帕金森病診斷與治療-北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科

帕金森病的診斷與治療北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科王建明1817年P(guān)arkison首先描述，是一種老年人常見的原因不明的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，主要是黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)，尤其是黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元變性缺失，而使多巴胺含量明顯降低，而產(chǎn)生的一系列的臨床表現(xiàn)，其病理上的主要變化是：在黑質(zhì)紋狀體變性的殘留神經(jīng)元胞漿內(nèi)出現(xiàn)特征性的嗜酸性包涵體，即Lewy小體。帕金森病帕金森病的主要病癥:TRAP三大病癥：靜止性震顫(restingTremor)肌強直(Rigidity)運動不能(Akinesia)姿勢反射障礙(Posturalinstability):(隨病情進展出現(xiàn),也是PD的核心病癥)非運動病癥:常作為首發(fā)病癥1.抑郁癥2.陽萎3.凝肩4.睡眠時的異常行動帕金森病的臨床診斷標準臨床上經(jīng)常使用的是:英國BrainBank的診斷標準帕金森病的診斷:1.運動減少:伴隨重復(fù)動作的速度和幅度進行性減少的運動緩慢2.至少具備以下1項:肌強直4～6Hz靜止性震顫姿勢反射障礙(非視覺、前庭、小腦、感覺障礙所致)帕金森病的臨床診斷標準:更支持工程更支持帕金森病診斷標準的工程(假設(shè)確診帕金森病需3項以上)1.單側(cè)起病2.持續(xù)性靜止性震顫3.進行性開展4.發(fā)病側(cè)的大局部病癥非對稱性持續(xù)存在5.左旋多巴效果顯著(70%～100%)6.嚴重的左旋多巴所致的舞蹈樣運動7.左旋多巴持續(xù)5年以上有效8.臨床病程10年以上帕金森病的臨床診斷標準:排除標準排除帕金森病的診斷標準:1.病史中反復(fù)出現(xiàn)具有階段性進展的帕金森病樣病癥的腦血管病2.病史中反復(fù)出現(xiàn)頭部外傷3.既往曾患明確的腦炎4.眼球旋轉(zhuǎn)發(fā)作(動眼危象)5.首發(fā)病癥時給予抗精神病藥6.家族中有2人以上患同樣病7.持續(xù)性緩解8.3年以上嚴格的半側(cè)性病癥9.核上性眼球運動麻痹10.小腦病癥11.疾病早期就出現(xiàn)嚴重的植物神經(jīng)障礙12.疾病早期就出現(xiàn)記憶、語言、動作障礙等嚴重癡呆13.Babinski征陽性14.CT可見腦腫瘤和交通性腦積水15.對大劑量左旋多巴效果差(無呼吸衰竭時)16.暴露于MPTP帕金森病的臨床診斷標準:我國標準帕金森病的臨床診斷標準:我國標準單靠臨床病癥不易與帕金森綜合癥(MSA,PSP,CBD等)相鑒別有研究說明,生前診斷為PD的患者,經(jīng)病理證實約25%是Lewy體病(DLBD),10%是紋狀體黑質(zhì)變性(SND),5%為進行性核上性麻痹(PSP),甚至是多發(fā)性腦梗死或Alzheimer病(AD)當根據(jù)臨床病癥診斷為帕金森病時,已有60%～70%的黑質(zhì)神經(jīng)元變性,80%紋狀體多巴胺減少如能早期診斷帕金森病,應(yīng)用保護性治療,如應(yīng)用保護黑質(zhì)神經(jīng)元藥物等,有可能減緩病程進展因此,對PD的早期診斷就變得尤為重要。帕金森綜合征的鑒別〔1〕帕金森綜合征的鑒別〔2〕可作為鑒別重點的主要病癥:1.早期即有明顯的自主神經(jīng)病癥提示多系統(tǒng)萎縮2.跌倒不是帕金森病的早期病癥3.癡呆不是帕金森病的早期病癥4.幻覺和妄想不是帕金森病的早期病癥5.