細(xì)胞癌患者的OSJClinOncol,2007,25(18suppl):精選課件mTOR:腫瘤生長(zhǎng)控制中心精選課件mTOR:血管形成控制精選課件替西羅莫司(temsirolimus)FDA批準(zhǔn)治療未經(jīng)治療的晚期腎癌FDAapproval,andcurrentindicationsincludethetreatmentofpoor-riskuntreatedadvancedrenalcellcarcinomapatients精選課件7.Dasatinib精選課件DasatinibDasatinib是一種口服多激酶抑制劑，抑制的激酶包括BCR–ABL、SRC家族激酶、c-KIT和PDGFRDasatinib和ABL的結(jié)合對(duì)構(gòu)形的要求并不嚴(yán)格，對(duì)imatinib耐藥突變細(xì)胞仍有活性精選課件Dasatinib適應(yīng)癥伊馬替尼（Imatinib/Gleevec）耐藥或不能耐受的CML所有病期的成人患者對(duì)其他療法耐藥或不能耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的ALL成人患者精選課件CDK4/6抑制劑

8.帕博昔布（palbociclib）精選課件目前研究的熱門(mén)分子靶點(diǎn)Cellgrowth,proliferation,survival,metastasis,angiogenesisAkt/PKBmTORS6K1PI3K依維莫司

EGFRHER24E-BP1elF-4EProteinSynthesisPTENVEGFRVEGFppppppppCyclinDCDK4/6MAPKCellCyclePARPDNAdamageApoptosisppIGFR精選課件適應(yīng)癥Palbociclib通過(guò)抑制CDK4和CDK6酶的活性來(lái)靶向腫瘤細(xì)胞，CDK4和CDK6酶可推動(dòng)細(xì)胞分裂使癌細(xì)胞激增，Palbociclib也是首個(gè)獲批的用于治療乳腺癌的CDK4/6抑制劑。與來(lái)曲唑聯(lián)合應(yīng)用作為治療ER陽(yáng)性/HER2陰性絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療。精選課件9.奧拉帕尼（Olaparib）精選課件

Lynparza是一個(gè)多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase](PARP)抑制劑精選課件目前研究的熱門(mén)分子靶點(diǎn)Cellgrowth,proliferation,survival,metastasis,angiogenesisAkt/PKBmTORS6K1PI3K依維莫司

EGFRHER24E-BP1elF-4EProteinSynthesisPTENVEGFRVEGFppppppppCyclinDCDK4/6MAPKCellCyclePARPDNAdamageApoptosisppIGFR精選課件PARP抑制劑2014年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首款該作用機(jī)制的藥物奧拉帕尼（品牌名：Lynparza，阿斯利康）用于難治性卵巢癌治療。其正式獲批的適應(yīng)癥范圍比較窄，用于可能或疑似有BRCA-1或BRCA-2突變的及接受3種或更多種化療治療后卵巢癌進(jìn)展的婦女。精選課件10.美羅華（rituximab)精選課件單克隆抗體發(fā)展100%MouseProtein34%MouseProtein10%MouseProtein100%HumanProteinMouseFullyHumanHumanizedChimericcetuximabmatuzumabpanitumumabmousehuman精選課件美羅華（rituximab)抗CD20人鼠嵌合抗體美羅華（R-CHOP）已成為治療濾泡性和彌漫大B細(xì)胞性NHL的標(biāo)準(zhǔn)治療方法

精選課件美羅華作用的機(jī)制ADCC（抗體依賴的細(xì)胞毒作用）CDC（補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用）直接抗腫瘤作用（凋亡）與化療協(xié)同作用精選課件Overallsurvivalwith18-monthmedianfollow-up1.00.80.60.40.20.0Survivalp=0.020 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3NoatriskR-CHOP 169 159 138 81 32 0CHOP 159 138 111 64 24 0YearsR-CHOPCHOPNEngJMed2002:346:235精選課件11.赫賽汀（Herceptin)精選課件Her-2是一種原癌基因，與乳腺癌細(xì)胞增殖有關(guān)約25～30%的乳腺癌Her-2過(guò)度表達(dá)Her-2的過(guò)度表達(dá)的乳腺癌患者生存期短，預(yù)后差是乳腺癌治療的理想靶點(diǎn)正常過(guò)表達(dá)Her-2精選課件HER2是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因子分類中位生存期HER-2陽(yáng)性3年HER-2陰性6～7年精選課件HER2陽(yáng)性是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因子1.000.750.500.250累計(jì)生存率024487296120144無(wú)擴(kuò)增擴(kuò)增基因擴(kuò)增:>10拷貝數(shù)無(wú)基因擴(kuò)增:<3拷貝數(shù)臨界值:不包括死亡時(shí)間(月數(shù))Logrankp<0.001淋巴結(jié)陰性100806040200

