臨床藥理學(xué)：第十三章 藥動(dòng)學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用

第十三章藥動(dòng)學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用

劉云第一節(jié)給藥方案設(shè)計(jì)給藥方案設(shè)計(jì)的原則給藥方案設(shè)計(jì)的步驟給藥方案設(shè)計(jì)的方法基本原則給藥方案設(shè)計(jì)須結(jié)合療效評(píng)價(jià)和濃度監(jiān)測(cè)血藥濃度與療效或副作用相關(guān)時(shí)，對(duì)血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)；血藥濃度與臨床效果不相關(guān)時(shí)監(jiān)測(cè)其藥效學(xué)指標(biāo)。藥物不同，方案設(shè)計(jì)要求不同治療指數(shù)小的藥物、正常劑量下呈現(xiàn)非線性藥動(dòng)學(xué)特征的藥物，需要實(shí)行個(gè)體化給藥；治療窗較寬的藥物，只要求血藥濃度維持在最低有效血藥濃度以上即可。步驟根據(jù)治療目的和藥物性質(zhì)，選擇最佳的給藥途徑和藥物制劑根據(jù)治療指數(shù)和半衰期，用藥動(dòng)學(xué)方法估算血藥濃度允許波動(dòng)的幅度，確定最佳給藥間隔根據(jù)已知的有效濃度范圍，計(jì)算負(fù)荷劑量和維持劑量按以上初步方案用藥于患者，根據(jù)療效和濃度進(jìn)行方案調(diào)整，制訂最佳方案。方法以平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度設(shè)計(jì)給藥方案單室雙室方法以血藥濃度波動(dòng)范圍為依據(jù)單室靜注

方法以血藥濃度波動(dòng)范圍為依據(jù)單室血管外

當(dāng)ka>>k時(shí)，

整理得：方法以血藥濃度波動(dòng)范圍為依據(jù)單室間歇靜脈滴注方法根據(jù)半衰期設(shè)計(jì)給藥方案

在臨床實(shí)踐中給藥間隔取易于控制的時(shí)間，如每4、6、8、12或24h給藥一次，給藥間隔時(shí)間依據(jù)是藥物的半衰期，據(jù)此調(diào)節(jié)相應(yīng)的維持劑量。方法根據(jù)半衰期設(shè)計(jì)給藥方案

半衰期短(t1/2<4h)的藥物治療指數(shù)低的藥物，如肝素等，為減少血藥濃度波動(dòng)，最好靜滴；治療指數(shù)大的藥物，如青霉素，為了給藥方便，可采用大劑量長(zhǎng)間隔方法，初始劑量等于維持劑量。方法根據(jù)半衰期設(shè)計(jì)給藥方案

半衰期中等(t1/2在4～24h之間)的藥物治療指數(shù)高的藥物，給藥間隔通常與半衰期相當(dāng)，負(fù)荷劑量大約為維持劑量的兩倍；治療指數(shù)低的藥物，則要求加大給藥頻率并減少維持劑量，以減少給藥間隔期間的血藥濃度波動(dòng)。方法根據(jù)半衰期設(shè)計(jì)給藥方案

半衰期長(zhǎng)(t1/2﹥24h)的藥物

一般每天給藥一次，給藥間隔小于t1/2

，初始劑量高于維持劑量的2倍?？咕幍慕o藥方案設(shè)計(jì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t1/2、Cmax、tmax、V、Cl、AUC抗菌藥藥效學(xué)參數(shù)MIC最低抑菌濃度PAE抗生素后效應(yīng)PALE抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)PASME亞抑菌濃度下的抗生素后效應(yīng)MPC防突變濃度抗菌藥PK/PD結(jié)合參數(shù)Cmax/MIC、T>MIC、AUC0-24/MIC抗菌藥的給藥方案設(shè)計(jì)抗菌藥物分類(lèi)PK/PD參數(shù)相關(guān)藥物濃度依賴(lài)型AUC0-24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、甲硝唑、兩性霉素B時(shí)間依賴(lài)型短PAET>MICβ-內(nèi)酰胺類(lèi)、大部分大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)時(shí)間依賴(lài)型長(zhǎng)PAEAUC0-24/MIC（AUIC）阿奇霉素、四環(huán)素、氟康唑、糖肽類(lèi)抗菌藥的給藥方案設(shè)計(jì)濃度依賴(lài)型根據(jù)Cmax/MIC=8~10或AUIC=100~125和藥物隔室模型特征相應(yīng)的血藥濃度公式，計(jì)算最佳給藥劑量和作用持續(xù)時(shí)間，并結(jié)合PAE確定給藥間隔。在不增加毒性的前提下，保證每日劑量，給藥次數(shù)盡量少，可每日一次。抗菌藥的給藥方案設(shè)計(jì)代表藥物方案設(shè)計(jì)依據(jù)氨基糖苷類(lèi)

