藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場核查要點及常見問題

藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場核查要點

及常見問題

編輯ppt根據(jù)?中華人民共和國藥品管理法?及?中華人民共和國藥品管理法實施條例?，加強直接接觸藥品的包裝材料和容器〔以下簡稱“藥包材〞〕的監(jiān)督管理，保證藥包材質量，國家食品藥品監(jiān)督管理局于2004年7月20日公布了?直接接觸藥品的包裝材料和容器管理方法?〔局令第13號〕。并在第一章總那么中第三條首次提出對藥包材產(chǎn)品實行注冊管理。編輯ppt一、按照國家食品藥品監(jiān)督管理局第13號令的要求，省級食品藥品監(jiān)督管理部門負責轄區(qū)內(nèi)：1.藥包材注冊申請〔生產(chǎn)申請、再注冊申請和補充申請〕的受理工作；2.注冊申報資料形式審查工作；3.組織并參與現(xiàn)場核查工作；4.藥包材生產(chǎn)、使用的日常監(jiān)督管理工作；5.組織抽樣、檢驗工作。編輯ppt二、省級食品藥品監(jiān)督管理部門藥包材注冊現(xiàn)場核查員負責對注冊申報資料進行真實性審查及技術審查、注冊生產(chǎn)的現(xiàn)場核查、抽取并封存供注冊檢驗用的連續(xù)3批樣品。

