脂質(zhì)代謝異常與腎損害課件

脂質(zhì)代謝異常與腎損害

—脂質(zhì)異常導(dǎo)致腎損害與降脂治療的新認(rèn)識(shí)

脂質(zhì)代謝異常與腎損害

—脂質(zhì)異常導(dǎo)致腎損害與降脂治療高脂血癥與腎臟病關(guān)系密切，它既是許多原發(fā)或繼發(fā)性腎臟病的常見臨床表現(xiàn)，本身又參與了腎臟病的發(fā)生發(fā)展。由于腎小球硬化和動(dòng)脈粥樣硬化在病理改變的病理生理機(jī)制上很相似，而高脂血癥在動(dòng)脈粥樣硬化形成中起著重要作用，所以推測(cè)高脂血癥在腎小球硬化過程中也起一定作用。脂質(zhì)代謝異常與腎損害課件1827年Bright報(bào)道了脂代謝異常與腎功能的關(guān)系。1860年Virchow報(bào)告了脂質(zhì)沉積與慢性腎臟疾患的關(guān)系。1916年Munk描述了NS病人腎臟內(nèi)的脂質(zhì)沉積。真正對(duì)脂質(zhì)和腎臟疾病進(jìn)行性發(fā)展更深入的研究是在1982年Moorhead等提出的高脂血癥是腎小球硬化發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立致病因素。脂質(zhì)代謝異常與腎損害課件脂質(zhì)導(dǎo)致腎損害的證據(jù)（一）正常大鼠給予高膽固醇飲食，導(dǎo)致腎臟脂類沉積，單核細(xì)胞浸潤(rùn)及腎小球系膜基質(zhì)增多，進(jìn)而發(fā)展到FSGS。遺傳性肥胖性Zucker鼠有內(nèi)源性高脂血癥，也可發(fā)展為自發(fā)性腎小球硬化，飲食及藥物糾正高脂血癥后可減輕腎臟結(jié)構(gòu)和功能的損傷。脂質(zhì)導(dǎo)致腎損害的證據(jù)（一）脂質(zhì)導(dǎo)致腎損害的證據(jù)（二）NS大鼠模型中高脂血癥可促進(jìn)腎臟病變進(jìn)展，導(dǎo)致腎小球節(jié)段性硬化。給予NS大鼠抗高血脂藥物及魚油、維生素E降低血脂水平可以改善及延緩腎小球硬化的進(jìn)程。對(duì)進(jìn)行性腎臟損害動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，腎皮質(zhì)內(nèi)膽固醇含量增加以及異常的磷脂及脂肪酸堆積與腎小球間質(zhì)疾病密切相關(guān)。脂質(zhì)導(dǎo)致腎損害的證據(jù)（二）NS大鼠模型中高脂血癥可促進(jìn)腎臟病脂質(zhì)導(dǎo)致腎損害的證據(jù)（三）在人類，高脂血癥同腎損害相關(guān)的最早例證是遺傳性LCAT（卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶）缺乏患者，該癥以血漿游離膽固醇升高為特征，脂蛋白顆粒體積增大并充滿脂質(zhì)，多數(shù)患者發(fā)生進(jìn)行性腎小球硬化。III型高脂血癥的患者，其血漿中富含CH的脂蛋白增加，臨床也可有腎損害的表現(xiàn)。脂質(zhì)導(dǎo)致腎損害的證據(jù)（三）在人類，高脂血癥同腎損害相關(guān)的最早脂質(zhì)導(dǎo)致腎損害的證據(jù)（四）腎臟具有脂蛋白沉積的患者（主要為與LDL及VLDL有關(guān)的ApoB和E）較無脂蛋白沉積的患者有較嚴(yán)重的蛋白尿及較高的腎小球硬化傾向。近幾年更有國(guó)外及國(guó)內(nèi)有關(guān)脂蛋白腎病的報(bào)道，且同ApoE表型（ApoE2/3）有一定的相關(guān)性。脂質(zhì)導(dǎo)致腎損害的證據(jù)（四）值得強(qiáng)調(diào)的是在大多數(shù)高脂血癥病人中出現(xiàn)腎損害的幾率并不高，說明脂質(zhì)導(dǎo)致的腎損害需要其它因素的參與，其本身并不一定是一個(gè)始動(dòng)因素而更可能是一個(gè)重要的加速因素。高脂血癥對(duì)正常腎臟引起腎損害程度相對(duì)較輕，若有腎臟疾病存在，腎單位減少或高血壓時(shí)則腎損害嚴(yán)重。值得強(qiáng)調(diào)的是在大多數(shù)高脂血癥病人中出現(xiàn)腎損害的幾率并不高，說脂質(zhì)導(dǎo)致腎損害的機(jī)制單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)泡沫細(xì)胞形成脂質(zhì)刺激系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成增加脂質(zhì)引起的細(xì)胞毒性脂質(zhì)引起細(xì)胞因子和細(xì)胞外介質(zhì)分泌增加炎癥是脂質(zhì)異常導(dǎo)致腎臟損害的關(guān)鍵因素脂質(zhì)導(dǎo)致腎損害的機(jī)制單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)脂質(zhì)引起單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)在多種高脂血癥動(dòng)物模型中均發(fā)現(xiàn)腎小球內(nèi)單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增加，提示高血脂可誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞參與腎小球損傷Rovin等報(bào)告LDL在體外可刺激系膜細(xì)胞內(nèi)單核細(xì)胞特異性趨化因子（MCP－1）mRNA表達(dá)增加，致單核細(xì)胞化學(xué)趨化活性增加。脂質(zhì)引起單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)脂質(zhì)引起單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)OX－LDL比LDL促進(jìn)系膜細(xì)胞分泌有生物活性的M－CSF、MCP－1的作用更強(qiáng)。LDL可以導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的膜流動(dòng)性降低，增強(qiáng)其與單核細(xì)胞的結(jié)合使其黏附于血管內(nèi)皮脂質(zhì)引起單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)脂質(zhì)引起腎臟內(nèi)泡沫細(xì)胞形成系膜細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可以通過脂蛋白受體及清道夫受體攝入沉積的LDL及OX－LDL變成泡沫細(xì)胞。巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞產(chǎn)生一系列介質(zhì)引起組織損傷，引起系膜細(xì)胞進(jìn)一步增殖及系膜基質(zhì)增加，或通過影響局部血液動(dòng)力學(xué)和血管通透性等參與腎小球損傷。脂質(zhì)引起腎臟內(nèi)泡沫細(xì)胞形成脂質(zhì)刺激系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成增加LDL對(duì)系膜細(xì)胞的刺激具有“雙相效應(yīng)”，即低濃度刺激細(xì)胞增殖，高濃度抑制細(xì)胞增殖并對(duì)細(xì)胞有毒性作用。ox-LDL在較低濃度即抑制細(xì)胞增殖并表現(xiàn)出細(xì)胞毒性。脂質(zhì)刺激系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成增加LDL和ox-LDL與人系膜細(xì)胞作用24小時(shí)對(duì)其增殖的影響(ug/ml)LDL和ox-LDL與人系膜細(xì)胞作用24小時(shí)對(duì)其增殖的影響(LDL和ox-LDL與人系膜細(xì)胞作用24小時(shí)對(duì)其毒性的影響(ug/ml)LDL和ox-LDL與人系膜細(xì)胞作用24小時(shí)對(duì)其毒性的影響(脂質(zhì)引起系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)積聚增加近來日本的學(xué)者提出富含ApoB的血脂成分的VLDL及LDL一樣可引起系膜細(xì)胞的增生。Greiber等報(bào)告低劑量Lp（a）均可以劑量依賴性誘發(fā)系膜細(xì)胞增生，而高濃度則抑制細(xì)胞增生并具有細(xì)胞毒作用。但上述作用可被抗氧化酶所抑制。脂質(zhì)引起系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)積聚增加LDL和ox-LDL與HMC作用48小時(shí)上清IV型膠原蛋白濃度(ng/ml）(ug/ml)LDL和ox-LDL與HMC作用48小時(shí)上清IV型膠原蛋白濃不同濃度LDL和OX－LDL刺激系膜細(xì)胞分泌纖維連結(jié)蛋白（FN）599.33±124.55^^284.88±46.48**4200mg/ml493.66±101.58^259.91±49.81*4100mg/ml243.53±49.57191.73±43.31450mg/ml212.10±31.47127.97±34.04425mg/ml150.11±56.81129.49±51.914空白對(duì)照OX－LDL

