大三制藥藥物合成烴化反應(yīng)

第二章烴化反應(yīng)學(xué)習(xí)目標(biāo)理解通過(guò)O-烴化反應(yīng)制備混合醚的各種方法；掌握鹵代烴為烴化劑制備混合醚時(shí)原料與試劑的選擇、反應(yīng)條件的確定等方法，以及環(huán)氧乙烷類(lèi)烴化劑在烴化反應(yīng)中的應(yīng)用。理解伯、仲、叔胺的制備方法；掌握Gabriel反應(yīng)、Delepine反應(yīng)的原理、過(guò)程、特點(diǎn)及適用范圍；了解選擇性烴化的思路與基本方法。掌握F-C烴化反應(yīng)的反應(yīng)規(guī)律及影響因素，活性亞甲基化合物C-烴化的反應(yīng)條件、影響因素及在藥物合成中的應(yīng)用；理解芳烴氯甲基化、炔烴烴化的原理、方法及應(yīng)用。理解相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的原理；了解常用的相轉(zhuǎn)移催化劑及其特點(diǎn)，采用相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)以及相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)在科研與生產(chǎn)中的應(yīng)用與發(fā)展。1．概念用烴基取代有機(jī)物分子中的氫原子，包括某些官能團(tuán)或碳架上的氫原子，均稱(chēng)為烴化反應(yīng)引入的烴基包括飽和的、不飽和的烴基脂肪的、芳香的烴基含有各種取代基的烴基舉例2.常用烴化劑及應(yīng)用常用烴化劑：鹵代烴、硫酸酯、芳磺酸酯、環(huán)氧烷類(lèi)，醇類(lèi)、醚類(lèi)、烯烴、甲醛、甲酸等應(yīng)用：永久性烴化:即制備含有某些官能團(tuán)的化合物（如醚類(lèi)、胺類(lèi)）或構(gòu)建分子骨架；充當(dāng)保護(hù)基:即保護(hù)性烴化。第一節(jié)氧原子上的烴化反應(yīng)一、鹵代烴為烴化劑Williamson合成

定義醇或酚在堿（鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等）存在下，與鹵代烴反應(yīng)生成醚的反應(yīng)稱(chēng)為Williamson合成合成過(guò)程1．醇或酚的影響

醇

醇的酸性較弱活性小的醇：先與金屬鈉或氫氧化鈉作用制成醇鈉，再烴化；活性大的醇：可在反應(yīng)中加入氫氧化鈉等堿作為去酸劑。例如1．醇或酚的影響

酚

酚酸性比醇強(qiáng)在堿性條件下，容易得到高收率的酚醚。操作時(shí)，可用NaOH形成酚氧負(fù)離子，或用碳酸鈉（鉀）做去酸劑。例：

2．鹵代烴的影響

鹵代烴的活性

烴基相同時(shí)：RF<RCl<RBr<RI；鹵原子相同時(shí)：隨烴基分子量的增大，活性逐漸降低。

鹵代烴的選擇

一般不用叔鹵烷鹵原子相同時(shí)伯鹵烷的反應(yīng)最好，仲鹵烷次之氯芐和溴芐易于進(jìn)行烴化反應(yīng)制備芳基-脂肪混合醚一般用酚類(lèi)與脂肪族的鹵代烴反應(yīng)3．堿和溶劑

醇的O-烴化

堿氫氧化鈉、氫氧化鉀、鈉等強(qiáng)堿。溶劑極性非質(zhì)子性溶劑如DMSO、DMF等酚的氧烴化

常用的堿氫氧化鈉等強(qiáng)堿、碳酸鈉（鉀）等弱堿反應(yīng)溶劑水、醇類(lèi)、丙酮、DMF、DMSO、苯等二、酯類(lèi)為烴化劑1．芳磺酸酯烴化劑

制備應(yīng)用常用于引入分子量較大的烴基，或用于難以烴化的羥基2．硫酸酯

特點(diǎn)與應(yīng)用:常用的甲基化及已基化試劑其沸點(diǎn)比相應(yīng)的鹵代烴高活性大毒性大作為甲基化試劑廣泛應(yīng)用三環(huán)氧乙烷類(lèi)為烴化劑1.反應(yīng)條件酸催化

單分子親核取代堿催化

雙分子親核取代2．副反應(yīng)及其利用副反應(yīng)易與環(huán)氧乙烷繼續(xù)反應(yīng)生成聚醚衍生物副反應(yīng)的避免辦法

使用大大過(guò)量的醇副反應(yīng)的應(yīng)用

制備相應(yīng)的聚醚類(lèi)產(chǎn)物。（m、n、p均約為20）四其它烴化劑烯烴為烴化劑重氮甲烷烴化劑

酚羥基、羧羥基甲基化多元酚的選擇性烴化五、螯合酚及多元酚的選擇性烴化1．酚的螯合及其對(duì)烴化的影響螯合酚螯合酚的烴化2．多元酚的選擇性烴化多元酚的烴化

選擇性烴化第二節(jié)氮原子上的烴化反應(yīng)一、鹵代烴為烴化劑1．伯胺的制備N(xiāo)H3與鹵代烴反應(yīng)(不常用)Gabriel合成Delepine反應(yīng)新方法Gabriel合成反應(yīng)式特點(diǎn)酸性水解一般需要?jiǎng)×覘l件用水合肼水解效果好鹵代烴范圍廣Delepine反應(yīng)反應(yīng)式(反應(yīng)分兩步進(jìn)行)優(yōu)點(diǎn)

