抗帕金森病藥課件

Chapter16

抗帕金森病藥

AntiparkinsonismDrugs

帕金森?。ㄔl(fā)性）（parkinsonism)

帕金森氏綜合征（繼發(fā)性）(Parkinson’ssyndrome)Chapter16

抗帕金森病藥

Antiparkinso1

MuhammadAli,thegreatestboxerwhosuffersfromparkinsonism,littheOlympicflameatthe1996SummergamesinAtlanta...

MuhammadAli,thegreatest2OriginofParkinsondisease

JamesParkinson(Britain):1817年在EssayontheshakingPalsy

一書中第一次提出“震顫麻痹”。Parkinson去世40年后，神經(jīng)病學(xué)家CharcotJM對震顫麻痹補充了肌強直這一重要體征，完善了震顫麻痹的診斷.為紀(jì)念JamesParkinson遂以其名字命名為Parkinsondisease（PD）OriginofParkinsondiseaseJa3Pakinsondisease,也稱震顫麻痹

病變部位：黑質(zhì)－紋狀體(substantianigra)(striatum)病因：黑質(zhì)－紋狀體內(nèi)多巴胺神經(jīng)功能障礙二種神經(jīng)DA能神經(jīng)Ch能神經(jīng)黑質(zhì)病變→DA能功能↓Ch能功能↑Pakinsondisease,也稱震顫麻痹二種神經(jīng)DA4DA神經(jīng)元胞體位于黑質(zhì)，末梢終止于紋狀體：黑質(zhì)-紋狀體束，全腦的DA約80%集中于該處DA神經(jīng)元胞體位于黑質(zhì)，末梢終止于紋狀體：黑質(zhì)-紋狀體束，全5Pathogenesis錐體外系的黑質(zhì)－紋狀體DA能神經(jīng)元缺失，紋狀體內(nèi)DA↓

依據(jù)：⑴阻斷DA-R的抗精神病藥、耗竭DA抑制紋狀體攝取儲存DA的利血平

⑵MPTP→選擇性破壞黑質(zhì)－紋狀體DA能神經(jīng)元⑶大鼠旋轉(zhuǎn)模型

⑷帕金森病患者中腦紋狀體DA↓⑸病理學(xué)改變：大體/組織學(xué)帕金森病/帕金森氏征Pathogenesis錐體外系的黑質(zhì)－紋狀體DA能神經(jīng)6黑質(zhì)-紋狀體MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氫吡啶）MPP+（1-甲基-4苯基吡啶）選擇性破壞DA神經(jīng)元帕金森病/帕金森綜合征動物模型腦內(nèi)單胺氧化酶-B（MAO-B）黑質(zhì)-紋狀體MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氫吡7帕金森病/帕金森綜合征動物模型Leftright紋狀體黑質(zhì)6-羥多巴胺單側(cè)損毀黑質(zhì)DA能神經(jīng)元應(yīng)用阿樸嗎啡（apomorphine,DA-R興奮劑）→向健側(cè)旋轉(zhuǎn)應(yīng)用苯丙胺（amphetamine,促進(jìn)DA釋放）→向病側(cè)旋轉(zhuǎn)

帕金森病/帕金森綜合征動物模型Left8抗帕金森病藥課件9抗帕金森病藥課件10SketchmapofPDOnphysiologystateAch（+）DA（-）OnPDstateDA（-）Ach（+）SketchmapofPDOnphysiology11MedicalTherapiesofPDDA+藥物Ach增強DA的功能AchDA藥物拮抗Ach的功能DA+藥物Ach藥物聯(lián)合用藥MedicalTherapiesofPDDA+藥物12

PD四組征候群⑴靜止性震顫(restingtremor)⑵肌肉僵直(rigidity)：肌張力增強運動困難、面具臉⑶運動障礙(akinesia)⑷姿勢異常(posturaldysfunction)PD四組征13DrugstreatedonPD

—左旋多巴—卡比多巴—溴隱亭，培高利特—金剛烷胺—司來吉蘭苯海索、苯扎托品、丙環(huán)定DA：(DAreplacementtherapy/DAagonisttherapy)Ach：(Anticholinergictherapy)DrugstreatedonPD—左旋多巴苯14

左旋多巴levodopa,L-dopaPharmacokinetics:口服易吸收；分布在外周，1%入中樞；外周L-dopa被外周多巴脫羧酶轉(zhuǎn)化為DA；外周作用增大→副作用↑

●為增加進(jìn)入中樞的L-dopa，可同時服用多巴脫羧酶抑制劑－卡比多巴左旋多巴15左旋多巴（levodopa，L-dopa）治療作用多巴脫羧酶多巴胺L-dopaPharmacokinetics外周不良反應(yīng)L-dopa口服90%被外周MAO（MAO-A）代謝在腸壁內(nèi)多巴脫羧酶多巴胺在外周細(xì)胞（胞漿）10%進(jìn)入循環(huán)、外周組織高香草酸，苦杏仁酸極少量（1%）進(jìn)入中樞腦內(nèi)左旋多巴（levodopa，L-dopa）治療作用多巴脫羧酶16PHARMACOLOGYEFFECTSANDCLINICALUSE

1.治療帕金森病

L-dopa在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為DA后，增強DA能神經(jīng)功能特點：顯效慢，持續(xù)時間長；輕癥和年輕者效果好；改善肌強直和運動困難較肌震顫效果明顯