濃度依賴(lài)型

對(duì)革蘭陰性菌有較長(zhǎng)的PAE

首劑效應(yīng)

腎毒性、耳毒性與腎皮質(zhì)、內(nèi)耳局部藥物濃度及維持時(shí)間有關(guān)，每日一次給藥有利于藥物從局部返回血液，降低毒性氟喹諾酮類(lèi)不良反應(yīng)具有濃度依賴(lài)性，使得較高劑量的使用受限除t1/2較長(zhǎng)者，不建議采用每日一次?？咕幍慕o藥方案設(shè)計(jì)時(shí)間依賴(lài)型短PAE根據(jù)T>MIC為40%~50%和藥物隔室模型特征相應(yīng)的血藥濃度公式，以MIC為有效濃度，計(jì)算給藥劑量和給藥間隔。常采用每日多次給藥，對(duì)高M(jìn)IC致病菌還可采用持續(xù)靜滴。半衰期較長(zhǎng)、對(duì)致病菌效價(jià)高時(shí)、短PAE但PASME長(zhǎng)的藥物不必增加給藥次數(shù)。長(zhǎng)PAE應(yīng)延長(zhǎng)藥物接觸時(shí)間，適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔，允許藥物濃度在給藥間隔的大部分時(shí)間低于MIC?？咕幍慕o藥方案設(shè)計(jì)制訂原則運(yùn)用藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)一般原理制訂給藥方案縮短選擇期或選擇性壓力的持續(xù)時(shí)間選擇期：體內(nèi)藥物濃度落在細(xì)菌耐藥范圍內(nèi)的時(shí)間選擇性壓力：抗生素濃度-時(shí)間曲線上低于MIC的曲線下面積關(guān)閉或縮小突變選擇窗MPC（防突變濃度）：防止耐藥菌選擇性富集擴(kuò)增所需要的最低抗菌藥物濃度。MSW（突變選擇窗）：MIC99與MPC之間的抗菌藥物濃度范圍，表示可產(chǎn)生耐藥菌株的范圍。第二節(jié)治療藥物監(jiān)測(cè)與給藥方案的個(gè)體化概述治療藥物監(jiān)測(cè)的定義劑量、血藥濃度與效應(yīng)的關(guān)系有效血藥濃度范圍體內(nèi)藥物分析治療藥物監(jiān)測(cè)的臨床指征治療藥物監(jiān)測(cè)的實(shí)施流程治療藥物監(jiān)測(cè)的臨床應(yīng)用不同的患者服用相同的劑量，但效果卻不同只有針對(duì)每個(gè)病人的具體情況制定出給藥方案，才能使藥物的治療實(shí)現(xiàn)安全有效。在TDM出現(xiàn)以前，很難做到個(gè)體化給藥。因?yàn)榕R床醫(yī)生缺少判斷藥物在體內(nèi)狀況的客觀指標(biāo)。概述概述