LDLFN濃度（ug/ml）樣本數(shù)組別*P<0.05,**P<0.02,^P<0.02,^^P<0.005不同濃度LDL和OX－LDL刺激系膜細(xì)胞分泌纖維連結(jié)蛋白（F三種主要基質(zhì)成分免疫組化染色半定量分析＋＋＋＋＋＋＋＋＋7腎病高脂飲食組＋＋＋＋＋＋6腎病標(biāo)準(zhǔn)飲食組±＋＋＋＋6非腎病高脂飲食組±＋＋＋7非腎病標(biāo)準(zhǔn)飲食組LNIV型膠原FNN三種主要基質(zhì)成分免疫組化染色半定量分析＋＋＋＋＋＋＋＋＋7腎脂質(zhì)引起細(xì)胞外基質(zhì)積聚增加的機(jī)制Rebeccaks等研究更發(fā)現(xiàn)LDL刺激大鼠系膜細(xì)胞產(chǎn)生FN增加與LDL引起PKC激活后促進(jìn)TGF-βmRNA表達(dá)增加有關(guān)。KeaneWF認(rèn)為ox-LDL而非LDL增加系膜細(xì)胞膠原合成且其程度與LDL的氧化程度有關(guān)，與系膜細(xì)胞的增殖狀態(tài)無關(guān)。脂質(zhì)引起細(xì)胞外基質(zhì)積聚增加的機(jī)制脂質(zhì)引起細(xì)胞外基質(zhì)積聚的機(jī)制Kim等研究發(fā)現(xiàn)LDL促進(jìn)系膜細(xì)胞IV膠原mRNA及其TIMP-2mRNA表達(dá)，而對(duì)72kd膠原酶mRNA沒有影響，認(rèn)為L(zhǎng)DL可能通過促使膠原合成增加以及減少其降解共同促進(jìn)基質(zhì)增多。脂質(zhì)引起細(xì)胞外基質(zhì)積聚的機(jī)制脂蛋白導(dǎo)致的細(xì)胞毒性正常情況下LDL進(jìn)入系膜區(qū)后由系膜細(xì)胞或吞噬細(xì)胞通過表面受體攝取并通過清道夫機(jī)制而清除，如果這些清除機(jī)制缺陷或由于功能腎單位的損失而超過其負(fù)荷時(shí)則發(fā)生脂蛋白在系膜區(qū)沉積。脂蛋白導(dǎo)致的細(xì)胞毒性脂蛋白導(dǎo)致的細(xì)胞毒性沉積的LDL可以被活性氧分子氧化修飾為OX-LDL，也可以進(jìn)行糖基化、乙醛化、甲醛化或氨甲?；刃揎棧揎椇蟮腖DL更具腎毒性，可以增加引起腎小球損傷的自由基、細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子的釋放。脂蛋白導(dǎo)致的細(xì)胞毒性炎癥是脂質(zhì)導(dǎo)致腎臟損害的關(guān)鍵因素炎癥與感染大大加速了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程炎癥因子可阻斷高血脂對(duì)系膜細(xì)胞表面LDL受體表達(dá)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)炎癥因子可誘導(dǎo)系膜細(xì)胞表達(dá)清道夫受體LDL、ox-LDL可刺激細(xì)胞因子mRNA在系膜細(xì)胞表達(dá)全身和局部的炎癥可明顯放大脂質(zhì)異常對(duì)腎臟的損害抑制炎癥對(duì)減輕脂質(zhì)異常導(dǎo)致腎臟損害具有重要意義炎癥是脂質(zhì)導(dǎo)致腎臟損害的關(guān)鍵因素炎癥與感染大大加速了動(dòng)脈粥樣腎臟疾病合并脂代謝紊亂的治療進(jìn)展他汀類藥物抗氧化劑Lipopheresis腎臟疾病合并脂代謝紊亂的治療進(jìn)展羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（HRI），又稱他汀類藥物，是經(jīng)典和有效的降脂藥物。HRI降脂作用的機(jī)制在于抑制細(xì)胞內(nèi)源性膽固醇產(chǎn)生，反饋調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞表面LDL受體大量表達(dá)，增加對(duì)血漿中LDL的攝取，使血漿膽固醇水平下降。羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（HRI），又稱他汀類藥物，是他汀類藥物治療腎臟疾病中的應(yīng)用