小音癥(microphonia)可見于帕金森病,但早期不出現(xiàn)6.下頜和舌的震顫可見于帕金森病,但頭和聲音的震顫是ET7.視覺病癥和眼球運動障礙可考慮帕金森病以外的疾病8.帕金森綜合征假設(shè)出現(xiàn)Babinski征陽性應(yīng)考慮其它疾病帕金森綜合征的鑒別(3):早期鑒別診斷單側(cè)性:有失用----CBD,有肌陣攣----CBD、CJD無肌陣攣----藥物性、中毒性、血管性下肢為主:----血管性、PSP凝滯步態(tài):----PSP、純粹無動癥易跌倒:----PSP頭部震顫:----原發(fā)性震顫(ET)癡呆:----DLBD、AD幻覺、妄想:----DLBD、AD直立性低血壓:----MSA二便失禁:----MSA皮質(zhì)性感覺障礙:----CBDPSP:進行性核上性麻痹(progressivesupranuclearpalsy)CBD:皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasaldegeneraton)SND:紋狀體黑質(zhì)變性(striatonigraldegeneration)MSA:多系統(tǒng)萎縮(multiplesystematrophy)DLBD:彌漫性路易體病(diffuselewybodydisease)帕金森綜合征的鑒別(4):MSA多系統(tǒng)萎縮MSA:具有多系統(tǒng)變性特點,是一組有特定臨床和神經(jīng)病理表現(xiàn)的少見神經(jīng)變性疾病,病理特征性的表現(xiàn)為病變部位殘留神經(jīng)元及少突膠質(zhì)細胞中可見嗜酸性胞質(zhì)包涵體,主要的臨床表現(xiàn)為：錐體外系功能障礙帕金森綜合征，小腦功能障礙，植物神經(jīng)功能障礙及錐體束損害等表現(xiàn)。本病可分為三個臨床亞型，即紋狀體黑質(zhì)變性SND，橄欖橋腦小腦萎縮OPCA及自主神經(jīng)衰竭(直立性低血壓)。帕金森綜合征的鑒別(5):SND紋狀體黑質(zhì)變性SND:首發(fā)和主要的臨床表現(xiàn)為帕金森綜合征,表現(xiàn)為肌張力增強及運動減少，多無靜止性震顫及左旋多巴治療效果不佳，同時或相繼出現(xiàn)自主神經(jīng)和小腦功能損害的病癥和體征，其少數(shù)病例可伴有錐體束損害。MRI:T2W示雙側(cè)殼核低信號(約50%的病人)約15%-30%的病人早期多巴治療有效,但1-2年逐漸降低.帕金森綜合征的鑒別(6):OPCA橄欖橋小腦萎縮OPCA：以進行的小腦性共濟失調(diào)為主要的臨床表現(xiàn)，多從下肢開始，表現(xiàn)為走路不穩(wěn)和醉漢步態(tài)，肌張力低下，構(gòu)音障礙等。并可伴有帕金森綜合征及植物神經(jīng)功能障礙。帕金森綜合征的鑒別(7):SDS直立性低血壓(Shy-dragersyndrome,SDS)是以進行性自主神經(jīng)功能障礙為主要臨床表現(xiàn)，疾病早期即出現(xiàn)植物神經(jīng)功能障礙，體位性低血壓，臥立血壓可下降30/20mmHg，而同時不伴有脈率改變，常產(chǎn)生直立性暈厥，其與血管迷走性暈厥不同，暈厥同時并無惡心、多汗、面色蒼白的表現(xiàn)，陽萎，閉經(jīng)，性功能低下，尿失禁，尿潴留等。疾病晚期常伴有錐體外系損害和小腦、腦干損害病癥，有時還伴有錐體束損害的多系統(tǒng)變性病。帕金森綜合征的鑒別(8):DLBD彌漫性路易體病DLBD:又稱為路易小體癡呆,臨床表現(xiàn)為進行性皮層性癡呆及帕金森綜合征，并可伴有植物神經(jīng)功能紊亂及錐體束損害等神經(jīng)多系統(tǒng)損害的帕金森疊加綜合征。首發(fā)病癥可以是波動性進行性皮層性癡呆或帕金森綜合征，兩者可先后或同時出現(xiàn)，并伴有器質(zhì)性精神障礙。一般認為，帕金森綜合征和癡呆,先后(一年之內(nèi))出現(xiàn)，那么可能是DLBD,如果超過一年那么宜診斷帕金森病合并癡呆。其特殊的病理改變是中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛大量的出現(xiàn)Lewy小體。帕金森綜合征的鑒別(9):CBD皮質(zhì)基底節(jié)變性CBD:是由于大腦皮質(zhì)額頂葉及基底節(jié)黑質(zhì)的非對稱性變性。