治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)是在藥代動(dòng)力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代先進(jìn)的分析技術(shù)，測(cè)定血液中或其它體液中藥物濃度，用于藥物治療的指導(dǎo)與評(píng)價(jià)。概述血藥濃度與藥效藥效的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間，與藥物在受體部位濃度呈正比。直接測(cè)定受體部位濃度很困難，通常只能測(cè)定血藥濃度。血藥濃度與細(xì)胞外液及胞內(nèi)藥物濃度形成可逆平衡，可間接反映藥物在受體部位的濃度。大量臨床研究和分子藥理學(xué)研究表明，藥效與血藥濃度之間的相關(guān)較與劑量的相關(guān)性要好。藥物劑量結(jié)合濃度游離濃度受體部位藥物濃度藥理作用血藥濃度濃效關(guān)系量效關(guān)系概述

劑量血藥濃度藥效個(gè)體間差異個(gè)體內(nèi)差異藥物制劑差異疾病狀況疾病狀況合并用藥合并用藥病人依從性概述概述

例：苯妥英鈉在抗癲癇治療中，對(duì)于不同患者采用相同的劑量300mg，血藥濃度監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)濃度有較大差異，表現(xiàn)出不同的臨床效應(yīng)。劑量（mg）300血藥濃度（μg/ml）<1010～2020～30>30藥理效應(yīng)癥狀未控制抗驚厥眼球震顫運(yùn)動(dòng)失調(diào)概述有效血藥濃度范圍臨床通常把能獲得治療效果的最低血藥濃度稱(chēng)為最小有效濃度，把產(chǎn)生毒副反應(yīng)的最低血藥濃度稱(chēng)為最小中毒濃度，這兩個(gè)濃度之間的范圍稱(chēng)為有效血藥濃度范圍。多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應(yīng)及毒副反應(yīng)具有良好的相關(guān)性。屬于統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，只是參考范圍。

目標(biāo)濃度范圍（targetrange）目標(biāo)濃度無(wú)絕對(duì)的上下限，也不是大數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，而是根據(jù)具體病情和藥物治療的目標(biāo)效果為具體病人設(shè)定的血藥濃度目標(biāo)值。目標(biāo)濃度的設(shè)定必須考慮治療指征、病人的各種生理病理學(xué)參數(shù)、該類(lèi)病人以往的救治經(jīng)驗(yàn)以及病人的反應(yīng)等等。概述

體內(nèi)藥物分析的目標(biāo)物原形藥物濃度主要是血清與血漿標(biāo)本有些藥物濃集于紅細(xì)胞中，全血中濃度能更好地反應(yīng)藥效，因而監(jiān)測(cè)的是全血中濃度，如環(huán)孢素。

概述游離藥物濃度

如苯妥英的血漿蛋白結(jié)合率為90％以上，患有低蛋白血癥時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率降低，此時(shí)，患者的血藥總濃度未有大的變化，而游離藥物卻大大增加，易發(fā)生毒性反應(yīng)，因此測(cè)定游離藥物濃度更有指導(dǎo)意義。概述活性代謝物濃度活性代謝物濃度較高、活性較強(qiáng)或腎功能有障礙時(shí)，對(duì)活性代謝物的存在應(yīng)給予足夠的重視，必要時(shí)應(yīng)測(cè)定活性代謝物濃度。如撲米酮—苯妥英鈉，普魯卡因胺—N-乙酰普魯卡因胺（原藥50%的抗心律失常作用）概述對(duì)映體的監(jiān)測(cè)

藥物對(duì)映體指分子結(jié)構(gòu)中具有一個(gè)或一個(gè)以上手性因素的化合物。對(duì)映體間存在藥效學(xué)差異。藥物的藥理作用由其中一個(gè)對(duì)映體產(chǎn)生，如奈普生藥效主要為S-奈普生兩個(gè)對(duì)映體有完全相反的藥理作用，如扎考比利，R-（-）為5-HT3受體拮抗劑，S-（+）為激動(dòng)劑對(duì)映體之一有毒或嚴(yán)重的副作用，如氯胺酮麻醉藥，副作用主要由R-對(duì)映體產(chǎn)生概述概述體內(nèi)藥物分析方法光譜法

UV

熒光色譜法主要包括薄層層析、氣相色譜、高效液相色譜(HPLC)等。特點(diǎn)：分離度好、靈敏度高、專(zhuān)屬性強(qiáng)。缺點(diǎn)：樣品處理較復(fù)雜，耗時(shí)較長(zhǎng)，當(dāng)臨床急需結(jié)果時(shí)不適用。新進(jìn)展：液質(zhì)聯(lián)用(LC-MS)、高效毛細(xì)管電泳儀(HPCE)概述免疫法