國家食品藥品監(jiān)督管理局設置或者確定的藥包材檢驗機構負責對3批樣品的注冊檢驗工作。

國家食品藥品監(jiān)督管理局設置或者確定的藥包材或者藥品檢驗機構負責對潔凈室〔區(qū)〕的潔凈度檢測工作。編輯ppt三、企業(yè)提出藥包材生產(chǎn)注冊申請，應按規(guī)定填寫?藥包材注冊申請表?，并按規(guī)定要求提供申報資料和樣品。編輯ppt注冊申報資料的要求:1.申報產(chǎn)品的配方：應明確說明原料及添加劑的化學名稱、牌號、質量標準號〔并提供標準復印件〕、來源、在配方中的作用、用量及用量比例等。2.申報產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及主要生產(chǎn)、檢驗設備說明：應包括工藝流程圖〔有潔凈要求的，必須注明其潔凈范圍及潔凈級別〕、起始原料、有機溶媒、生產(chǎn)條件〔溫度、壓力、時間、催化劑等〕和操作步驟等；生產(chǎn)、檢驗設備按規(guī)定的表格填寫。編輯ppt注冊申報資料的要求:3.申報產(chǎn)品的質量標準：凡已有YBB標準的均須遵照執(zhí)行，其申報品種名稱須標準，并與質量標準名稱一致，例如：藥品包裝用復合膜、藥瓶等；假設為企業(yè)標準的品種，應提供標準草案及起草說明，其格式應符合國家食品藥品監(jiān)督管理局YBB系列標準的格式，并使用其術語和計量單位。編輯ppt注冊申報資料的要求:如申請再注冊的藥包材產(chǎn)品“變更執(zhí)行YBB標準〞未辦理補充申請的，均按國家食品藥品監(jiān)督管理局食藥監(jiān)注函【2006】65號“關于藥包材再注冊等有關問題的復函〞文的要求辦理。其主要內(nèi)容和填寫方法為：再注冊產(chǎn)品涉及變更執(zhí)行YBB系列標準的，申請人可連同再注冊申請一并提出，但必須在?藥包材再注冊申請表?第9項中予以注明，并在第10項“補充申請事項或者其他變更申請〞中填寫“變更執(zhí)行YBB標準〞，“審批情況〞工程選擇“未批準〞，“受理號〞、“批件編號〞工程不用填寫。除提供再注冊申報資料外，還應當提供變更藥包材標準補充申請所要求的其他申報資料。編輯ppt注冊申報資料的要求:4.三批申報產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)自檢報告書：提交距申報日期一年內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)連續(xù)3批樣品的全部工程自檢報告書原件；如果有委托外單位檢驗〔在規(guī)定的工程內(nèi)〕的工程應當予以說明，并提供委外檢驗報告書原件及委托雙方簽字、蓋章的長期〔一年以上〕委外協(xié)議書。編輯ppt注冊申報資料的要求:自檢報告需按質量標準要求及順序進行全項檢驗，不得缺項；其密度、水蒸汽、乙醛、氯乙烯單體等必須由企業(yè)自行檢驗，不得委外；報告中還需注明正確的標準品名、批號、檢驗依據(jù)、檢驗數(shù)量、檢驗日期、報告日期、檢驗及復核人員的簽字、檢驗部門專用章原件等。委外檢驗的紅外光譜工程必須提供原始圖譜，如復合材料及不同原材料的塑料瓶身、瓶蓋等還需提供多張圖譜。編輯ppt注冊申報資料的要求:5.與采用申報產(chǎn)品包裝的藥品同時進行的穩(wěn)定性試驗〔藥物相容性試驗〕研究資料原件：穩(wěn)定性試驗必須嚴格按照2005版中國藥典規(guī)定的試驗條件及要求，模擬上市包裝進行試驗，選擇有代表性的試驗藥品，提供近期的試驗數(shù)據(jù)，并應附試驗藥品的質量標準；糖漿劑、口服液體制劑等均應考察“微生物〞工程；須注明試驗樣品的擺放位置；與申報品種配套試驗的藥包材產(chǎn)品〔如輸液瓶、抗生素瓶、鋁箔及復合硬片等〕必須注明其產(chǎn)品名稱、批號及生產(chǎn)企業(yè)名稱等，并提供其?藥包材注冊證?復印件。編輯ppt注冊申報資料的要求:6.申報產(chǎn)品生產(chǎn)廠區(qū)總平面圖，潔凈室〔區(qū)〕平面圖〔標明空氣潔凈度等級〕，空氣凈化系統(tǒng)的送風、回風、排風平面布置圖，工藝設備平面布置圖等。編輯ppt四、省級食品藥品監(jiān)督管理部門受理藥包材生產(chǎn)企業(yè)的申報資料，并在5個工作日內(nèi)完成形式審查。符合要求的，填寫?藥包材注冊申請受理通知書?；如需補充資料的，填寫?藥包材注冊申請資料補正通知單?，并一次性書面通知申請企業(yè)。編輯ppt五、藥包材注冊申請受理后，由省級食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)出?藥包材注冊現(xiàn)場核查通知書?，選派核查員、組織核查組，依據(jù)“藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核通那么〞的要求，在30個工作日內(nèi)完成現(xiàn)場核查。編輯ppt六、藥包材注冊現(xiàn)場核查實行組長負責制，核查組一般由2～3人組成，核查員須通過省級食品藥品監(jiān)督管理部門組織的藥包材注冊培訓；核查員可參加所在轄區(qū)內(nèi)藥包材企業(yè)現(xiàn)場核查工作。編輯ppt七、核查組須嚴格按照國家食品藥品監(jiān)督管理局?直接接觸藥品的包裝材料和容器管理方法?中“藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核通那么〞及“藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場檢查考核評清楚細表〞的要求對企業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場進行核查；現(xiàn)場核查工作時間一般為1～2天，核查組亦可根據(jù)注冊品種及企業(yè)的具體情況適當調(diào)整。編輯ppt八、現(xiàn)場核查首次會議由組長主持，首先出具?藥包材注冊現(xiàn)場核查通知書?并交予企業(yè)留存，說明核查的依據(jù)，確認核查范圍，落實核查順序，宣讀核查紀律及本卷須知，介紹核查組成員等。