1，帕金森綜合征(非對稱性):表現(xiàn)為一側(cè)肢體肌強直，運動減少，動作緩慢，姿勢反射障礙，平衡不穩(wěn)而易跌倒。2，額頂葉功能障礙:肢體的運動性失用，失語及認知功能障礙，額葉釋放病癥可有摸索及強握反射。帕金森綜合征的鑒別(9):CBD皮質(zhì)基底節(jié)變性CBD:

3，異己肢表達象，感覺肢體并非屬于自己，并出現(xiàn)肢體的非自主運動，常有皮質(zhì)性感覺障礙。4，其他表現(xiàn):垂直性及水平性核上性眼肌麻痹，錐體束損害征及植物神經(jīng)功能障礙.5,上述病癥和體征可以從一側(cè)開展到對側(cè)。6,本病多巴治療無效，也無其它有效的治療方法。帕金森綜合征的鑒別(10):PSP進行性核上性眼肌麻痹PSP:

是以姿勢不穩(wěn)，帕金森綜合征，垂直性核上性凝視麻痹，假性球麻痹為特征的神經(jīng)系統(tǒng)變性病。特征性臨床表現(xiàn)為意向性下視麻痹，繼之上視麻痹，漸開展為完全性垂直性麻痹，再開展為完全性側(cè)視麻痹，而眼球中央固定。重要和常見是錐體外系受損表現(xiàn)，肌張力增強是以上頸肌與上部軀干肌為主，致使軀干挺直，頭頸過伸后仰，造成嚴重的平衡障礙，經(jīng)常向后跌倒。其它:活動減少，始動困難，小步，慌張步態(tài)等,還可出現(xiàn)假性球麻痹及智力障礙等。神經(jīng)影像學診斷〔1〕1.神經(jīng)功能成像技術(shù):功能成像技術(shù)是用放射性核素標記示蹤劑,利用示蹤劑進入體內(nèi)后在體內(nèi)的分布特點,特異性地反映特定臟器功能狀況的一種新技術(shù)。目前用于功能成像的有單光子發(fā)射計算機體層掃描(SPECT)及正電子發(fā)射計算機體層掃描(PET)。神經(jīng)影像學診斷〔2〕SPECT應(yīng)用的是發(fā)射γ射線的核素,價格相對較低。PET應(yīng)用的是11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ等發(fā)射正電子的放射性核素,由于這些核素半衰期短,需用加速器生產(chǎn),價格昂貴,但ＰＥＴ可有效糾正組織衰減,排除散射,具較高的敏感性,且更利于定量分析。神經(jīng)影像學診斷〔3〕SPECT和PET是兩種無損害性功能影像手段,不僅能顯示臟器的結(jié)構(gòu),更重要的還能反映臟器的功能,可選擇性地對多巴胺受體、多巴胺轉(zhuǎn)運體進行顯像,也可進行ＤＡ能神經(jīng)末梢功能成像和腦葡萄糖代謝顯像,使得早期甚至亞臨床期診斷PD成為可能。神經(jīng)影像學診斷〔4〕多巴胺轉(zhuǎn)運體的功能顯像:多巴胺轉(zhuǎn)運體(dopaminetransporter,DTA)位于中樞多巴胺能神經(jīng)元突觸前膜,其主要功能是在多巴胺神經(jīng)元發(fā)放沖動后,再攝取突觸間隙的多巴胺,以中止神經(jīng)細胞間的信息傳遞。研究說明,早期ＰＤ患者的ＤＡＴ水平明顯降低,其變化較突觸后膜受體的變化更敏感和直接。A.對照組示雙側(cè)紋狀體內(nèi)高度濃聚B.血管性帕金森綜合征同對照組相似紋狀體輪廓清晰C和D.PD患者紋狀體輪廓模糊放射性濃聚程度明顯降低,殼核輪廓顯影不清C.早期單側(cè)PD患者病程較短者(1-2年),單側(cè)紋狀體改變?yōu)橹?隨病情開展，雙紋狀體影像模糊不清D神經(jīng)影像學診斷〔5〕磁共振波譜(MRS):是目前測定體內(nèi)代謝物唯一的一種無創(chuàng)傷性技術(shù),可以準確提供組織代謝的化學信息。