抗心律失常藥物的致心律失常作用

抗心律失常藥物的致心律失常作用引言就大多數(shù)心律失常而言，第一線和首選的治療方法仍然是抗心律失常藥物。這些藥物能有效阻斷細胞膜上各種離子通道的通透性而起到抗心律失常作用。引言抗心律失常藥物分類法類別機制藥物Ⅰ阻斷鈉通道（向內(nèi)）利多卡因、心律平Ⅱ阻斷受體倍他樂克Ⅲ阻斷鉀通道（向外）胺碘酮Ⅳ阻斷鈣通道（向內(nèi)）異搏定局限性：分類方法的資料來源于單細胞微電極記錄、全細胞的電壓鉗制和膜片鉗，較簡單的顯示了這些藥物在正常組織中如何調(diào)節(jié)離子通道的傳導(dǎo)性的。相對于體內(nèi)的電生理作用來說，所能夠提供的信息是貧乏的。鈉通道阻滯劑鈣通道阻滯劑鉀通道阻滯劑引言試驗：心律失常藥物抑制試驗背景：急性心梗室性心律失常發(fā)生率，并增加心梗死亡率。醫(yī)生常用藥物控制頻發(fā)室早，希望降低死亡率。這一作法是否合理需要驗證目的：通過抗心律失常藥物治療，減少心?；颊呤倚栽绮八劳雎手鞒郑好绹姆窝翰⊙芯克皞€中心方法：多中心、前瞻性、隨機、雙盲、對照預(yù)計時間：年引言試驗影響與評價：（）試驗的意外結(jié)果震驚中外，是心臟病學(xué)史的里程碑，也是心律失常藥物治療領(lǐng)域安全性研究最重要的事件之一。（）藥物增加死亡率的機制至今不清，可能與負性肌力、致命性心律失常有關(guān)（）美國規(guī)定：類藥物不能用于心梗后無癥狀的室性心律失?；颊撸瑑H限于治療威脅生命的惡性室性心律失常

抗心律失常藥物的致心律失常作用引言不論是傳統(tǒng)的還是新型的，均有不同程度的致心律失常作用，其發(fā)生率與檢測方法和藥物特性有關(guān)，如采用動態(tài)心電圖或心電生理檢查方法檢測的致心律失常發(fā)生率分別為和，而不同種類的致心律失常發(fā)生率可從不等。抗心律失常藥物致心律失常作用

機制機制一、Ⅰ類致心律失常作用的機制按藥物與通道結(jié)合解離速度分為快動力型(類)中間動力型(類)慢動力型(類)慢動力學(xué)藥物為三類中作用最強的藥物。藥物理化特性，如帶電量，藥物親水或疏水性也影響藥物與結(jié)合位點的親和性。心臟鈉通道阻滯動作電位除極速率減慢，興奮性和傳導(dǎo)性降低——易發(fā)生折返因通道從失活態(tài)恢復(fù)延遲，復(fù)極后不應(yīng)期延長，使有效不應(yīng)期()長于，由此增寬了可激動間隙，易發(fā)生大折返激動——折返不易終止機制折返三要素：有兩條徑路一條發(fā)生緩慢傳導(dǎo)另一條有單向阻滯

機制環(huán)形折返環(huán)路折返波波鋒波尾可激動間隙（環(huán)長波長）碰撞）有效終止碰撞＋追尾）心動過速重整僅發(fā)生碰撞）心動過速不終止、不重整刺激未進入可激動間隙追尾機制機制一、Ⅰ類致心律失常作用的機制大多數(shù)心肌梗死后，就是由于心肌梗死疤痕周圍的心肌，傳導(dǎo)各向異質(zhì)性大，傳導(dǎo)速度快慢不一，容易發(fā)生折返應(yīng)用類藥物后，傳導(dǎo)更加延緩機制一、Ⅰ類致心律失常作用的機制Ⅰ類使“可激動間隙”增大，使頭部激動難以進入尾部組織的有效不應(yīng)期內(nèi)，使原來不持續(xù)性室速成為難以終止的“無休止性室速”，加重和誘發(fā)心肌缺血和心力衰竭。環(huán)形折返環(huán)路折返波波鋒波尾刺激機制一、Ⅰ類致心律失常作用的機制房撲通常也是由心房內(nèi)的大折返形成。一般情況下，由于房室結(jié)隱匿性傳導(dǎo)，以或更高比例下傳至心室，心室率相對較慢（左右）使用Ⅰ類后，折返環(huán)傳導(dǎo)速度減慢，心房率下，此時房室結(jié)隱匿性傳導(dǎo)減少，出現(xiàn)房室下傳，故心室率反而較用藥前更快。機制Ⅰ類提高心肌起搏閾值和除顫閾值阻滯鈉通道后，相除極速度和幅度降低，心肌細胞之間傳導(dǎo)速度減慢，起搏器的電脈沖可能落入前一次心肌除極的相對不應(yīng)期，導(dǎo)致心肌細胞在較低的膜電位水平除極，傳導(dǎo)速度進一步下降，直至電擴布失敗，即為奪獲失敗。Ⅰ類具有的心肌細胞膜麻醉效應(yīng)，也使心肌細胞的膜電位、膜反應(yīng)性降低而閾電位水平升高，導(dǎo)致失奪獲。二、Ⅲ類致心律失常作用的機制機制鉀通道有很多種機制二、Ⅲ類致心律失常作用的機制選擇性快速激活延遲整流（）鉀通道阻滯劑：索他洛爾、伊布利特、多非利特非選擇性鉀通道阻滯劑：胺碘酮等均可明顯延長復(fù)極時間，在心電圖上表現(xiàn)為間期延長。機制二、Ⅲ類致心律失常作用的機制選擇性快速激活延遲整流（）鉀通道阻滯劑：索他洛爾、伊布利特、多非利特非選擇性鉀通道阻滯劑：胺碘酮等均可明顯延長復(fù)極時間，在心電圖上表現(xiàn)為間期延長。與致心律失常密切機制二、Ⅲ類致心律失常作用的機制①藥物作用呈通道狀態(tài)依賴：藥物在通道開放、失活態(tài)與通道結(jié)合，在靜息態(tài)解離。阻滯劑具使用依賴，心動過速時藥物抑制電流強，起抗心律失常作用。心動過緩時延長，藥物與通道結(jié)合增加，促心律失常。應(yīng)用阻滯劑復(fù)律時出現(xiàn)竇律過緩，增加的危險性。機制二、Ⅲ類致心律失常作用的機制阻滯劑與通道親和力大編碼通道的α亞單位，其跨膜段上無脯氨酸，藥物容易進入通道孔道上還有二個與藥物高親和力的芳香基(、)鉀通道上還有一個輔助亞單位(編碼)，它也增加藥物的敏感性。HERG通道亞單位機制二、Ⅲ類致心律失常作用的機制②阻滯劑使跨膜復(fù)極離散加大：各層心肌細胞的外向電流通道的表達不同：細胞以為主，分布較少阻滯劑主要延長中層心肌，使加大，構(gòu)成折返激動，形成促心律失常。機制 二、Ⅲ類致心律失常作用的機制③延長，誘發(fā)的觸發(fā)活性：延長，和晚或交換加大，生成，電位達到閾電位值，就能觸發(fā)室早或室速。機制三、Ⅱ類致心律失常作用機制Ⅱ類即β受體阻滯劑，常用的如普萘洛爾、美托洛爾等主要通過降低心肌的自律性，減慢竇性心律，延緩心房和房室結(jié)的傳導(dǎo)，延長房室結(jié)功能不應(yīng)期，作為快速性心律失常治療的基礎(chǔ)用藥。機制Ⅳ類即鈣通道阻滯劑，如維拉帕米等減少鈣離子內(nèi)流，延長房室結(jié)的有效不應(yīng)期，減慢傳導(dǎo)。三、Ⅱ類致心律失常作用機制機制Ⅱ、Ⅳ類都有負性變時性及負性變傳導(dǎo)性作用，故能引起竇性停搏、竇房阻滯、房室阻滯或希浦系統(tǒng),嚴重時可使心臟停搏。抗心律失常藥物致心律失常作用

