腫瘤個體化治療分子檢測臨床意義課件

非2017.4腫瘤個體化治療

分子檢測臨床意義2020/11/41非2017.4腫瘤個體化治療2020/11/41非小細(xì)胞肺癌

個體化治療分子檢測chapter12020/11/42非小細(xì)胞肺癌

個體化治療分子檢測chapter12020/1主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義血液EGFR檢測意義一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測意義2020/11/43主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義2020/NSCLC從組織學(xué)到分子學(xué)分型的變革治療前多基因檢測是大勢所趨

ZhengD,WangR,etal,Oncotarget.2016May212020/11/44NSCLC從組織學(xué)到分子學(xué)分型的變革ZhengD,Wan5EGFRmutationALKfusionROS1fusionEGFR-TKIsCrizotinib中國NSCLC目前主要檢測靶點易瑞沙（吉非替尼）特羅凱（厄洛替尼）凱美納（?？颂婺幔〨ilotrif（阿法替尼）泰瑞沙（奧希替尼）克唑替尼2020/11/455EGFRALKROS1EGFR-TKIsCrizotiniLindemanetal.JMolDiagn.

2013以EGFR為靶標(biāo)的TKIs療效顯著優(yōu)于化療。EGFR-TKIs療效的臨床研究2020/11/46Lindemanetal.JMolDiagn.2四大臨床研究：晚期ALK陽性患者2年生存率可達55%晚期ALK陽性NSCLC使用克唑替尼晚期ALK陽性NSCLC未使用克唑替尼ATShaw,etal.LancetOncol2011;12:1004–122020/11/47四大臨床研究：晚期ALK陽性患者2年生存率可達55%晚期ALAliceT.Shawetal.

NEnglJMed.

2014PRO陽性I期擴大隊列臨床研究結(jié)果ROS1陽性患者從克唑替尼臨床研究中獲益主要終點2020/11/48AliceT.Shawetal.NEnglJ9多靶標(biāo)同步聯(lián)合檢測的必要性病人有獲得多個靶向藥物治療的潛在機會醫(yī)生需要為患者快速制定精準(zhǔn)治療方案晚期腫瘤患者可供檢測組織標(biāo)本常常有限2020/11/499多靶標(biāo)同步聯(lián)合檢測的必要性病人有獲得多個靶向藥物治療的潛在EGFRALKROS1檢測的重要性已形成共識1.ReckM,etal.

AnnOncol.20142.LindemanNi,etal.JMolDiagn.20133.NCCNGuidelines,NSCLC,Version4.20174.中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識.20162020/11/410EGFRALKROS1檢測的重要性已形成共識1.Reck主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義血液EGFR檢測意義血液檢測背景血液檢測臨床研究回顧血液檢測臨床應(yīng)用依據(jù)三.一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測意義2020/11/411主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義2020/組織靶基因檢測是目前的金標(biāo)準(zhǔn)但亦存局限

15%臨床樣本無法取得！2020/11/412組織靶基因檢測是目前的金標(biāo)準(zhǔn)15%臨床樣本無法取得！20202015十大突破技術(shù)：液體活檢入選腫瘤細(xì)胞在凋亡、壞死、外泌過程中，會釋放腫瘤DNA至血液中，成為血液用于腫瘤個體化診斷的理論基礎(chǔ)。液體活檢技術(shù)被列為腫瘤治療領(lǐng)域下一個十年趨勢之一?！禔SCO年度報告：2015臨床腫瘤學(xué)進展》血漿cfDNA包含了完整的23對染色體的信息TranslationalOncology.2013NatureVolume.20132020/11/4132015十大突破技術(shù)：液體活檢入選腫瘤細(xì)胞在凋亡、壞死、外泌EGFR血液檢測可普及每一位患者作為無法獲取組織標(biāo)本的補充，無創(chuàng)取樣后的檢測結(jié)果指導(dǎo)臨床用藥實現(xiàn)實時動態(tài)監(jiān)測，提高全程管理水平指導(dǎo)用藥實時監(jiān)測循環(huán)而勻質(zhì)的cfDNA標(biāo)本，在一定程度克服異質(zhì)性勻質(zhì)標(biāo)本2020/11/414EGFR血液檢測可普及每一位患者作為無法獲取組織標(biāo)本的補充，主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義血液EGFR檢測意義血液檢測背景血液檢測臨床研究回顧血液檢測臨床應(yīng)用依據(jù)三.一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測意義2020/11/415主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義2020/EGFRM-cfDNA與腫瘤組織EGFR突變的比較-IFUM研究

Sensitivity:65.7%(69/105)Specificity:99.8%(546/547)ORR(%)2014.9.30：基于AZIFUM研究中ARMS法檢測的數(shù)據(jù)，EUEMA批準(zhǔn)通過血液ctDNA檢測EGFR突變指導(dǎo)Iressa治療DouillardJetal.JThoracOncol.20142020/11/416EGFRM-cfDNA與腫瘤組織EGFR突變的比較-IFU主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義血液EGFR檢測意義血液檢測背景血液檢測臨床研究回顧血液檢測臨床應(yīng)用依據(jù)三.一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測意義2020/11/417主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義2020/非小細(xì)胞肺癌血液EGFR基因突變檢測中國專家共識《中華醫(yī)學(xué)雜志》2015年95卷46期2015-12-08非小細(xì)胞肺癌患者EGFR基因突變檢測流程圖2020/11/418非小細(xì)胞肺癌血液EGFR基因突變檢測中國專家共識《中華醫(yī)學(xué)雜血漿檢測EGFR的注意事項肺癌晚期IIIB期以上病人全血量要足，至少10ml；EDTA抗凝管，禁止使用肝素抗凝管第一次離心力>2000g,是rcf，不是rpm第一次取血漿時，操作不應(yīng)取到白細(xì)胞層第二次取血漿時，操作不應(yīng)取到底部殘留物核酸洗脫體積50μL2020/11/419血漿檢測EGFR的注意事項肺癌晚期IIIB期以上病人2020主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義血液EGFR檢測意義一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測意義2020/11/420主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義2020/一代EGFRTKI獲得性耐藥的分子機制EGFR-T790M突變旁路激活表型轉(zhuǎn)化旁路激活繼發(fā)耐藥機制目前認(rèn)為主要分為3大類：1.Cheung

HW

et

al

Cancer

Discovery

2011.Etcan

et

al

Cancer

Discovery

2012.2.Takezawa

et

al

Cancer

Discovery

2012.