基本原理：標(biāo)記藥物通過(guò)與樣品中待測(cè)藥物的競(jìng)爭(zhēng)，從標(biāo)記抗原一抗體結(jié)合物上被取代，其取代量和加入的待測(cè)藥物量有關(guān)。

具體方法：放射免疫法(RIA)、酶免疫法(EIA)、熒光免疫法(FIA)、游離基免疫法(FRAT)和熒光偏振免疫法(FPIA)等。

體內(nèi)藥物分析的主要步驟生物樣品的預(yù)處理

樣品的預(yù)處理依據(jù)樣品的種類(lèi)而采取不同的方法。血漿或血清需除去蛋白：常用的方法有加入有機(jī)溶劑、酸性沉淀劑、中性鹽或含鋅鹽及銅鹽的沉淀劑。尿液樣品則采用酸或酶水解使藥物從結(jié)合物釋出，當(dāng)藥物以原形在腎臟中排泄時(shí)，可簡(jiǎn)單地用水稀釋一定倍數(shù)后進(jìn)行測(cè)定概述概述唾液樣品則要除去粘蛋白，常用離心沉淀法。生物樣品的萃取分離與濃集

去除介質(zhì)中的雜質(zhì)后，還應(yīng)進(jìn)行藥物的濃集，常用的分離純化方法包括液-液提取法和液-固提取法概述方法學(xué)確證

特異性、標(biāo)準(zhǔn)曲線、精密度與準(zhǔn)確度、樣品穩(wěn)定性等樣本測(cè)定

隨行質(zhì)控

概述

分析方法的質(zhì)控治療藥物監(jiān)測(cè)是在比較復(fù)雜的體系和條件下進(jìn)行的，測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性、可靠性受到多種因素的影響，有必要對(duì)方法的穩(wěn)定、可靠及在應(yīng)用中是否有變化進(jìn)行考察。嚴(yán)格規(guī)范的質(zhì)量控制可以有效發(fā)現(xiàn)變異，減少誤差，保證結(jié)果的精密、準(zhǔn)確。全面質(zhì)量控制包括室內(nèi)質(zhì)量控制和室間質(zhì)量控制兩大部分。

室內(nèi)質(zhì)量控制

室內(nèi)質(zhì)控是指在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部針對(duì)某一藥物，采用質(zhì)控樣品反復(fù)進(jìn)行測(cè)定，對(duì)其誤差及不精確性作長(zhǎng)期連續(xù)的評(píng)價(jià)和監(jiān)督。

概述概述室內(nèi)質(zhì)控的步驟

質(zhì)控樣品的制備

質(zhì)控血清：用空白血清加需要的標(biāo)準(zhǔn)品制成，合格的質(zhì)控血清需要具備一系列條件。通常根據(jù)質(zhì)量濃度范圍設(shè)定高中低三個(gè)濃度。概述質(zhì)量控制圖及其繪制空?qǐng)D失控線失控線靶值線警戒線警戒線概述質(zhì)控圖概述質(zhì)控圖的分析

如測(cè)定值的數(shù)個(gè)點(diǎn)存在漂移或“趨勢(shì)性變化”，即在某一時(shí)間段，測(cè)定值的點(diǎn)均在靶值線上方，或不同操作人員在測(cè)定值的點(diǎn)分布呈規(guī)律性偏差等，提示存在系統(tǒng)誤差。

室間質(zhì)量控制

由多個(gè)實(shí)驗(yàn)室共同參與進(jìn)行的。由質(zhì)控中心將質(zhì)控樣品分發(fā)給參加質(zhì)控的實(shí)驗(yàn)室，要求在統(tǒng)一時(shí)間內(nèi)分別測(cè)定，將結(jié)果在規(guī)定日期前通報(bào)給質(zhì)控中心，中心綜合作出統(tǒng)計(jì)分析和評(píng)價(jià)，再把結(jié)論反饋給各實(shí)驗(yàn)室，從而評(píng)價(jià)自己所用方法和測(cè)定質(zhì)量，作出相應(yīng)改進(jìn)。