0122436486072死亡時(shí)間(月數(shù))HER2基因<3拷貝數(shù)HER2基因33拷貝數(shù)對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)p=0.001淋巴結(jié)陽(yáng)性SeshadriRetal.JClinOncol1993;11:1936RossJS,FletcherJA.StemCells1998;16:413無(wú)病生存概率精選課件HER2過(guò)表達(dá)型內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率顯著高于其他亞型Metzger-FilhoO,SunZ,VialeG,etalJournalofclinicaloncology,2013,31(25):3083-3090.內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（%）時(shí)間（年）P=0.003精選課件HER2陽(yáng)性早期乳腺癌輔助治療進(jìn)展CMF蒽環(huán)類紫杉類靶向治療1Weiss,R.B.,etal.(2003).JClinOncol21(9):1825-1835.2Fisher,B.,etal.(1990).JClinOncol8(9):1483-1496.3Mackey,J.R.,etal.(2013).LancetOncol14(1):72-80.4GoldhirschA,etal.ESMO2012:LBA6;SABCS2012:S5-2精選課件

HER-2檢測(cè)方法比較

操作和判讀方法與IHC相似同時(shí)可以進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估與FISH檢測(cè)結(jié)果相關(guān)性高

準(zhǔn)確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好需置備熒光顯微鏡等設(shè)備操作者需非常有經(jīng)驗(yàn)檢測(cè)費(fèi)用較高

成熟的技術(shù)

快速同時(shí)得到許多病例結(jié)果

讀片較為簡(jiǎn)單成本低免疫組織化學(xué)（IHC）檢測(cè)HER2受體蛋白過(guò)度表達(dá)顯色原位雜交(CISH）乳腺癌HER2檢測(cè)指南,中華病理學(xué)雜志，2009;38(12):1-4.檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增的水平熒光原位雜交(FISH）檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增的水平精選課件HER2陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)乳腺癌HER2檢測(cè)結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)1.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer.V3.2012.2.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer.V3.2013.2013最新NCCN指南對(duì)HER2陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修改，將FISH檢測(cè)陽(yáng)性閾值降到2.0，即FISH≥2.0即可判定為HER2陽(yáng)性，應(yīng)接受抗HER2治療精選課件HER2陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)WolffAC,HammondME,HicksDG.JClinOncol.2013;31:3997-4013.2013最新ASCO/CAP指南對(duì)HER2陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修改，將IHC和FISH檢測(cè)陽(yáng)性閾值降到分別降至10%和2.0：2007年ASCO/CAP指南2013年ASCO/CAP指南IHC陽(yáng)性>30%的腫瘤細(xì)胞膜強(qiáng)染色>10%的腫瘤細(xì)胞膜強(qiáng)染色I(xiàn)SH陽(yáng)性HER2/CEP17比值>2.2平均HER2拷貝數(shù)>6個(gè)HER2/CEP17比值≥2.0，直接判定為HER2陽(yáng)性HER2/CEP17比值<2.0，平均HER2拷貝數(shù)≥6.0個(gè)，直接判定為HER2陽(yáng)性HER2/CEP17比值<2.0，平均HER2拷貝數(shù)4.0-6.0之間，還需進(jìn)行IHC再檢測(cè)精選課件中國(guó)患者HER2檢測(cè)陽(yáng)性率情況3+0/1+2+IHCCISH重新檢測(cè)-+24％20％CISH重新檢測(cè)+38％19.5％復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、中山醫(yī)大學(xué)腫瘤醫(yī)院、浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院、蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、307醫(yī)院5家中心270例前瞻性乳腺癌病例研究結(jié)果匯總精選課件作用機(jī)理：拮抗HER-2生長(zhǎng)信號(hào)傳遞加速HER-2蛋白受體的內(nèi)化和降解ADCC作用增強(qiáng)免疫細(xì)胞攻擊和殺傷腫瘤靶細(xì)胞下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和其他血管生長(zhǎng)因子95%人源化，具有高度親和性、特異性，顯著降低免疫原性赫賽汀（Herceptin)精選課件赫賽?。℉erceptin)用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌MBC：生存率提高達(dá)45%EBC：復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低52％MBC,轉(zhuǎn)移性乳腺癌;EBC,早期乳腺癌精選課件赫賽汀（Herceptin)單藥治療乳腺癌的有效率僅21%與化療聯(lián)合效果好聯(lián)合輔助化療能提高治愈率,降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),明顯延長(zhǎng)PFS聯(lián)合新輔助治療提高有效率精選課件赫賽汀已成為HER2陽(yáng)性乳腺癌的基礎(chǔ)治療1stlineHO648gM77001USOncologyBCIRG007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous

PhaseIIstudiesMBCProgressionHERANSABPB-31NCCTGN9831BCIRG006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerousPhaseIIstudiesNeoEBCHER2,humanepidermalgrowthfactorreceptor2