無論是腎病綜合癥、糖尿病腎病還是腎功能不全抑或腎移植術(shù)后患者均存在著較嚴(yán)重的脂代謝紊亂，因而心腦血管合并癥的發(fā)生率明顯增加，由于HRI確切的降脂作用，因此它們?cè)谀I臟疾病領(lǐng)域的治療作用首先是糾正脂代謝紊亂以降低心腦血管意外的發(fā)生。目前這方面的臨床報(bào)道最多。他汀類藥物治療腎臟疾病中的應(yīng)用他汀類藥物的非調(diào)脂作用的提出大規(guī)模臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)臨床癥狀的緩解、靶器官的保護(hù)、病理組織學(xué)的變化與血脂的變化不成比例心、腦血管事件動(dòng)脈斑塊腎臟功能腎臟病理他汀類藥物的非調(diào)脂作用的提出動(dòng)物試驗(yàn)研究多項(xiàng)腎病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提示HRI具有減少尿蛋白，延緩腎損害進(jìn)展的腎保護(hù)作用腎臟病理上具有減輕系膜細(xì)胞增生，減少單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕細(xì)胞外基質(zhì)擴(kuò)展的作用。動(dòng)物試驗(yàn)研究不依賴降脂的腎保護(hù)作用抗炎作用免役調(diào)節(jié)作用抑制系膜細(xì)胞增殖及系膜細(xì)胞基質(zhì)增加抑制腎小管上皮細(xì)胞對(duì)蛋白的重吸收抑制單核細(xì)胞在腎臟的聚集不依賴降脂的腎保護(hù)作用抗炎作用抗炎作用