Zhang

et

al

Nature

Genetics

2012.T790M突變表型轉(zhuǎn)化2020/11/421一代EGFRTKI獲得性耐藥的分子機制EGFR-T790MAURA3研究：T790M陽性患者

可從奧希替尼中顯著獲益隨機分組后，分別接受奧希替尼（80mg/d）或含鉑兩藥方案（鉑類/培美曲塞）化療。T.S.Mok,etal.NEJM.20162020/11/422AURA3研究：T790M陽性患者隨機分組后，分別接受奧希替EGFRTKI耐藥后T790M檢測已成共識●經(jīng)EGFRTKI治療后病情進展

的患者，應(yīng)進行T790M檢測●如果不可能進行組織活檢，應(yīng)

考慮血漿活檢NCCNGuidelines,NSCLC,V2.20172020/11/423EGFRTKI耐藥后T790M檢測已成共識●經(jīng)EGFRT小結(jié)●EGFRALKROS1三基因同步聯(lián)合檢測已成專家共識；●血液可作為不可獲得組織時的補充；血液EGFR檢測

已被專家認(rèn)同；●

EGFRT790M突變是繼發(fā)性耐藥的主要原因；

一代EGFRTKI耐藥后T790M檢測已成專家共識。2020/11/424小結(jié)●EGFRALKROS1三基因同步聯(lián)合檢測已成專家共結(jié)直腸癌

個體化治療分子檢測chapter22020/11/425結(jié)直腸癌

個體化治療分子檢測chapter22020/11/結(jié)直腸癌-嚴(yán)重威脅人類健康的癌癥之一GLOBOCAN官網(wǎng)HE

J,et

al.CACancerJClin.2016Mar-Apr;66(2):115-32.262020/11/426結(jié)直腸癌-嚴(yán)重威脅人類健康的癌癥之一GLOBOCAN官網(wǎng)26結(jié)直腸癌主要治療方式及5年生存率手術(shù)治療化療放療靶向治療以手術(shù)治療為主的綜合治療是目前比較有效的治療手段*SEERdatabase–O’ConnellJetal.JNatlCancerInst2004;96:1420–5?USNationalCancerDatabase–GreeneFetal.AnnSurg2002;236:416–212020/11/427結(jié)直腸癌主要治療方式及5年生存率手術(shù)治療化療放療靶向治療以手NCCNKRAS(Exon2-code12/13)放化療+手術(shù)治療KARS/NARS所有轉(zhuǎn)移性CRC患者均需檢測BRAF（突變使用抗EGFR靶藥治療不獲益）MSI：年齡小于等于70歲，或大于70歲的結(jié)直腸癌但符合Bethesda指引標(biāo)準(zhǔn)的患者MSI：個人結(jié)腸癌或者直腸癌史的所有患者；無分子標(biāo)記物不斷涌現(xiàn)新的分子標(biāo)記物NCCN結(jié)直腸癌指南Biomarker變遷BRAF突變預(yù)后更差MSI（MSI-H預(yù)后較好，使用5-FU不獲益）MSI：所有<50歲（Lynch）II期患者；RASWT患者IV期確診時檢測BRAF轉(zhuǎn)移性CRC患者同時檢測RAS/BRAFMSI：所有II期患者/轉(zhuǎn)移性CRC患者MLH1缺少患者其BRAF突變有助于排除Lynch綜合征抗EGFR靶向治療在一線治療中的使用“僅限于原發(fā)瘤位于左側(cè)結(jié)腸者28PD-1單抗推薦用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末線治療2020/11/428NCCNKRAS放化療+手術(shù)治療KARS/NARSBRAF（結(jié)直腸癌的Biomarker2020/11/429結(jié)直腸癌的Biomarker2020/11/429CRYSTAL研究-結(jié)直腸癌基于分子亞型靶向治療的里程碑所有患者首個mCRC分子標(biāo)記物KRAS(外顯子2)野生型患者VanCutsemE,etal.JClinOncol2011;29:2011–201930RAS2020/11/430CRYSTAL研究所有患者首個mCRC分子標(biāo)記物KRAS(CRYSTAL研究亞組數(shù)據(jù)再更新-從KRAS擴展到RASVanCutsemE,etal.JClinOncol201531RASRAS全野生型RAS任意一種突變RAS全野生型mCRC患者是西妥昔單抗+化療方案的最大獲益人群2020/11/431CRYSTAL研究亞組數(shù)據(jù)再更新VanCutsemE,存在V600EBRAF突變的患者的預(yù)后較差nengljmed361;1july2,2009BRAF野生BRAF突變BRAF野生BRAF突變32BRAF2020/11/432存在V600EBRAF突變的患者的預(yù)后較差nengljPIK3CA突變檢測與AspirinPIK3CA或是Aspirin藥物療效的分子靶標(biāo)33LiaoX,etal.NEnglJMed.2012Oct25;367(17):1596-606.

PIK3CA2020/11/433PIK3CA突變檢測與AspirinPIK3CA或是AspMSI-H/dMMRmCRC