其根本原理是通過射頻脈沖鼓勵被檢物質(zhì)的原子核,所得信號經(jīng)傅立葉變換,變成波譜。波譜由一系列較狹窄的波峰組成,波峰的高度等于受檢原子核的數(shù)目。H-MRS可測定腦內(nèi)N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、磷酸肌酸(PCr)及膽堿(Cho)的含量。神經(jīng)影像學診斷〔6〕所有的NAA均存在于神經(jīng)元及其突起中,而不存在于膠質(zhì)細胞中,NAA信號降低可提示神經(jīng)元缺失或遭受破壞,可作為反映神經(jīng)功能的內(nèi)標物。Cho和Cr在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)內(nèi)均被發(fā)現(xiàn),星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞內(nèi)Cho和Cr含量明顯高于神經(jīng)元細胞。NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比值的減少是神經(jīng)元缺失和功能障礙的標志,說明有不同程度的神經(jīng)膠質(zhì)增生,可以為黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)神經(jīng)元變性提供依據(jù)?；坠?jié)區(qū)中NAA/Cr和NAA/Cho的比值在各實驗中有不同的結(jié)果,但近年越來越多的實驗證明該比值在原發(fā)性ＰＤ的基底節(jié)區(qū)中明顯下降。神經(jīng)影像學診斷〔7〕磁共振成像(MRI):能顯現(xiàn)顱腦結(jié)構(gòu),但絕大多數(shù)原發(fā)性PD患者的病變根底是錐體外系功能障礙,其結(jié)構(gòu)并沒有明顯異常,而多系統(tǒng)萎縮(MSA)和進行性核上麻痹(PSP)等帕金森病疊加綜合征的殼核內(nèi)鐵沉積增多,在MRI上常常顯示為低信號,因而MRI對原發(fā)性PD的診斷幫助不大,但在鑒別帕金森疊加綜合征上有用處。帕金森病的治療治療的出發(fā)點：1.提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺的含量;2.糾正多巴胺能神經(jīng)與膽堿能神經(jīng)兩大系統(tǒng)功能的不平衡;3.保護變性多巴胺神經(jīng)元或相關(guān)神經(jīng)元。苯海索〔安坦〕對帕金森病的療效僅限于震顫，對少動、強直和姿勢障礙均無療效且副作用大，尤其對老年人更是如此。注意苯海索的濫用。選擇苯海索時應(yīng)符合下述標準：多用于較年輕的患者〔６０歲〕；靜止性震顫為主要的病癥〔對強直、少動、步態(tài)和姿勢障礙無明顯療效〕；認知功能正常。帕金森病的治療:抗膽堿藥物補充腦內(nèi)多巴胺是目前最常用且最有效的方法。外源性多巴胺不能透過血腦屏障BBB,應(yīng)用其前體物左旋多巴(levodopa)能通過BBB進入腦內(nèi),經(jīng)多巴脫羧酶脫羧轉(zhuǎn)變成多巴胺,從而起到補充腦內(nèi)多巴胺的作用。神經(jīng)毒性使用的原那么病癥波動或異動癥的處理帕金森病的治療:多巴胺替代(1)神經(jīng)毒性?高濃度LD對培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元具有毒性，存活的多巴胺神經(jīng)元減少但另一些學者認為，LD治療的病人其紋狀體LD濃度遠低少實驗室給子的濃度，而且培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元缺乏正常腦所應(yīng)有的防護。有研究證實，在有神經(jīng)膠質(zhì)細胞的培養(yǎng)基中，多巴胺能神經(jīng)元可以免受LD的毒性損害。