原料價(jià)廉易得缺點(diǎn)應(yīng)用范圍不如Gabriel合成廣泛要求使用的鹵代烴有較高的活性2.仲胺的制備利用反應(yīng)物的活性及位阻利用阻斷基

3.叔胺的制備鹵代烴與仲胺反應(yīng)是制備叔胺常用的方法4．聯(lián)芳胺的制備Ullmann反應(yīng)

二、酯類(lèi)為烴化劑1．硫酸酯為烴化劑2．芳磺酸酯及其他酯類(lèi)烴化劑三、環(huán)氧乙烷類(lèi)烴化劑伯胺與環(huán)氧乙烷反應(yīng)是制備烴基雙-（β-羥乙基）胺的主要方法。常用來(lái)合成氮芥類(lèi)抗腫瘤藥及鎮(zhèn)痛藥等。四、醛、酮為烴化劑還原烴化反應(yīng)

定義

醛或酮在還原劑存在下，與氨及伯、仲胺反應(yīng)，在氮原子上引入烴基的反應(yīng)稱(chēng)為還原烴化反應(yīng)。反應(yīng)過(guò)程1．還原劑RaneyNi金屬鈉（或鈉汞齊）加乙醇鋅粉金屬?gòu)?fù)氫化物甲酸等。2．反應(yīng)特點(diǎn)及規(guī)律制備伯胺

五碳以上的脂肪醛與過(guò)量的氨，在RaneyNi催化劑存在下氫化還原，主要得伯胺苯甲醛與等摩爾氨在此條件下主要得芐胺制備仲胺

芳香醛與NH3的摩爾比為2：1時(shí)，以RaneyN催化加氫，烴化產(chǎn)物主要為仲胺。制備叔胺

仲胺的位阻較大，用甲醛制得叔胺的收率才高。3．反應(yīng)溶劑及其他常用醇類(lèi)作溶劑反應(yīng)條件溫和反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)沒(méi)有季銨鹽生成反應(yīng)的缺點(diǎn)使用氫氣，易燃、易爆，且需加壓，需加強(qiáng)安全操作第三節(jié)碳原子上的烴化反應(yīng)一、芳烴的C-烴化:Friedel-Crafts反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理（略）主要影響因素應(yīng)用及操作方法需注意的問(wèn)題主要影響因素?zé)N化試劑

芳香族化合物的結(jié)構(gòu)

催化劑常用的Lewis酸的活性順序：常用的質(zhì)子酸的活性順序:催化劑的用量一般為烴化試劑用量的1/10（摩爾比。溶劑

芳烴本身為液體時(shí)，可以過(guò)量使用當(dāng)芳烴為固體時(shí)，可用二硫化碳、石油醚、四氯化碳作溶劑F-C烴化反應(yīng)的應(yīng)用及操作方法應(yīng)用操作

反應(yīng)前

當(dāng)反應(yīng)激烈放熱時(shí)

烴化試劑全部加完后反應(yīng)畢

4．應(yīng)用F-C烴化反應(yīng)需注意的問(wèn)題烴基的異構(gòu)化烴基的定位

與反應(yīng)條件有關(guān)較溫和的條件取代基進(jìn)入的位置遵循親電取代反應(yīng)的規(guī)律；激烈的反應(yīng)條件常得到較多非規(guī)律的產(chǎn)物。鹵代烴、醇或烯烴與催化劑如三氯化鋁作用形成碳正離子二、芳烴的氯甲基化：Blanc反應(yīng)

定義

芳烴在甲醛、氯化氫及無(wú)水ZnCl2（或AlCl3、SnCl4）或質(zhì)子酸（H2SO4、H3PO4、HOAc）等縮合劑存在下，可以在芳環(huán)上引入氯甲基（—CH2Cl），此反應(yīng)又稱(chēng)為Blanc反應(yīng)。過(guò)程1．芳烴結(jié)構(gòu)

若環(huán)上存在有給電子基團(tuán)，反應(yīng)容易進(jìn)行。若芳環(huán)上存在有吸電子基團(tuán)時(shí)，將阻礙氯甲基化反應(yīng)的進(jìn)行。例如，硝基苯進(jìn)行氯甲基化時(shí)，收率很低。芳酮一般不發(fā)生氯甲基化反應(yīng)，但有給電子基存在時(shí)可使芳環(huán)活化，而能進(jìn)行氯甲基化反應(yīng)。2.氯甲基化試劑

甲醛縮二甲醇甲醛縮二乙醇甲醛或多聚甲醛氯甲醚二氯甲醚等

3.應(yīng)用

在構(gòu)建碳架及官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化中有非常重要的意義三、羰基化合物的α位C-烴化