動(dòng)脈粥樣硬化實(shí)質(zhì)上是一種炎癥性病變，炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的形成、發(fā)展及血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著極其重要的作用他汀類藥物具有抗炎作用：研究表明他汀類藥物可降低CRP和細(xì)胞因子水平，且不依賴血漿膽固醇的降低抗炎作用

動(dòng)脈粥樣硬化實(shí)質(zhì)上是一種炎癥性病變，炎癥在動(dòng)脈粥樣抗炎作用

抑制循環(huán)血中單核-巨噬細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的黏附聚集，這一作用是通過下調(diào)黏附因子的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的抑制巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生超氧化物，使對(duì)LDL的氧化修飾能力下降、Ox-LDL產(chǎn)生減少，減少泡沫細(xì)胞的形成抗炎作用

抑制循環(huán)血中單核-巨噬細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的黏附聚集，這免疫調(diào)節(jié)作用抑制組織相容性復(fù)合物（MHC）Ⅱ類抗原表達(dá)——抑制Th1細(xì)胞活化，抑制T細(xì)胞增生及IL-2釋放免疫調(diào)節(jié)作用抑制系膜細(xì)胞增殖及系膜細(xì)胞基質(zhì)增加

體外細(xì)胞培養(yǎng)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HRI可明顯抑制系膜細(xì)胞增殖及系膜細(xì)胞基質(zhì)增加抑制系膜細(xì)胞增殖及系膜細(xì)胞基質(zhì)增加