在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，正常人和正常嚙齒類動物服用大劑量LD未引起多巴胺能神經(jīng)元損害。但這并不能代表在患帕金森病的情況下LD對黑質(zhì)神經(jīng)元的影響。PD時黑質(zhì)處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，防御機制受損，而正常人的防御機制完好。帕金森病的治療:多巴胺替代(2)總之，沒有確切的證據(jù)說明LD對PD患者的黑質(zhì)神經(jīng)元具有毒性作用，盡管還不能排除存在毒性的可能，但還不能單純因為這個原因限制該藥的使用。無論如何，與LD時代之前相比，服用LD時帕金森病患者的死亡率和致殘率大大下降。帕金森病的治療:多巴胺替代(3)使用的原那么LD治療的“蜜月〞期在3-5年左右，對較為“年輕〞的患者在其他藥物也有效甚至可能具有保護作用的情況下，是否應(yīng)當推遲使用?答復(fù)是肯定的。但在65-70歲以上的患者，可以直接使用LD進行治療。1998年中華醫(yī)學會神經(jīng)病學學會建議藥物治療的原那么為:長期服藥、控制病癥;對癥下藥、辨證加減;最小劑量、最正確效果,也就是說“細水長流,不求全效〞;權(quán)衡利弊、聯(lián)合用藥。帕金森病的治療:多巴胺替代(4)L-dopa的應(yīng)用1.目前最有效的抗帕金森病的藥物(近40年)2.療效優(yōu)勢、多年臨床使用優(yōu)勢、價格優(yōu)勢、藥品供給優(yōu)勢等3.劑量使用原那么：“劑量滴定〞原那么，最小劑量維持最正確療效4.聯(lián)合用藥：其根底之上，DA沖動劑或MAO-B抑制劑帕金森病的治療:多巴胺替代(5)5.老年病人的使用，65歲或70歲以上？6.不良反響：周圍性不良反響：胃腸道、心血管系統(tǒng)等中樞性不良反響：長期使用5-10年后并發(fā)癥病癥波動：療效減退或劑未惡化、開-關(guān)現(xiàn)象；運動障礙(異動癥)：劑峰運動障礙(I-D-I)、雙相運動障礙(D-I-D)、肌張力障礙；精神病癥L-dopa的應(yīng)用帕金森病的治療:多巴胺替代(6)病癥波動或異動癥的處理:①尋找交叉點仔細的調(diào)整藥物劑量，到達既能取得較好療效又不引起異動的效果②調(diào)整用法增加服用次數(shù)，減少每次劑量，每日劑量不變，可以減少劑峰異動癥③改用控釋劑型有助于改善劑末現(xiàn)象④加用其他藥物如加用多巴服受體沖動劑，或加用兒茶酚-氧位一甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMT-B)等，可減少LD用量帕金森病的治療:多巴胺替代(7)最近的研究發(fā)現(xiàn)多巴胺在腦內(nèi)降解時可產(chǎn)生大量的氧自由基,對神經(jīng)元有損傷作用(?)。對于晚期PD患者,因多巴胺受體沖動劑直接作用于紋狀體多巴胺受體,而不需要多巴胺能神經(jīng)元進行轉(zhuǎn)化、儲存和釋放,因而其療效不易受到黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進行性喪失的影響.這類藥物直接刺激多巴胺受體而可減少不良反響。多巴胺受體沖動劑在體內(nèi)不進行氧化代謝,不產(chǎn)生自由基或誘導氧化的反響應(yīng)激。帕金森病的治療:多巴胺受體沖動劑〔1〕早期的多巴胺受體沖動劑,如溴隱亭,培高利特,阿樸嗎啡等主要為左旋多巴的輔助藥物用于晚期患者。但由于其在改善左旋多巴療效、減輕其運動不良反響方面的療效遠未到達理想的標準,且有明顯的不良反響,限制了其臨床使用。近年來,出現(xiàn)了一些新的多巴胺受體沖動劑,如卡麥角林(Cabergoline),羅匹尼羅(Ropinirole),普拉克索(Pramipexole),他利克索(Talipexole)等。