活性亞甲基化合物在一個(gè)飽和的碳原子上含有兩個(gè)或一個(gè)強(qiáng)的吸電子取代基時(shí)，常被稱(chēng)為活性亞甲基化合物，其烴化反應(yīng)的活性較高，這類(lèi)反應(yīng)很有應(yīng)用價(jià)值。

常見(jiàn)的活性亞甲基化合物

β-二酮、β-羰基酸酯等1．反應(yīng)機(jī)理

活性亞甲基的C-烴化反應(yīng)屬于SN2機(jī)理2．主要影響因素催化劑溶劑

烴化試劑及被烴化物的結(jié)構(gòu)引入烴基的次序3．應(yīng)用

制備某些結(jié)構(gòu)的酮、長(zhǎng)鏈羧酸及其衍生物在活性亞甲基上引入側(cè)

利用二鹵烷與活性亞甲基化合物的反應(yīng)，制備環(huán)狀化合物。

利用烴化反應(yīng)合成取代氨基酸四、炔烴的碳烴化

乙炔及其他末端炔（R—C≡CH）由于它們分子中有兩個(gè)或一個(gè)氫原子和碳碳三鍵相連，因而具有酸性，在液氨中與強(qiáng)堿如氨基鈉作用可得炔化鈉，炔化鈉作為親核試劑與鹵代烴及羰基化合物反應(yīng)生成炔烴衍生物。

操作中，乙炔鈉在液氨中第一次烴化得1-炔后，不必分離，再加入懸浮在液氨中的氨基鈉，然后再加入與第一次烴化相同或不同的鹵代烴（或羰基化合物），即可得很好收率的相應(yīng)的炔。1．烴化劑

金屬炔化物與鹵代烴的反應(yīng)比較容易進(jìn)行，而鹵代烴的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)有一定的影響。鹵代烴的活性隨鹵素原子量的增加而增大芳鹵化物不能用來(lái)烴化炔離子2．應(yīng)用

利用本反應(yīng)可以增長(zhǎng)碳鏈利用格氏試劑與金屬鋰也可以對(duì)炔烴進(jìn)行烴化，可參見(jiàn)第十章有關(guān)內(nèi)容。MechanismoftheUllmannReaction第四節(jié)相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)在藥物合成中的應(yīng)用節(jié)約溶劑用堿金屬氫氧化物水溶液代替醇鹽、氨基鈉、氫化鈉及金屬鈉等反應(yīng)快而條件溫和，后處理較容易提高反應(yīng)的選擇性，抑制副反應(yīng)，提高收率等一、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的原理

季銨鹽（R4N+X—）或季磷鹽（R4P+X—）被稱(chēng)為相轉(zhuǎn)移催化劑（phasetransfercatalyst，簡(jiǎn)稱(chēng)PTC）。作用：使一種反應(yīng)物由一相轉(zhuǎn)移到另一相中，促使一個(gè)可溶于有機(jī)溶劑的底物和一個(gè)不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應(yīng)。二、相轉(zhuǎn)移催化劑

1．相轉(zhuǎn)移催化劑的要求具備形成離子對(duì)的條件，即結(jié)構(gòu)中含有的陽(yáng)離子部分便于與陰離子形成有機(jī)離子對(duì)，或者能與反應(yīng)物形成復(fù)合離子。有足夠的碳原子，以便形成的離子對(duì)具有親有機(jī)溶劑的能力。R的結(jié)構(gòu)位阻應(yīng)盡可能小，R基為直鏈居多穩(wěn)定并便于回收2．常用的相轉(zhuǎn)移催化劑(1)翁鹽類(lèi)催化劑英文縮寫(xiě)名催化劑英文縮寫(xiě)名(CH3)4NBr(C3H7)4NBr(C4H9)4NBr(C4H9)4NI(C4H9)4NCl(C2H5)3C6H5CH2NCl(C2H5)3C6H5CH2NBr(C4H9)4NHSO4TMABTPABTBABTBAITBACTEBACTEBABTBAHS(C8H17)3NCH3ClC6H13N(C2H5)3BrC8H17N(C2H5)3BrC10H21N(C2H5)3BrC12H25N(C2H5)3BrC16H33N(C2H5)3BrC16H33N(CH3)3Br(C8H17)3NCH3BrTOMACHTEABOTEABDTEABLTEABCTEABCTMABTOMAC（2）冠醚類(lèi)也稱(chēng)非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑，它具有特殊的復(fù)合性能（3）非環(huán)多醚類(lèi)聚乙二醇脂肪醚聚乙二醇烷基苯醚折疊成不同大小的螺旋型結(jié)構(gòu)，與不同直徑的金屬離子復(fù)合“三相催化”是新的合成技術(shù),優(yōu)點(diǎn)：固相催化劑可在反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾除去，操作簡(jiǎn)單，可回收套用，分離純化簡(jiǎn)便等。三、主要影響因素1．溶劑的選擇

2．催化