骨髓增生異常綜合征診治進展課件

骨髓增生異常綜合征診治進展

（Myelodysplasticsyndrome,MDS）骨髓增生異常綜合征診治進展

（MyelodysplasticMDS定義：MDS是一組來源于造血干細胞的髓系腫瘤，以骨髓造血功能衰竭致外周血血細胞減少，和一系或多系形態(tài)學發(fā)育異常為特征，具有向白血病轉(zhuǎn)化特征。（1）克隆性

(2)發(fā)育異常（3）造血功能衰竭（4）遺傳不穩(wěn)定導致高風險向AML轉(zhuǎn)化

（約30%）原發(fā)性和繼發(fā)性MDSMDS定義：MDS是一組來源于造血干細胞的髓系腫瘤，以骨髓造骨髓增生異常綜合征的歷史LeuRes2012,36:1441-52.1976年前，MDS的名稱并不存在骨髓增生異常綜合征的歷史LeuRes2012,36:1Age-relatedIncidenceofMDSMalesFemales0 10 20 30 40 50 60 70 800.010.1110100RateDiseaseofelderly

Age,years發(fā)病率：一般人群2-4/10萬，60歲以后上升至20-50/10萬Age-relatedIncidenceofMDSMa流行病學危險因素：老年男性曾有抗腫瘤治療，如化療和/或放療環(huán)境毒素接觸史，如有機溶劑吸煙先天性和遺傳性疾病，如范可尼貧血~30%為繼發(fā)性MDS，大多數(shù)如治療相關性MDS（t-MDS）亞太地區(qū)占有全球一半以上MDS人口中國：~50%MDS患者為Int-2及高?；颊吡餍胁W危險因素：老年MDS發(fā)病機理干細胞分化、增殖紊亂免疫異常凋亡異常，凋亡過度;逃逸凋亡微環(huán)境異常表觀遺傳學改變，過度甲基化分子水平改變，大量突變基因發(fā)現(xiàn)其他？MDS發(fā)病機理干細胞分化、增殖紊亂MDS的發(fā)病機制尚未明確ExpertOpinInvestigDrugs.2011Apr;20(4):465-93.MDS發(fā)病機制與細胞遺傳學、免疫系統(tǒng)及骨髓造血微環(huán)境等多種因素相關，是一個多步驟的過程，僅一個等位基因的缺失或失活很少會導致腫瘤的發(fā)生或惡性克隆的增殖其他改變：腫瘤抑制基因甲基化致癌蛋白損傷：年齡化學制劑放射改變：細胞循環(huán)轉(zhuǎn)錄正常MDS早期MDS晚期AML內(nèi)在因素促進凋亡反應和炎癥核糖體異常改變MP的位置基質(zhì)細胞缺損炎性微循環(huán)改變T細胞造血骨髓干細胞耗竭分化障礙凋亡增加外周血細胞減少病態(tài)造血分化障礙凋亡減少增殖增加外周血細胞減少病態(tài)造血骨髓中原始細胞擴增原始細胞的外周增殖MDS的發(fā)病機制尚未明確ExpertOpinInvest與時俱進的發(fā)病機制學說JCM.

2013:11(8)：60-62MDS的機制或與多因素相關MDS的機制學說尚不十分明確細胞遺傳學說分子生物學說免疫學說骨髓造血微環(huán)境學說表觀遺傳學說目前MDS發(fā)病機制研究的熱點

……與時俱進的發(fā)病機制學說JCM.2013:11(8)：60-骨髓增生異常綜合征診治進展課件Spetrumofgenemutations

MDSvsAMLSpetrumofgenemutations

MDS臨床表現(xiàn)長期血細胞減少血細胞減少相關的臨床表現(xiàn)：感染、出血、貧血浸潤癥狀和體征不及急性白血病臨床表現(xiàn)長期血細胞減少診斷程序病史：首先排除引起血細胞減少的惡性疾病前期化療，放療，放射免疫治療，放射性碘和職業(yè)或業(yè)余暴露（苯）合并用藥，飲酒，吸煙，出血和感染傾向年輕患者家族史：遺傳性的骨髓衰竭性疾病，比如Fanconi貧血和端粒異常疾病體格檢查血化驗診斷程序病史：診斷程序BiochemistryHaematologyVirusOthers診斷程序BiochemistryHaematologyVir疑似MDS外周血形態(tài)學評估外周血細胞和骨髓造血前體的異常骨髓活檢以評估骨髓增生度，纖維化和細胞構成分布細胞遺傳學檢測非隨機染色體異常排除引起血細胞減少的惡性疾病后，需要進一步確定為MDS：疑似MDS外周血形態(tài)學排除引起血細胞減少的惡性疾病后，需要進骨髓增生異常綜合征診治進展課件MDS實驗室檢查血常規(guī)：血細胞減少---大細胞貧血（巨幼樣變），網(wǎng)織細胞形態(tài)學診斷