帕金森病的治療:多巴胺受體沖動劑〔2〕多巴胺受體沖動劑分類A:麥角衍生物制劑1.溴隱亭〔溴麥角環(huán)肽〕2.甲黃酸麥角腈3.麥角乙脲4.培高利特〔協(xié)良行〕5.Cabergollne,Cahaser/Dostiner帕金森病的治療:多巴胺受體沖動劑〔3〕多巴胺受體沖動劑分類B:非麥角類衍生物制劑1.阿普嗎啡2.吡貝地爾〔泰舒達〕3.米拉帕4.Ropinirole5.Tallpexele6.Tergurldde帕金森病的治療:多巴胺受體沖動劑〔3〕多巴胺受體分類:—多巴胺受體－鳥核苷酸結(jié)合蛋白〔G蛋白〕偶聯(lián)受體(GPCR)—藥理學和生物學分類：〔傳統(tǒng)分類〕D1受體－興奮腺苷酸環(huán)化酶活性D2受體－抑制腺苷酸環(huán)化酶活性—基因克隆技術(shù)分類D1類受體－D1、D5受體D2類受體－D2、D3、D4受體帕金森病的治療:多巴胺受體沖動劑〔4〕多巴胺受體沖動劑對受體作用的比較帕金森病的治療:多巴胺受體沖動劑〔5〕興奮作用抑制作用大腦皮層紋狀體外側(cè)蒼白球GPeD2D1丘腦底核STN內(nèi)側(cè)蒼白球/黑質(zhì)網(wǎng)狀部GPi/SNr復(fù)合體黑質(zhì)致密部SNc丘腦腦干,脊髓腳橋核PPNGABAgluglugluglugluglugluglugluGABAGABAGABADA(間接通路)(直接通路)EnkSPglu谷氨酸γ-氨基丁酸GABAEnkDASP多巴胺P物資腦啡肽GABA皮質(zhì)|基底節(jié)|丘腦|皮質(zhì)環(huán)路DA溴隱亭(1974年應(yīng)用于臨床)：·沖動D2受體，抑制D1受體·起效快，作用時間較L-dopa長·開始小劑量沖動D2受體，抑制D1受體·服用：0.625mg(1/4片)每日一次〔2.5mg/片〕·緩慢遞增，每1－2周加量一次·一般有效劑量：3.75-15mg/日，最大劑<30mg/日·對僵直、少動效果好于震顫帕金森病的治療:多巴胺受體沖動劑〔6〕帕金森病的治療:多巴胺受體沖動劑〔7〕溴隱亭(1974年應(yīng)用于臨床)：早期單用治療PD,第1－2年效果良好,3年以后療效開始減退,一般能維持5年大劑量〔>20mg/日〕時，療效不如小劑量〔劑量過大可以同時沖動D2，抑制D1受體小劑量僅沖動D2受體，抑制D1受體較輕〕嚴重心臟病、胃潰瘍、周圍血管病和重癥精神病者慎用常用副作用：惡心、嘔吐、食欲減退、體位性低血壓、精神病癥〔幻覺、妄想〕、頭暈、頭痛、嗜睡及下肢水腫等帕金森病的治療:多巴胺受體沖動劑〔8〕培高利特(協(xié)良行)〔1981年應(yīng)用于臨床〕:唯一有效的D1、D2受體沖動劑劑量：乳白色每片50μg,淡綠色每片0.25mg,粉紅色每片1mg沖動作用較溴隱亭強十倍，維持作用時間長四倍療效優(yōu)于溴隱亭開始小劑量：0.05mg/每日一次,逐漸遞增，每3－7天加量一次,一般有效加量日，最大劑量<3-5mg/日帕金森病的治療:多巴胺受體沖動劑〔9〕培高利特(協(xié)良行)〔1981年應(yīng)用于臨床〕:對震顫、僵直和少動均有效懷孕、妊娠和哺乳期婦女－慎用常見副作用：惡心、嘔吐食欲減退、體位性低血壓、失眠或嗜睡，心律紊亂和精神病癥〔幻覺和妄想〕等等副作用根本同溴隱亭相似，但程度較輕，患者易于耐受吡貝地爾〔泰舒達〕:選擇性D2、D3受體沖動劑(D2>D3>D4)緩釋片，每片劑量50mg,作用可維持20小時開始服用50mg,每日一次，每周加服一片一般有效劑量：150mg--200mg/日，最大劑量<250mg與L-dopa合用時，50mg/日＝L-dopa250mg,吡貝地爾每日維持量：50mg--150mg/日帕金森病的治療:多巴胺受體沖動劑〔10〕吡貝地爾〔泰舒達〕:能提高注意力和警覺性對緩解震顫優(yōu)于僵直和少動可以改善PD精神病癥妊娠婦女－慎用，心衰、心梗者－禁用常見副作用：惡心、嘔吐、