EBC,earlybreastcancer;MBC,metastaticbreastcancer精選課件無(wú)論腫瘤大小，赫賽汀均顯示DFS獲益Slamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007>2-5cmBCIRG006>2-5cm>5cm0.00.52.51.01.52.00-2cmN9831/B-310-2cm>5cmAC

DH<2cmDCarboH<2cm≥2cm≥2cmFavoursHerceptinFavoursnoHerceptinHRHERADFS,disease-freesurvival精選課件無(wú)論淋巴結(jié)情況，赫賽汀均顯示DFS獲益N,node1-3+nodesFavoursHerceptinFavoursnoHerceptin0.00.52.51.01.52.01-3+nodes≥4+nodesNotassessedN9831/B-31N-4-9+nodes>10+nodesDCarboHN-N+N+BCIRG006N-AC

DHN-HERAHRSlamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007精選課件無(wú)論年齡大小，赫賽汀均顯示DFS獲益35-49years0.00.52.51.01.52.0HERA<35years50-59years≥60yearsN9831/B-31<40years≥60years40-49years50-59yearsFavoursHerceptinFavoursnoHerceptinHRPerezetal2007;Smithetal2007精選課件12.貝伐單抗

Bevacizumab精選課件VEGFfamilyligandsandreceptors

BiochemicalSocietyTransactionsBiochem.Soc.Trans.(2003)31,1171-1177精選課件AngiogenesisRoleinTumorGrowth精選課件精選課件Bevacizumab

93%人源化能夠識(shí)別多種VEGF

阻斷VEGF信號(hào)傳導(dǎo)

阻斷腫瘤血管生成Bevacizumb–P–PP–P–VEGFXGrowthProliferationMigrationSurvivalX精選課件貝伐珠單抗維持治療的機(jī)制：

腫瘤組織中VEGF持續(xù)并穩(wěn)定表達(dá)VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophin精選課件貝伐珠單抗mCRC維持治療相關(guān)研究貝伐珠單抗+卡培他濱初始未治療的mCRC患者

貝伐珠單抗

+XELOX

(6周期)STOPandGO貝伐珠單抗單藥貝伐珠單抗

+XELOX

(6周期)MACRO貝伐珠單抗+厄洛替尼貝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(6~12周期)DREAM貝伐+XELOXCAIRO3貝伐+卡培他濱貝伐

5-FU/LV或卡培他濱XELOX/FOLFOX+貝伐再次誘導(dǎo)直至二次進(jìn)展PD1AIO0207*PD1*正在進(jìn)行的研究XELOX/FOLFOX+貝伐誘導(dǎo)(24周)貝伐珠單抗+XELOX精選課件維持治療研究：CAIRO3（2013ASCO）KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.維持治療卡培他濱625mg/m2bid,連續(xù)貝伐珠單抗7.5mg/kgiv,d1,q3w研究前誘導(dǎo)治療：XELOX+貝伐q3wx6卡培他濱1000mg/m2bid,op.d1-14奧沙利鉑130mg/m2iv,d1貝伐珠單抗7.5mg/kgiv,d1觀察卡培他濱+貝伐珠單抗PD再次使用XELOX+貝伐PDPFS1PFS2組織學(xué)確認(rèn)的mCRC年齡≥18歲WHOPS0-16個(gè)周期XELOX+貝伐一線治療后SD/RR可進(jìn)一步接受XELOX+貝伐治療轉(zhuǎn)移灶不可接受根治性切除(N=558)主要研究終點(diǎn)：PFS2TT2PD精選課件貝伐珠單抗+低劑量卡培他濱

(8.5個(gè)月PFS1)優(yōu)化一線治療：貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持CAIRO3一線治療總PFS:13個(gè)月貝伐珠單抗+XELOX

(4.5

個(gè)月誘導(dǎo))PD10月71312345689101112精選課件Bevacizumab聯(lián)合GP(GEM/DDP)方案在一線治療晚期非鱗癌的NSCLC的Ⅲ期臨床研究，延長(zhǎng)PFSJClinOncol,2007,25(18suppl)Bevacizumab——NSCLC精選課件Bevacizumab——NSCLCE4599試驗(yàn):

貝伐單抗+紫杉醇+卡鉑治療ⅢB期和Ⅳ期的非鱗NSCLC與單純化療相比可使有效率從10%提高到27%中位無(wú)進(jìn)展生存期從4.5個(gè)月提高到6.4個(gè)月中位生存時(shí)間從10.2個(gè)月提高到12.5個(gè)月精選課件NCCNGuidelines:RCC(v.1.2009)RelapseorStageIVandmedicallyorsurgicallyunresectableClinicaltrialSunitinib[1]Temsirolimus([1]forpoor-

prognosispa