核查組聽取企業(yè)負責人關于自檢工作的匯報后，對企業(yè)的廠區(qū)環(huán)境，注冊產(chǎn)品的生產(chǎn)、質檢、倉庫、公用工程等現(xiàn)場，按“藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場檢查考核評清楚細表〞逐項對照核查該企業(yè)的生產(chǎn)質量保證體系并評分。編輯ppt現(xiàn)場核查時應注重：1.企業(yè)的廠區(qū)環(huán)境及布局是否符合要求，2.注冊產(chǎn)品的生產(chǎn)車間〔設備布局是否合理、潔凈級別是否與申報品種的潔凈要求一致、動態(tài)生產(chǎn)時其設備運行是否正常、模具是否與申報品種規(guī)格一致〕，3.檢驗部門〔儀器是否齊全、性能是否良好、記錄是否真實完整、檢驗人員現(xiàn)場操作技能情況〕，4.倉儲條件〔成品庫、原料庫、輔料庫、危險品庫〕，5.公用工程系統(tǒng)〔凈化空氣、工藝用水、工藝用氣〕等。編輯ppt機構和人員：生產(chǎn)企業(yè)比較重視生產(chǎn)現(xiàn)場操作人員的技能，對從事質量檢驗人員的重視程度相對不夠，應注重關注：1.質檢人員的檢驗業(yè)務/技能培訓，資質證書等。2.從事藥包材生產(chǎn)人員的培訓記錄及相關的評價和考核記錄。制藥企業(yè)從事藥包材生產(chǎn)的人員總體素質比較高，特別是質量管理人員和質量檢驗人員的業(yè)務素質，相對一些專業(yè)生產(chǎn)藥包材企業(yè)〔特別是小型企業(yè)〕的人員要高出許多。編輯ppt廠房與設施:現(xiàn)場考核前企業(yè)都會對廠區(qū)、道路、廠房等進行整理、清潔，此時應重點關注：1.所生產(chǎn)藥包材產(chǎn)品品種是否與生產(chǎn)車間潔凈度級別相適應，人流、物流是否分開，百級潔凈區(qū)的管理與控制。2.潔凈車間門廳的除蠅設施，在潔凈車間的入口處〔最初潔凈區(qū)域〕、不同潔凈級別區(qū)域之間應配備壓差計，機房主風機的高/中效、中/低效位置應安裝壓差計。3.潔凈車間的潔凈氣流流向〔即送風口、回風口的位置〕，一般為頂送、側回；印刷/復合生產(chǎn)車間應當采用側送、頂回的方式。編輯ppt廠房與設施:4.百級、萬級的注塑生產(chǎn)車間的供料方式應當配備真空供料設施，以確保潔凈室的潔凈度等級。5.陽性對照檢驗室〔如有〕應配備壓差計，并保持≥-5Pa的負壓差，并應全排。6.傳遞窗的窗與窗、物流傳送間的門與門應當聯(lián)鎖。7.混料間，回料粉碎間的回風系統(tǒng)，應當全排。可能的問題：潔凈車間空氣潔凈質量管理標準，是否認期進行潔凈度監(jiān)測，監(jiān)測次數(shù)，查閱監(jiān)測記錄及監(jiān)測結果。編輯ppt設備:生產(chǎn)企業(yè)比較重視生產(chǎn)設備，對生產(chǎn)輔助設備〔如空氣凈化設備等〕、檢測設備的重視程度相對不夠，應注重關注：1.與生產(chǎn)設備連接，主要固定管道的標識〔名稱/顏色〕和流向。2.生產(chǎn)、檢測設備的計量和校準狀態(tài)，抽查幾份計量校準證書，應定期進行計量校準，其量程和精度應當能滿足生產(chǎn)、檢測的需要。3.主要和關鍵的生產(chǎn)、檢測設備是否建立了設備檔案，抽查幾臺設備的維修和保養(yǎng)記錄。編輯ppt設備:4.產(chǎn)品出廠檢測工程的檢測儀器設備〔特別是專項、冷門的出廠檢測工程〕的配置情況。可能的問題：缺少某些專項產(chǎn)品質量檢測儀器設備，某些檢測儀器的量程及精度，如拉/壓力試驗機的力傳感器量程，精度不能滿足標準要求。生產(chǎn)設備無驗證方案或設備驗證記錄不完整。編輯ppt物料:應注意關注：1.企業(yè)應有?原材料合格供給商一覽表?并進行了相應的評價記錄。2.危險品物料存放的環(huán)境條件，其照明燈具、開關等應有防爆功能，遠離生活、生產(chǎn)區(qū)，并配備有符合要求的消防器材。3.標簽管理：a〕內(nèi)容標準符合要求b〕專人管理、專柜存放，有發(fā)放、毀銷等使用記錄。編輯ppt物料:可能的問題：物料倉庫應設有——合格品區(qū)，待檢區(qū)，不合格品區(qū)，并用綠、黃、紅的顏色分別進行標識編輯ppt衛(wèi)生:

應注意關注：

1.潔凈車間、設備的潔凈、清潔規(guī)程，并檢查相關記錄。

2.潔凈工作服的選材、式樣是否與相應的潔凈車間潔凈等級相適應，工人所戴手套是否符合要求。

3.藥包材生產(chǎn)人員的健康檔案。編輯ppt質量/技術文件審查:應注意關注：1.質量體系文件是否完善，審查其：——充分性〔全面性〕——適宜性〔可操作性〕。2.文件的審批是否標準。3.產(chǎn)品標準、技術文件是否現(xiàn)行有效。4.企業(yè)應具備正確的、必要的作業(yè)指導書〔如工藝規(guī)程、操作規(guī)程和檢驗規(guī)程等〕。編輯ppt質量/技術文件審查:可能的問題：專業(yè)藥包材生產(chǎn)企業(yè)〔特別是小型企業(yè)〕的質量管理文件不成一個完整的體系，文件管理、控制均不到位。編輯ppt生產(chǎn)管理:應注意關注：批生產(chǎn)記錄要求內(nèi)容完整、清晰、正確?？赡艿膯栴}：邊角料的銷毀或再利用記錄〔回料在新料中的比例〕。編輯ppt質量管理:應注意關注：1.標準溶液〔如企業(yè)自己配制〕的管理，審閱企業(yè)?標準溶液管理標準?及標準溶液配制、標定、復核的記錄，并注明標準溶液的使用有效期。2.產(chǎn)品出廠檢驗的檢測報告及檢測原始記錄，要求檢測原始記錄內(nèi)容完整、標準、清晰、真實。3.檢測工作中的平安防護要求及設施，如化學測試室的眼沖洗器、通風柜等。4.產(chǎn)品留樣情況與留樣室的環(huán)境條件，抽查留樣產(chǎn)品的定期觀查記錄。編輯ppt質量管理:可能的問題：專業(yè)藥包材生產(chǎn)企業(yè)〔特別是小型企業(yè)〕的標準溶液管理不到位，可能會缺乏標準溶液的配制、標定、復核記錄檢測儀器使用記錄不全。編輯ppt九、現(xiàn)場核查結束后，由組長組織評定匯總，作出現(xiàn)場考核結論，填寫?藥包材生產(chǎn)情況考核表?，由核查組全體人員簽字；如有必須整改但并不影響最終通過核查的工程，需填寫由核查組長和被核查企業(yè)負責人簽字、蓋章的書面整改意見一式三份，交企業(yè)、市級食品藥品監(jiān)督管理部門及省級食品藥品監(jiān)督管理部門各執(zhí)一份。編輯ppt

企業(yè)在二個月內(nèi)按整改意見完成整改后，報請市級食品藥品監(jiān)督管理部門安監(jiān)處組織復查并將復查意見蓋章后寄送省級食品藥品監(jiān)督管理部門注冊處備案。

現(xiàn)場核查末次會議由組長主持，宣讀現(xiàn)場考核結論并將核查情況與企業(yè)參加人員交換意見，如有不同意見可進行解釋及說明，必要時核查組須核實。編輯ppt十、現(xiàn)場核查符合要求的，核查組按規(guī)定在企業(yè)的成品倉庫內(nèi)抽取供檢驗用的連續(xù)3批樣品封存并填寫“藥包材注冊檢驗抽樣記錄單〞；樣品數(shù)不符合抽樣所必須到達的數(shù)量要求時，那么不予抽樣。