概述TDM的臨床指征

不是所有藥物或在所有情況下都要進(jìn)行TDM當(dāng)藥物本身具有客觀簡(jiǎn)便的效應(yīng)指標(biāo)時(shí)，不必進(jìn)行TDM抗高血壓藥物降血糖藥、利尿藥、抗凝血藥等有效血藥濃度范圍很大，憑臨床經(jīng)驗(yàn)給藥可進(jìn)行安全有效地治療，也不需要TDM。藥物的有效血濃度范圍狹窄：強(qiáng)心苷類(lèi)血藥濃度個(gè)體差異較大的藥物：

三環(huán)類(lèi)抗憂郁藥具有非線性藥代動(dòng)力學(xué)特性的藥物：

苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等特殊病理狀況肝腎功能不全或衰竭：

利多卡因、茶堿、氨基糖苷類(lèi)胃腸道功能不良：口服某些藥物TDM的臨床指征長(zhǎng)期用藥患者依從性差，不按醫(yī)囑用藥產(chǎn)生耐藥性誘導(dǎo)(或抑制)肝藥酶的活性藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類(lèi)似普魯卡因胺治療心律失常時(shí)，過(guò)量也會(huì)引起心律失常苯妥英鈉中毒引起抽搐與癲癇發(fā)作難區(qū)別合并用藥產(chǎn)生相互作用TDM的臨床指征有時(shí)用藥目的也決定了是否需要監(jiān)測(cè)血藥濃度，如氨基糖苷類(lèi)藥物用于嚴(yán)重感染常需監(jiān)測(cè)，而低劑量用于輕度感染和尿路感染時(shí)不必監(jiān)測(cè)，因后者中毒危險(xiǎn)小TDM的臨床指征目前臨床需進(jìn)行TDM的藥物作用類(lèi)別藥物強(qiáng)心苷類(lèi)洋地黃毒苷、地高辛抗心律失常藥普魯卡因胺、利多卡因、奎尼丁、安碘酮抗癲癇藥苯妥英鈉、丙戊酸鈉、卡馬西平、乙琥胺三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥阿米替林、去甲替林、丙米嗪、去甲丙米嗪抗狂躁藥鋰鹽抗哮喘藥茶堿氨基糖苷類(lèi)慶大霉素、妥布霉素、卡那霉素其它抗生素氯霉素、萬(wàn)古霉素抗腫瘤藥甲氨蝶呤免疫抑制劑環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司、霉酚酸酯抗風(fēng)濕藥水楊酸TDM的實(shí)施流程申請(qǐng)

申請(qǐng)表內(nèi)容：待測(cè)藥物、病人狀況、用藥情況取樣

一般采取血漿樣品，測(cè)定藥物的總濃度。特殊情況可測(cè)定唾液、腦脊液等體液樣品及游離藥物濃度。采樣時(shí)間的選擇

取樣時(shí)間是由諸多因素決定的，在取樣前必須掌握足夠的臨床資料，在充分分析資料后，再作決定。

TDM的實(shí)施流程根據(jù)臨床需要確定取樣時(shí)間

如果是懷疑藥物中毒，應(yīng)測(cè)定中毒時(shí)相關(guān)的血藥濃度，一般為峰時(shí)，假如情況緊急，也可以根據(jù)需要隨時(shí)采血。如果要根據(jù)血藥濃度判斷藥物的治療效果，通常需要在多劑量給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后取血，采用谷濃度。如果希望盡早調(diào)整劑量，應(yīng)在單劑量給藥后的平穩(wěn)狀態(tài)，即藥物的吸收相、分布相結(jié)束后取血，也就是谷時(shí)。TDM的實(shí)施流程取樣時(shí)間還應(yīng)顧及具體藥物的特性