食欲減退和腹脹，嗜睡、體位性低血壓帕金森病的治療:多巴胺受體沖動劑〔11〕多巴胺受體沖動劑的優(yōu)點:起效較快，在紋狀體內(nèi)作用時間較L-dopa長在體內(nèi)不需要轉(zhuǎn)化而直接發(fā)揮作用在腸道吸收不與蛋白質(zhì)或氨基酸發(fā)生競爭作用可直接通過血腦屏障選擇性作用于多巴胺受體不依賴于觸突末端儲存的DA釋放而緩解血漿濃度的波動大劑量、少次給藥方式比小劑量、屢次給藥方式效果好帕金森病的治療:多巴胺受體沖動劑〔12〕多巴胺受體沖動劑的優(yōu)點:早期單用可以延緩或推遲L-dopa的應(yīng)用，延長PD治療總有效期與L-dopa合用時，可以減少L-dopa的用量，預(yù)防和緩解長期服用L-dopa所引起的運動障礙具有神經(jīng)元的保護作用

1、抑制興奮性氨基酸和自由基的過度釋放

2、減少可引起氧化應(yīng)激反響的L-dopa需求量

3、刺激DA受體，DA的合成和代謝

4、抑制脂質(zhì)過氧化反響

帕金森病的治療:多巴胺受體沖動劑〔13〕多巴胺受體沖動劑的缺點:單獨應(yīng)用時，療效不如L-dopa明顯對藥物的反響存在個體差異某些藥物副作用較多－精神病癥〔幻覺和妄想〕、體位性低血壓等較常見有加重認知障礙的可能性多數(shù)藥物價格昂貴帕金森病的治療:多巴胺受體沖動劑〔14〕單胺氧化酶B型(MAO-B)抑制劑多巴胺降解需要兩種酶,即單胺氧化酶(MAO)和兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT),多巴胺在腦內(nèi)通過MAO-B氧化降解,并在其代謝過程中產(chǎn)生大量氧自由基損傷神經(jīng)元。另外,MPTP是通過MAO-B氧化為有毒的1-甲基-4-苯基吡啶離子(MPP+),因此,抑制MAO-B的活性既能延長多巴胺在腦內(nèi)的停留時間,增強療效.減少左旋多巴的用量及其不良反響,又能間接起到保護神經(jīng)元的作用。MPTP:1-甲基-4-苯基-ｌ,2,3,6四氫吡啶單胺氧化酶B型(MAO-B)抑制劑司來吉蘭(Selegiline,咪多吡),是一種選擇性MAO-B抑制劑,它通過抑制MAO-B的活性,使多巴胺的代謝受到阻斷,抑制了多巴胺的降解,延長外源性及內(nèi)源性多巴胺的作用,有研究說明本品與左旋多巴合并治療,可以加強和延長左旋多巴的療效,并可減輕病癥波動,防止“開關(guān)〞現(xiàn)象出現(xiàn),使少動現(xiàn)象得到改善,并能減少左旋多巴的用量。新的MAO-B抑制劑,雷沙吉蘭(Rasagiline)等選擇性更強,因此具有更高的活性,且不良反響較輕,正處在臨床研究階段。兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMT-I)COMT抑制劑可使到達腦內(nèi)的左旋多巴水平升高,從而增強左旋多巴的作用效果。目前常用的有托卡朋(tolcapone)和恩他卡朋(entacapone)。減少左旋多巴在外周的代謝合并使用脫羧酶抑制劑后-減少左旋多巴在外周代謝為多巴胺中樞外周BBBCOMTDDC左旋多巴單獨使用3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine左旋多巴/DDC抑制劑中樞外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine減少左旋多巴在外周的代謝(續(xù))左旋多巴/DDC抑制劑/COMT抑制劑中樞外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine中樞外周BBBCOMTDDC左旋多巴/DDC抑制劑3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine參加COMT抑制劑減少左旋多巴在外周代謝為3-OMD兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMT-I)托卡朋在中樞和外周均有作用,可有效延長左旋多巴血漿半衰期,但并不升高左旋多巴峰濃度。