血涂片中可見發(fā)育異常紅細胞確診依賴于骨髓涂片和活檢骨髓涂片：增生程度，病態(tài)造血，鐵粒幼紅細胞，原始細胞比例骨髓活檢：病態(tài)造血，增生程度，原始細胞，ALIP等現(xiàn)象，纖維化細胞遺傳學檢查明確是否有典型染色體異常MDS實驗室檢查血常規(guī)：血細胞減少---大細胞貧血（巨幼樣變MDS最低診斷標準（維也納）A前提標準(必要條件）1.外周血一系或多系持續(xù)（≥6月）血細胞減少，HB<11G/L,ANC<1500/UL,PLT<10000/UL2.排除其它造血系統(tǒng)或非造血系統(tǒng)疾病相關的血細胞減少B確定標準1.骨髓病態(tài)造血細胞比例>10%或環(huán)鐵幼粒細胞>15%2.骨髓原始細胞比例>5－19％3.有典型染色體核型異常（染色體顯帶或FISH）（－7，-5，5q-，7q-等）C輔助標準1.骨髓流式檢測到異常表型克隆細胞群2.基因芯片、突變等技術監(jiān)測到克隆性細胞群3.集落培養(yǎng)出顯著的持續(xù)的集落減少，集簇增多滿足兩個前提標準+一個確定標準

——確診1.符合所有A標準＋至少一項C標準——高度可疑2.僅有典型核型異?！叨瓤梢?輔助標準不做常規(guī)診斷用★維也納標準認為發(fā)育異常（形態(tài)學病態(tài)造血）對于診斷MDS很重要，是基礎，但已不是診斷MDS的前提條件。

MDS最低診斷標準（維也納）A前提標準(必要條件）B確定標紅系發(fā)育異常紅系發(fā)育異常粒系發(fā)育異常粒系發(fā)育異常巨核系發(fā)育異常巨核系發(fā)育異常反復染色體異常提供原發(fā)性MDS的推定證據(jù)20q-,+8沒有列入，單純作為證據(jù)不足反復染色體異常提供原發(fā)性MDS的推定證據(jù)20q-,+8沒有MDS鑒別診斷主要針對全血細胞減少癥的鑒別1.巨幼貧2.再障3.低增生性急性白血病/非白血性白血病4.PNH5.骨髓纖維化6.骨轉(zhuǎn)移性腫瘤，惡性淋巴瘤7.脾功能亢進MDS鑒別診斷主要針對全血細胞減少癥的鑒別MDS分型及預后評分系統(tǒng)FAB分型1982WHO2001分型WHO2008分型1.IPSS評分系統(tǒng)（1997）骨髓原始細胞（%）染色體核型血細胞減少系列低危、中危-1、中危-2、高危2.WPSS評分系統(tǒng)（2005）WHO分型染色體核型輸血依賴骨髓纖維化極低危、低危、中危、高危、極高危3.MDACC

簡化的MDS積分系統(tǒng)（2008）4.2012RevisedIPSS(IPSS-R)French-American-British（FAB）WorldHealthOrganization（WHO）InternationalPrognosticScoreSystem（IPSS）WHOPrognosticScoreSystem（WPSS）MDS分型及預后評分系統(tǒng)FAB分型19821.IPSS評分系FAB分型類型外周血BMRA原始細胞<1%原始細胞<5%RARS原始細胞<1%原始細胞<5%,環(huán)狀鐵粒幼細胞>15%RAEB原始細胞<5%原始細胞5~20%RAEB-t原始細胞≥5%原始細胞>20%而<30%或出現(xiàn)Auer小體CMML原始細胞<5%,單核細胞絕對值>1×109/L原始細胞5~20%注：RAEB中出現(xiàn)Auer小體，則歸入RAEB-tFAB分型類型外周血BMRA原始細胞<1%原始細胞<5%RA

WHO分型（2008）WHO外周血BMRCUD(RA/RN/RT)1系或2系減少，原始細胞<1%1系病態(tài)造血>10%，原始C<5%,環(huán)狀鐵粒幼C<15%RARS貧血，無原始細胞環(huán)狀鐵粒幼C≥15%,僅紅系病態(tài)造血，原始C<5%RCMD血細胞減少，無Auer小體，原始細胞<1%,單核細胞絕對值<10002~3系病態(tài)造血>10%,原始細胞<5%,無Auer小體，±15%環(huán)狀鐵粒幼CRAEB-I血細胞減少，原始C<5%,無Auer小體，單核C絕對值<1000/ul1系或多系病態(tài)造血，原始C5~9%，無Auer小體RAEB-II原始細胞5~9%，Auer小體±原始細胞10~19%，Auer小體±MDS-u血細胞減少，原始C<1%1系或多系病態(tài)造血，原始C<5%5q-綜合征貧血，血小板正?；蛟龈撸糃<1%原始細胞<5%,孤立5q-，無Auer小體