核查組所抽取的連續(xù)3批樣品的庫存量，必須到達每批樣品有5個以上獨立完整包裝的要求，才能抽取〔特殊品種可特殊處理〕。編輯ppt現(xiàn)場抽樣:現(xiàn)場考核通過后，進行現(xiàn)場抽樣，應注意關注：1.每個品種要求有三批以上〔含三批〕。2.成品庫中包裝完整產(chǎn)品的數(shù)量應不得少于抽樣數(shù)量的5倍。3.在潔凈車間生產(chǎn)的產(chǎn)品在封樣時應在相同潔凈環(huán)境進行。4.輸液類產(chǎn)品在抽樣時要同時抽取同一批次己滅菌裝液〔注射用水〕產(chǎn)品60個，3批共計180個。5.抽樣單、封條對所抽產(chǎn)品的名稱〔材質〕、規(guī)格、數(shù)量等內(nèi)容信息應完整，并說明現(xiàn)場的抽樣狀況，樣品包裝箱要求封裝嚴密，確保樣品的完好與有效性。編輯ppt藥包材抽樣數(shù)量及其它相關要求見下表:序號名稱數(shù)量要求（每次抽樣均需抽取三批）l塑料輸液瓶200個／批其中己滅菌裝液瓶60個／批，灌裝注射用水。2多層共擠輸液用膜2卷／批，30米／卷檢品寬度要大于115mm，注意需保持膜平整無折痕；雙層包裝。3多層共擠輸液用袋200個／批其中已滅菌裝液袋60個／批，灌裝注射用水。4塑料輸液容器用組合蓋200個／批與之配套的裝液滅菌塑料輸液容器60個／批，另取同批號內(nèi)蓋50個／批。5塑料輸液容器用接口200個／批其中每批20個單獨包裝；雙層無菌袋包裝。6鋁箔2卷／批，30米／卷檢品寬度要大于115mm，注意需保持膜平整無折痕；雙層包裝。7PE膜、袋2卷／批，30米／卷（袋寬大T'150mm，取樣50個），檢品寬度要大于150mm；雙層包裝。編輯ppt藥包材抽樣數(shù)量及其它相關要求見下表:序號名稱數(shù)量要求（每次抽樣均需抽取三批）8復合膜、袋2卷／批，30米／卷（抽取袋100只／批），檢品寬度要大于115mm；雙層包裝。9PVC片及復合硬片2卷／批，30米／卷檢品寬度要大于150mm，雙層包裝。10鋁管及復合軟膏管200個／批復合軟膏管須提供同批號的膜4米／批（檢品寬度需大于115mm）。11滴眼（耳、鼻）劑塑料瓶200個／批提供配套的內(nèi)蓋、瓶蓋各200個／批，其中每批20個單獨包裝；雙層包裝。12塑料瓶、盒200個／批提供配套的瓶蓋200個／批，其中每批20個單獨包裝；雙層包裝。13橡膠塞、墊片400個／批其中每批兩包（各10個）單獨包裝；雙層無菌袋包裝。輸液瓶用膠塞300個／批其中每批兩包（各10個）單獨包裝；雙層無菌袋包裝。編輯ppt藥包材抽樣數(shù)量及其它相關要求見下表:序號名稱數(shù)量要求（每次抽樣均需抽取三批）14封口墊片400個／批其中每批20個單獨包裝；雙層包裝。15鋁蓋及鋁塑組合蓋200個／批提供同批號的鋁材2米／批。16鋁瓶25個／批每個鋁瓶需提供配套的密封圈。17安瓿200支／批

18玻璃輸液瓶150個／批

19玻璃瓶200個／批

20玻璃管制（模制）瓶300個／批

21藥用玻璃管40根／批檢品長度要大于1000mm（安瓿、注射劑瓶、口服液瓶用均需分別抽?。＞庉媝pt現(xiàn)場核查不符合要求的，核查組須將填寫好的?藥包材生產(chǎn)情況考核表?退還省級食品藥品監(jiān)督管理部門，并給予退審；被退審的申請，企業(yè)在補充、完善和整改后，按原申請程序重新申報?，F(xiàn)場核查完成后，核查組將?藥包材生產(chǎn)情況考核表?及其他現(xiàn)場核查資料封存后遞交省級食品藥品監(jiān)督管理部門。編輯ppt十一、省級食品藥品監(jiān)督管理部門收到資料后，開具?藥包材注冊檢驗通知書?，交由企業(yè)連同封存的3批樣品送指定的檢驗機構進行檢驗。

生產(chǎn)車間有凈化要求的，由省級食品藥品監(jiān)督管理部門開具“潔凈度檢測委托書〞，交企業(yè)送指定的檢測機構進行潔凈度檢測。編輯ppt十二、藥包材檢驗機構在收到?藥包材注冊檢驗通知書?和樣品后，在30個工作日內(nèi)完成檢驗；