一些半衰期較短或不良反應(yīng)嚴(yán)重的藥物（如萬(wàn)古霉素，阿米卡星等），須同時(shí)考察谷濃度和峰濃度，以避免毒性反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)于谷濃度與藥物療效及毒性反應(yīng)相關(guān)性差的藥物，則須另選監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)，如環(huán)孢素TDM的實(shí)施流程給藥途徑、劑型等的影響

不同給藥途徑，如靜脈、肌肉、口服由于藥物吸收過(guò)程不同，可直接影響血中藥物濃度的達(dá)峰時(shí)間。普通制劑和緩控釋制劑的吸收速度快慢不同，也會(huì)使達(dá)峰時(shí)間發(fā)生改變。如果需要測(cè)定藥物的峰濃度，則必須對(duì)這些因素加以考慮。TDM的實(shí)施流程

例：口服地高辛1～2h內(nèi)達(dá)峰濃度，6～8h后血藥濃度平穩(wěn)，為1～2ng/ml，地高辛向組織中分布基本完全。因此，地高辛首次給藥后取樣時(shí)間應(yīng)在給藥后6h，獲得的數(shù)據(jù)可用于估算Vd。

地高辛的半衰期較長(zhǎng)(約36h)，血藥濃度經(jīng)過(guò)1周才能達(dá)穩(wěn)態(tài)，若想根據(jù)較準(zhǔn)確的清除率來(lái)計(jì)算維持劑量，則采樣測(cè)定應(yīng)選擇在1周后進(jìn)行。TDM的實(shí)施流程樣本采集注意事項(xiàng)嚴(yán)格地按時(shí)間服藥和采血并準(zhǔn)確地加以記錄樣本采集后立即送檢樣本采集時(shí)使用專(zhuān)用試管，并注意是否需要抗凝處理TDM的實(shí)施流程測(cè)定

方法的選擇應(yīng)考慮多方面因素（精密度、靈敏度、專(zhuān)屬性、測(cè)定成本、檢測(cè)時(shí)間等）數(shù)據(jù)處理

模型擬合、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)求算及合理給藥方案的設(shè)計(jì)TDM的實(shí)施流程結(jié)果的解釋解釋內(nèi)容

根據(jù)血藥濃度，解釋血藥濃度與藥物作用、毒性之間的關(guān)系，解釋患者肝、腎等臟器功能對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響等等。治療方案調(diào)整：①給藥劑量和劑型；②給藥間隔；③預(yù)期達(dá)到的血藥濃度；④需要檢查的項(xiàng)目，如肝、腎功能等；⑤藥物過(guò)量中毒的救治方法。TDM的實(shí)施流程掌握必要的資料

對(duì)血藥濃度值的解釋關(guān)系到臨床決策，意義重大，必須結(jié)合病人的臨床情況仔細(xì)分析，才能對(duì)藥效及安全性作出判斷。

年齡體重、身高合并用藥劑量、服藥時(shí)間、采血時(shí)間病史、用藥史、診斷、肝腎功能、血漿蛋白含量等病人的依從性TDM的實(shí)施流程

血藥濃度檢測(cè)結(jié)果可能出現(xiàn)下列情況并需進(jìn)行相應(yīng)處理：若無(wú)其他情況，單純發(fā)報(bào)告立即向臨床醫(yī)生報(bào)告，同時(shí)綜合病人情況考慮各種可能性無(wú)效、出現(xiàn)毒性綜合病人情況，立即與臨床醫(yī)生研究調(diào)整給藥方案C有效濃度范圍示例結(jié)合病人生理因素進(jìn)行結(jié)果解釋

某患者，73歲，患慢支10年。入院后，服氨茶堿0.1g/次，bid，血藥濃度4.0μg/ml，病情好轉(zhuǎn)。后加量為0.1g/次，tid，血藥濃度10.7μg/ml，患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等中毒癥狀。停藥搶救后轉(zhuǎn)危為安。后劑量改回為0.1g/次，bid，患者病情好轉(zhuǎn)。按常規(guī)氨茶堿有效血濃10～20μg/ml，而此病人由于年老體衰對(duì)茶堿耐受差，中毒閾值較低，只需4μg/ml即可控制癥狀，較高血藥濃度導(dǎo)致中毒。