本品作為輔助治療藥物,能大大提高左旋多巴的生物利用度并改善臨床病癥,使病癥波動患者的“開〞期延長,“關(guān)〞期縮短。但其罕見但嚴重的致死性急性爆發(fā)性肝功能衰竭的危險限制了此藥的應(yīng)用。兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMT-I)恩他卡朋是特異性外周COMT抑制劑,可有效延長左旋多巴血漿半衰期,但并不升高左旋多巴峰濃度。本品臨床上常與左旋多巴/卡比多巴合用,可顯著提高左旋多巴的生物利用度。COMT-I的特點和藥動學托卡朋恩托卡朋抑制COMT活性80-90%50-75增加LD清除半衰期50%50%增加LD曲線下面積75%75%LD峰濃度下降下降達LD峰濃度時間不變不變兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMT-I)0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)治療參加恩他卡朋(左旋多巴的劑量減少30%)時間(min)血漿中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴正常COMT-I的使用增加了LD平均血漿濃度，但降低了峰濃度水平，因此LD和COMTI合用產(chǎn)生了平穩(wěn)的血漿LD水平，與單用LD相比，大腦獲得更為持續(xù)的受體刺激。兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMT-I)COMTI的優(yōu)缺點〔1〕優(yōu)點不需滴定，易于服用減少“關(guān)〞期，增加“開〞期在對LD有效病人中改善了運動和ADL積分如在起始服用LD時就加用COMTI可能降低發(fā)生運動并發(fā)癥的危險COMTI的優(yōu)缺點〔2〕缺點多巴胺副作用，特別是異動癥尿色改變托卡朋引起爆發(fā)性腹瀉托卡朋與肝毒性有關(guān)恩托卡朋由于半衰期短，應(yīng)隨每次口服LD時服用，每次均為200mg，每天不應(yīng)超過8片是否帕金森病治療方案:

功能受損？

是否藥物治療明顯震顫？開始神經(jīng)保護治療多巴胺受體沖動劑抗氧化劑，DATATOPSelegiline咪哆吡金剛烷胺抗膽堿能藥？年齡<65歲？年齡>65歲？多巴胺受體沖動劑，合并用藥(左旋多巴)，小劑量L-dopa復(fù)方左旋多巴金剛烷胺治療效果療效良好療效不佳劑末惡化異動癥低劑量而保持病癥改善提高劑量考慮其他診斷合并用藥〔DA沖動劑+復(fù)方左旋多巴〕加用復(fù)方左旋多巴金剛烷胺咪哆呲抗膽堿能藥物減少每次劑量，增加服藥次數(shù)調(diào)整膳食多巴胺受體沖動劑轉(zhuǎn)換COMT抑制劑降低復(fù)方左旋多巴劑量提高多巴胺受體沖動劑劑量多巴胺受體沖動劑轉(zhuǎn)換考慮手術(shù)治療1從小劑量開始，緩慢增加劑量，“劑量滴定〞原那么；2以最小劑量到達最正確療效，“細水長流，不求全效〞原那么；3治療個體化，根據(jù)患者年齡、病癥類型及嚴重程度、工作或己退休、經(jīng)濟承受能力、藥物療效及不良反響等選擇治療方案；4不宜盲目多加藥品，也不宜突然停藥，權(quán)衡利弊，慎重聯(lián)合用藥；5復(fù)方多巴制劑，至今仍是改善PD病癥及體征最根本最有效的藥物，其它藥物多在其根底上進一步發(fā)揮輔助治療作用。藥物治療遵循的原那么：抑郁和帕金森病(1)

近45%的帕金森病患者患有抑郁癥,這些患者生活質(zhì)量的減低并不是由運動障礙引起，而是由于對疾病的認識缺乏和治療不當。由于臨床病癥的疊加，診斷主要是根據(jù)主觀體驗的興趣缺乏和空虛感。評定嚴重抑郁癥所采用的評定量表可能不適于正確