新型藥包材的注冊檢驗應當在60個工作日內(nèi)完成；

有凈化要求的，藥包材或者藥品檢驗機構也需在30個工作日內(nèi)完成潔凈度檢測；

檢驗機構在完成檢驗、檢測后，出具檢驗報告書報送省級食品藥品監(jiān)督管理部門。編輯ppt十三、現(xiàn)場核查、產(chǎn)品檢驗或潔凈度檢測不符合要求的，均予以退審。被退審的申請，企業(yè)在補充、完善和整改后，按第13號令第三章的要求及程序重新申請注冊。編輯ppt十四、省級食品藥品監(jiān)督管理部門在收到藥包材檢驗機構出具的合格檢驗報告書的10個工作日內(nèi)將?藥包材注冊申請表?、?藥包材生產(chǎn)情況考核表?、?藥包材注冊申請受理通知書?、檢驗報告書及企業(yè)報送的注冊申請資料整理、簽章。

編輯ppt申報資料省級食品藥品監(jiān)督管理部門注冊處留存一份，另二份資料〔含一份原件〕交省級食品藥品監(jiān)督管理部門行政許可受理中心，并通知企業(yè)辦理相關手續(xù)，統(tǒng)一寄報國家食品藥品監(jiān)督管理局審評、審批、核發(fā)?藥包材注冊證?。編輯ppt十五、藥包材經(jīng)批準注冊后，如變更標準、工藝及注冊證所載明事項等內(nèi)容的，均應辦理補充申請。

藥包材補充申請應填寫?藥包材補充申請表?，按藥包材生產(chǎn)申請的程序辦理。

不需對生產(chǎn)企業(yè)進行現(xiàn)場核查的，省級食品藥品監(jiān)督管理部門應在10個工作日內(nèi)將形式審查意見及有關申報資料寄報國家食品藥品監(jiān)督管理局審批。編輯ppt需要對生產(chǎn)企業(yè)進行現(xiàn)場核查的，按藥包材生產(chǎn)申請規(guī)定的程序、要求和時限辦理。

變更藥包材生產(chǎn)企業(yè)名稱以及含生產(chǎn)企業(yè)地址變更名稱、生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部變更藥包材生產(chǎn)場地，由省級食品藥品監(jiān)督管理部門在受理后20個工作日內(nèi)完成審批，核發(fā)?藥包材補充申請批件?，并報國家食品藥品監(jiān)督管理局備案。

編輯ppt十六、藥包材注冊有效期屆滿需要繼續(xù)生產(chǎn)的均應辦理藥包材再注冊。

國家食品藥品監(jiān)督管理局核發(fā)的?藥包材注冊證?的有效期為5年，企業(yè)必須在有效期屆滿前6個月申請再注冊。

編輯ppt企業(yè)提出藥包材再注冊申請，應填寫?藥包材再注冊申請表?，按藥包材生產(chǎn)申請的程序辦理。

國家公布禁止使用或淘汰的藥包材、在規(guī)定時間內(nèi)未提出申請的藥包材、注冊檢驗不合格的藥包材不予再注冊。編輯ppt藥品包裝材料及容器產(chǎn)品對藥品的保護起著不可或缺的作用，藥品包裝材料質量的優(yōu)劣直接影響到藥品的藥效、平安性、穩(wěn)定性和有效性等。特別需要注意的幾個問題：1.藥包材注冊申請及原?藥包材注冊證?所批準注冊的品種再注冊時均須明確類別，按不同材質、不同配方、不同用途分類申報。超范圍、變“規(guī)格〞的品種再注冊時申請人只能選擇一個品種作為再注冊申報品種，如果還需生產(chǎn)其他的品種，均按第13號令第三章的要求及程序重新申請生產(chǎn)注冊。編輯ppt2.藥用玻璃管在申請注冊時，應按不同的用途分別申報，并在產(chǎn)品名稱后面注明“安瓿用〞、“注射劑瓶用〞、“口服液瓶用〞等；再注冊時按原?藥包材注冊證?確定一個品種申報，其它如需注冊那么按生產(chǎn)注冊重新申報。3.“