示例結(jié)合病人病理因素，注重臨床檢驗(yàn)結(jié)果的利用

某患者癲癇發(fā)作，靜注苯妥英800mg后口服250mg/d。測(cè)總血藥濃度14.4μmol/L，升高劑量到400mg/d。出現(xiàn)類(lèi)似癲癇發(fā)作癥狀。醫(yī)生依據(jù)血藥濃度（43.6μmol/L）在治療濃度范圍低端，打算再升高劑量。臨床藥師查得病人的白蛋白為2.0g/L（正常34～48g/L），推薦檢測(cè)游離濃度。結(jié)果19.6μmol/L(游離苯妥英治療濃度范圍是4～8μmol/L)，降低劑量后，中毒癥狀消失。這個(gè)案例中，病人像癲癇發(fā)作的癥狀，是由于藥物毒性而非劑量不夠。示例結(jié)合病人的個(gè)體特征進(jìn)行結(jié)果解釋

某住院病人，男性，54歲，有吸煙嗜好，患喘息型支氣管炎、肺心病，病程15年，間斷服用氨茶堿。本次入院后臨床給氨茶堿0.1g，bid，TDM結(jié)果為9.9μg/ml。在有效血藥濃度的低限，哮喘癥狀未控制，藥效不佳。改氨茶堿為0.2g，tid，再監(jiān)測(cè)，結(jié)果為29.9μg/ml，未出現(xiàn)中毒，哮喘控制良好。該病人對(duì)茶堿的耐受性可能與長(zhǎng)期吸煙和長(zhǎng)期服用氨茶堿有關(guān)。

總之，當(dāng)血藥濃度的實(shí)測(cè)值與預(yù)期值不相符時(shí)，除查找自身檢測(cè)原因外，應(yīng)考慮以下原因：TDM的實(shí)施流程是否按醫(yī)囑服藥肝腎功能狀況血漿蛋白結(jié)合率有無(wú)改變藥物的生物利用度有無(wú)改變藥物的相互作用等

有些藥物血藥濃度與效應(yīng)有較好的相關(guān)性，但臨床用藥己達(dá)最大劑量尚不見(jiàn)療效，TDM數(shù)據(jù)也不支持臨床表現(xiàn)，在排除各種可能的影響因素時(shí)，應(yīng)對(duì)臨床診斷的正確性加以考慮。

【臨床示例】某患者，因支氣管哮喘入院，用氨茶堿平喘，測(cè)得晨服藥前谷濃度12.5μg/ml，哮喘仍未控制，加量，測(cè)得谷濃度16.3μg/ml，仍未控制。專(zhuān)家會(huì)診，發(fā)現(xiàn)支氣管內(nèi)有一息肉，引起呼吸困難。立即停藥，手術(shù)，患者哮喘癥狀消除TDM的實(shí)施流程TDM實(shí)例——環(huán)孢素意義

免疫抑制劑的抗排異效應(yīng)和不良反應(yīng)與劑量有明顯相關(guān)性，治療范圍較窄，劑量偏差后果比較嚴(yán)重，因而對(duì)該類(lèi)藥物的監(jiān)測(cè)更顯得重要

監(jiān)測(cè)時(shí)間術(shù)后1周監(jiān)測(cè)開(kāi)始，3個(gè)月內(nèi)每周監(jiān)測(cè)1~2次，3個(gè)月后每月監(jiān)測(cè)1次，長(zhǎng)期存活者可半年或1年監(jiān)測(cè)1次。臨床上常用的環(huán)孢素劑型為微粉化膠囊，該劑型在消化道吸收較快而完全，一般在術(shù)前一天開(kāi)始服藥，約3~4天達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，故此時(shí)即可開(kāi)始進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。

TDM實(shí)例——環(huán)孢素監(jiān)測(cè)時(shí)間一般同時(shí)監(jiān)測(cè)其谷濃度與峰濃度。因其谷濃度與療效和毒性反應(yīng)相關(guān)性較差，研究表明，服藥后2小時(shí)血藥濃度與AUC相關(guān)性較好，故需采取此時(shí)血樣本。但也有病人的峰濃度并不在服藥后2小時(shí)，而在3小時(shí)或其他時(shí)間，需要進(jìn)行摸索和調(diào)整確定。