影響因素影響因素①藥物作用通道狀態(tài)依賴：鈉通道阻滯劑主要在開放態(tài)、失活態(tài)與通道結(jié)合親和力大，靜息態(tài)解離。處于失活態(tài)的通道，允許有更多的藥物與通道相結(jié)合，藥物過多在通道積聚，導(dǎo)致毒性表現(xiàn)。藥物與通道結(jié)合呈劑量、頻率依賴，心動過速縮短舒張間期，靜息態(tài)藥物解離減少，增加毒性反應(yīng)。影響因素②細胞外離子濃度細胞外↑：拮抗阻滯劑與通道的結(jié)合細胞外↓：加強阻滯劑與通道的結(jié)合靜注可緩解阻滯劑毒性反應(yīng)細胞外↑：抵消部分降低。細胞外↑：使膜電位部分去極化，形成鈉通道失活態(tài)，增加藥物親和力，具促心律失常傾向③值改變明顯地影響藥物作用，改變藥物的帶電量，導(dǎo)致藥物與通道結(jié)合和解離變化，酸中毒降低，增加藥物在膜積聚或增加藥物阻滯作用。影響因素影響因素④缺血、肥厚、衰竭心肌發(fā)生電重構(gòu)，膜電位下降加強鈉阻滯劑作用，對阻滯劑敏感，易誘發(fā)促心律失常。急性心肌缺血、梗死，酸中毒、高血鉀、交感激活，導(dǎo)致靜息膜電位下降、修飾通道，都增加了心肌對Ⅰ類藥物促心律失常的易感性。影響因素⑤藥物代謝和藥物相互作用影響藥物血濃度普羅帕酮經(jīng)酶代謝，活性缺失(弱代謝型)，普羅帕酮血濃度升高，導(dǎo)致心動過緩、傳導(dǎo)阻滯，增加室早、無休止室速。活性可被三環(huán)類或其他抗抑郁藥物抑制。影響因素⑥間期延長女性：比男性長，發(fā)生率比男性高倍多。低血鉀：降低鉀電導(dǎo)，降低，導(dǎo)致延長心動過緩：的易感因素，復(fù)律后出現(xiàn)長間歇，有促心律失常傾向。器質(zhì)性心臟?。菏茄娱L和促心律失常的高危因素，因為心室肥大、心衰都可發(fā)生通道重構(gòu)，造成延長，復(fù)極離散加大。其他藥物先天性抗心律失常藥物致心律失常作用

臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)Ⅰ類：Ⅰ：奎尼丁兼具阻滯，可誘發(fā)Ⅰ：阻滯鈉通道作用最強，減慢房撲率，增加房室結(jié)傳導(dǎo)，表現(xiàn)傳導(dǎo)。減慢室內(nèi)傳導(dǎo)，誘發(fā)折返激動，形成無休止性室速，或使非持續(xù)室速轉(zhuǎn)成持續(xù)性室速，惡化成室顫。臨床表現(xiàn)Ⅲ類：間期延長，誘發(fā)，發(fā)生率有與延長呈正比(索他洛爾、依布利特)有延長并不能預(yù)示(胺碘酮)可惡化成室顫。臨床表現(xiàn)洋地黃過量心律失常表現(xiàn)，