FABvsWHO分型FAB分型WHO分型RARARCMD5q-RARSRARSRCMD-RS5q-RAEBRAEBI-IICMMLCMMLI-II*RAEB-tAML**按WHO分型，不再屬于MDS分型FABvsWHO分型FAB分型國際預后積分系統(tǒng)（IPSS）預后變量00.51.01.52.0骨髓原始細胞比例<5%5~10%--11~20%21~30%染色體核型好中差----血細胞減少0~1系2~3系------注：血細胞減少指：N<1.8×109/L,Hb<100g/L,PLT<100×109/L好正常，-Y5q-，20q-差復雜（≥3個異常）7號染色體異常中度其余異常危險分組積分中位生存期（年）低危中危-1中危-2高危00.5~1.01.5~2.0≥2.55.73.51.20.4染色體核型國際預后積分系統(tǒng)（IPSS）預后變量00.51.01.52.PredictionofsurvivalbyIPSSPredictionofsurvivalbyIPSSMDS主要治療目標低危MDS減少輸血需求改善生活質(zhì)量延長疾病向高危進展時間高危組MDS改善生存去除白血病克隆

MDS主要治療目標低危MDSMDS治療方法觀察等待支持治療免疫抑制劑免疫調(diào)節(jié)劑小劑量化療AML樣化療方案去甲基化治療Allo-HSCT----根治的唯一方法MDS治療方法觀察等待觀察等待策略觀察等待策略從回顧性研究中得出年齡大于等于70歲且合并難治性貧血或者伴有孤立的5q缺失的MDS患者的平均壽命并不比一般人群顯著縮短。具有極低的WPSS風險的患者的死亡率與一般人群相似。觀察等待策略觀察等待策略從回顧性研究中得出支持治療輸血祛鐵治療造血刺激因子：EPO和G-CSF雄激素預防和治療感染支持治療輸血輸血及祛鐵治療輸紅細胞目標：維持Hb80~100g/L，當然還要考慮年齡，體能及并發(fā)癥等情況20%左右患者有嚴重血小板減少，需血小板輸注巨核系刺激因子IL-11及TPO等治療若血清鐵蛋白>1000-1500ug/L----祛鐵治療，可用鐵螯合劑如去鐵胺或去鐵酮輸血及祛鐵治療輸紅細胞目標：維持Hb80~100g/L，當然

免疫抑制治療——ATG和CSA

對ATG和CSA有效患者通常具有以下特征：年齡較輕（<60歲）發(fā)病早期低危組骨髓呈低增生型染色體核型正常HLA-DR15+亞型HUMARA多態(tài)性分析提示多克隆常有PNH克隆存在總反應率67%ATG和CSA對中高危MDS療效不佳

免疫抑制治療——ATG和CSA

對ATG和CSA有效患者通沙利度胺和來那度胺通過調(diào)控細胞因子，改善骨髓微環(huán)境。來那度胺抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)作用比沙利度胺更強，且無神經(jīng)毒性與致畸性。用于5q-或不伴細胞遺傳學異常的輸血依賴性低?；蛑械臀DS患者，有效率高達66%。45%5q-可獲完全細胞遺傳學緩解免疫調(diào)節(jié)劑——沙利度胺和來那度胺沙利度胺和來那度胺通過調(diào)控細胞因子，改善骨髓微環(huán)境。來那度胺去甲基化治療常用于中高危MDS5-氮雜胞苷（5-AZA）75mg/m2·d皮下注射×7d，q28d地西他濱decitabine5氮雜-2-脫氧胞苷

20mg/m2

·d，維持1hr×5dq6w，缺點：起效慢，價格貴去甲基化治療常用于中高危MDS細胞毒治療（化療）低劑量化療：小劑量Arac，CAG,HAG等AML樣高劑量化療：DA/HA---用于高危MDS細胞毒治療（化療）低劑量化療：小劑量Arac，CAG,HAG造血干細胞移植異基因造血干細胞移植是目前唯一能治愈MDS的手段低危和中危-1,可暫緩移植，直到疾病進展異基因造血干細胞移植的合適病人：年齡小于65-70歲

Int-2或高危

Int-1伴原始細胞增多預后差的核型的年輕患者造血干細胞移植異基因造血干細胞移植是目前唯一能治愈MDS的手異基因造血干細胞移植1年3年移植相關死亡率32%37%復發(fā)率17%23%長期無病生存率53%40%5年DFS率低危或I