體外細(xì)胞培養(yǎng)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)抑制腎小管上皮細(xì)胞對(duì)蛋白的重吸收最新的研究發(fā)現(xiàn)，HRI可直接抑制近端腎小管上皮細(xì)胞由受體介導(dǎo)的對(duì)白蛋白的重吸收，提示HRI可能具有減少間質(zhì)纖維化、保護(hù)腎功能的作用抑制腎小管上皮細(xì)胞對(duì)蛋白的重吸收抑制單核細(xì)胞在腎臟的聚集單核細(xì)胞在腎臟聚集，攝取大量脂蛋白形成泡沫細(xì)胞是增強(qiáng)腎小球硬化的重要特征HRI通過抑制趨化因子的表達(dá)，阻止單核細(xì)胞在病變部位的聚集抑制單核細(xì)胞在腎臟的聚集單核細(xì)胞在腎臟聚集，攝取大量脂蛋白形HRI非降脂作用的主要機(jī)理HRI阻斷甲羥戊酸途徑——膽固醇合成減少，同時(shí)使一些異戊二烯化產(chǎn)物生成下降HRI非調(diào)脂作用主要與異戊二烯化產(chǎn)物有關(guān)細(xì)胞內(nèi)的G蛋白、小G蛋白等需要一個(gè)異戊二烯殘基與之相連后才能附在細(xì)胞膜表面并發(fā)揮作用G蛋白、小G蛋白在細(xì)胞中起重要作用：細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)傳導(dǎo)、肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架形成、細(xì)胞周期調(diào)空、細(xì)胞凋亡、增生、轉(zhuǎn)化等HRI非降脂作用的主要機(jī)理HRI阻斷甲羥戊酸途徑——膽固醇合HRI對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳遞的影響HMG-CoAReductaseMebalonateLovastainIsoprenoidSqualeneCholesterolIsoprenoidproteinsRasMAPKcascadeNF-kBGeneexperessionCytokineCellproliferationnucleusGrowthfactorReceptorcomplexHRI對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳遞的影響HMG-CoAReductaseNF-kB對(duì)系膜細(xì)胞的調(diào)控作用HRILPS免疫球蛋白反應(yīng)性氧族血管緊張素II促炎性細(xì)胞因子myc趨化因子粘附因子IkBP50P65IkB激酶P50P65P50P65mRNANF-kB對(duì)系膜細(xì)胞的調(diào)控作用HRILPS免疫球蛋白反應(yīng)性氧洛伐他汀對(duì)系膜細(xì)胞增殖的抑制率洛伐他汀對(duì)系膜細(xì)胞增殖的抑制率不同濃度（1uM、5uM、25uM）辛伐他汀作用24小時(shí)，各組凋亡率與對(duì)照組比較P均<0.001。不同濃度（1uM、5uM、25uM）辛伐他汀作用24小時(shí)，各相同濃度辛伐他汀，不同時(shí)間，各組細(xì)胞凋亡的比率與同期對(duì)照組相比P均<0.001.相同濃度辛伐他汀，不同時(shí)間，各組細(xì)胞凋亡的比率與同期對(duì)照組相洛伐他汀對(duì)淋巴細(xì)胞的增殖抑制呈濃度依賴效應(yīng)（各組間P值均<0.01）。洛伐他汀對(duì)淋巴細(xì)胞的增殖抑制呈濃度依賴效應(yīng)他汀類藥物對(duì)腎臟病的作用幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以減少糖尿病腎病和膜性腎病患者的蛋白尿，但對(duì)血肌酐水平無明顯影響。他汀類藥物不但能降低腎移植術(shù)后伴隨的高脂血癥，還可以減少慢性排異的發(fā)生。這一作用同他汀類藥物具有的協(xié)同環(huán)孢霉素抑制淋巴細(xì)胞毒的作用及非依賴降脂的抑制腎臟系膜細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞增殖有關(guān)。他汀類藥物對(duì)腎臟病的作用幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以減少糖他汀類藥物對(duì)腎臟病的作用

非依賴降血脂的腎保護(hù)作用的研究為我們開辟了腎病治療的新思路，即HRI在腎臟疾病的防治中可能有更為廣闊的應(yīng)用前景，即使對(duì)于血脂正常的腎病患者同樣有可能使用HRI來改善患者的腎臟病理改變并相應(yīng)的減少蛋白尿，延緩腎功能不全的進(jìn)展。但這僅僅是初步的設(shè)想，進(jìn)一步探討這種可能性還需要多方面、多層次的研究工作。他汀類藥物對(duì)腎臟病的作用他汀類藥物對(duì)腎臟病的作用全面評(píng)估HRI對(duì)腎臟及全身的正面和負(fù)面作用進(jìn)一步研究HRI在腎臟的作用機(jī)制測(cè)定各種HRI的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，特別是此類藥物在腎臟局部的藥物濃度及其變化等嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床對(duì)照研究等他汀類藥物對(duì)腎臟病的作用抗氧化劑抗氧化劑同樣是治療高脂血癥相關(guān)的腎損害有前途的藥物。使用抗氧化劑VitE治療殘余大鼠模型及抗Thy-1腎炎大鼠模型發(fā)現(xiàn)VitE可抑制系膜細(xì)胞增生及腎小球硬化?？梢詼p輕單側(cè)腎伴隨高脂血癥大鼠的間質(zhì)纖維化?？寡趸瘎㎜ipopheresis血脂血漿置換以往主要用于治療家族性純合子的高脂血癥患者，預(yù)防心腦血管合并癥的發(fā)生。近期在日本進(jìn)行的采用LDL血漿置換治療難治性腎病綜合征的多中心研究發(fā)現(xiàn)LDL血漿置換不但可以迅速降低患者合并的高血脂，結(jié)合激素治療可以使腎病綜合征的緩解率較單用激素治療組明顯提高。LipopheresisLipopheresis該研究進(jìn)一步提出LDL血漿置換可迅速恢復(fù)NS患者體內(nèi)過度激活的單個(gè)核細(xì)胞功能，降低血中細(xì)胞因子的水平，這可能是LDL血漿置換誘導(dǎo)難治性腎病綜合征緩解的原因之一。但這方面的研究尚有待長(zhǎng)期的療效觀