問題：可否用L-dopa治療氯丙嗪引起的震顫麻痹(帕金森氏綜合征)？該用何藥治療?PHARMACOLOGYEFFECTSANDCLINI172.肝昏迷使意識從昏迷轉(zhuǎn)為清醒，不能改善肝功。肝昏迷“偽遞質(zhì)學(xué)說”：

蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺酪胺肝內(nèi)氧化正常肝功↓血中濃度↑神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)脫羧苯乙醇胺、羥苯乙胺代替NANA能↓L-dopa轉(zhuǎn)化成NANA能N功能↑2.肝昏迷使意識從昏迷轉(zhuǎn)為清醒，不能蛋白質(zhì)代謝苯乙18

UNWANTEDEFFECTS1.胃腸道反應(yīng)(DA刺激延腦催吐化學(xué)感受區(qū)CTZ)2.心血管反應(yīng)體位性低血壓(原因不明)，心動過速或心律失常

3.不自主異常運動,

“開－關(guān)現(xiàn)象”(on-offphenomenon)4.精神障礙(與腦內(nèi)DA增多,興奮中腦-邊緣系和下丘腦-垂體DA通路有關(guān))

UNWANTEDEFFECTS19Relationshipwithotherdrugs

1.禁止同時服用Vit-B6因Vit-B6是L-dopa脫羧酶輔酶，加速L-dopa在外周脫羧，進(jìn)入腦循環(huán)L-dopa↓，↓療效、↑不良反應(yīng)

2.不宜合用吩噻嗪類，利血平因吩噻嗪類、利血平等通過阻斷中樞DA受體和耗竭DA儲存而引起藥源性帕金森氏綜合征,它們可拮抗L-dopa的作用Relationshipwithotherdrugs203.禁止同時服用MAO-A抑制劑

因可阻斷NA代謝,升高血中NA濃度,升高血壓可合用多潘立酮因多潘立酮是外周DA-R阻斷劑,可減少L-dopa的不良反應(yīng)藥物相互作用3.禁止同時服用MAO-A抑制劑藥物相互作用21

卡比多巴carbidopa

α甲基多巴肼的左旋體，外周脫羧酶抑制劑，不能通過血腦屏障，對中樞的脫羧酶無作用，單用無意義。與L-dopa伍用減少其在外周脫羧，增加進(jìn)入CNS的L-dopa，提高療效、減少副作用卡比多巴：L-dopa（1：10）合用，使L-dopa最適有效量比單獨用時減少75%卡比多巴22

MAO-B:存在于紋狀體,參與DA的降解.其選擇性抑制劑，使DA在紋狀體降解↓

單胺氧化酶B抑制劑（MAO-BI）司來吉蘭（selegiline）因為MPTP可透過血腦屏障,被MAO-B轉(zhuǎn)化為毒性物質(zhì)MPP+,其在黑質(zhì)細(xì)胞內(nèi)抑制氧化磷酸化過程,可致DA神經(jīng)元死亡Selegiline選擇性抑制MAO-B,抑制內(nèi)/外源性神經(jīng)毒性物質(zhì)產(chǎn)生,減少DA神經(jīng)元損害,加強和延長L-dopa的療效，可與L-dopa合用MAO-B:存在于紋狀體,參與DA的降解.其選擇性抑制劑，23Pharmacologicaleffects-對黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)DA受體有強激動作用-對α-R有弱激動作用溴隱亭（bromocriptine）長期用L-dopa療效減弱。DA-R激動劑直接激動DA受體，仍可獲得療效-對結(jié)節(jié)漏斗處DA-R有選擇激動作用，減少催乳素釋放中樞多巴胺受體激動劑Pharmacologicaleffects-對黑質(zhì)-紋狀24Clinicaluses1.治療PD：對伴有明顯“開關(guān)現(xiàn)象”或?qū)-dopa反應(yīng)不佳者，加用本品可改善癥狀2.用于產(chǎn)后回乳和催乳素分泌過多癥Clinicaluses1.治療PD：對伴有明顯“開25影響DA釋放與再攝取藥緩解PD癥狀作用>抗膽堿藥。起效快，用藥數(shù)天達(dá)最大療效，持續(xù)短，連用6-8周后療效↓。與抗膽堿藥、復(fù)方多巴制劑合用—協(xié)同2、抑制神經(jīng)末梢對DA再攝取3、對DA受體有一定的直接興奮作用4、有部分抗膽堿作用1、促進(jìn)紋狀體殘存的完整DA能神經(jīng)元釋放DA金剛烷胺（amantadine)PharmacologicaleffectsClinicaluses影響DA釋放與再攝取藥緩解PD癥狀作用>抗膽堿藥。起效快，用26中樞抗膽堿藥早期輕癥PD患者不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌癥患者抗精神病藥物引起的帕金森氏綜合征與復(fù)方多巴合用—協(xié)同PharmacologicaleffectsClinicaluses苯海索（trihexyphenidyl)又稱安坦，artane中樞膽堿能受體阻斷藥，減弱紋狀體中Ach作用中樞抗膽堿藥早期輕癥PD患者Pharmacological27口服L-dopa司來吉蘭（-）藥物相互作用1%極少量透治療作用過血腦屏障90%被外周MAO（MAO-A）代謝多巴胺多巴脫羧酶外周不良反應(yīng)DA受體、受體-多潘立酮