TDM實(shí)例——環(huán)孢素聯(lián)合用藥環(huán)孢素常與霉酚酸酯、皮質(zhì)激素組成三聯(lián)用藥，或與霉酚酸酯組成二聯(lián)用藥，霉酚酸酯不良反應(yīng)較小，與環(huán)孢素合用可減少或避免肝腎功能損害發(fā)生的機(jī)會(huì)，明顯提高腎移植的成功率，并可減少環(huán)孢素的用量

TDM實(shí)例——環(huán)孢素藥物相互作用

環(huán)孢素主要在肝中被P450肝微粒體酶代謝，因而能改變P450酶活性的藥物與環(huán)孢素合用時(shí)能影響其血藥濃度。能使環(huán)孢素血藥濃度升高的藥物有：紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥、維拉帕米、尼卡地平等鈣拮抗劑、酮康唑、雷尼替丁、多西環(huán)素等使環(huán)孢素血藥濃度降低的藥物有：糖皮質(zhì)激素、利福平、苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸鈉、卡馬西平等。TDM實(shí)例——環(huán)孢素

病例1

患者腎移植術(shù)后3個(gè)月，測(cè)環(huán)孢素A（CsA）谷濃度270ng/ml，因感冒住院三天后查CsA谷濃度為760ng/ml，查房發(fā)現(xiàn)病人同時(shí)應(yīng)用紅霉素(靜滴)，因后者為肝藥酶抑制劑，合用可使CsA濃度升高3～5倍。TDM實(shí)例——環(huán)孢素

病例2

患者腎移植術(shù)后6個(gè)月，測(cè)CsA谷濃度240ng／ml，因術(shù)后感染住院，一周后測(cè)得CsA谷濃度110ng／ml，查房，病人同時(shí)用利福平，因利福平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，與CsA合用，使其谷濃度降低。TDM實(shí)例——環(huán)孢素

病例3

患者腎移植術(shù)后半年，CsA谷濃度維持在180ng／ml左右，突然升至350ng／ml，病人一直按醫(yī)囑服藥，無(wú)合并用藥，后發(fā)現(xiàn)其轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，表明存在肝損害，應(yīng)減藥或合用保肝藥，并隨時(shí)監(jiān)測(cè)血濃度。TDM實(shí)例——環(huán)孢素TDM的臨床應(yīng)用給藥方案調(diào)整

給藥后，根據(jù)臨床需要監(jiān)測(cè)血藥濃度，再根據(jù)患者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)對(duì)劑量和給藥間隔進(jìn)行調(diào)整，使之適合于所期望的治療濃度范圍穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法

多次用藥當(dāng)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平時(shí)，采血測(cè)定血藥濃度，若此濃度與目標(biāo)濃度相差較大，可根據(jù)下式對(duì)原有的給藥方案進(jìn)行調(diào)整。

D’=D×(C’/C)D原劑量C’目標(biāo)濃度

D’校正劑量C測(cè)得濃度TDM的臨床應(yīng)用條件血藥濃度與劑量成線性關(guān)系采血必須在血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行，通常取谷濃度。優(yōu)點(diǎn):簡(jiǎn)便易行缺點(diǎn)：半衰期長(zhǎng)的藥物需耗費(fèi)較長(zhǎng)的時(shí)間TDM的臨床應(yīng)用

例：已知茶堿的t1/2為7.7h，最低有效濃度為8μg／ml，某哮喘病人每8h口服一次，每次100mg，兩天后測(cè)得谷濃度為4.2ug／ml，試調(diào)整至合適劑量。

解：t1/2為7.7h，因此，兩天后已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。

則：D’=D×C’/C=100×3×8/4.2=571mg

按每日3次給藥，則每次劑量為：

571÷3=190mg

為便于臨床給藥，該病人可改為每8h服藥一次，

每次200mgTDM的臨床應(yīng)用重復(fù)一點(diǎn)法

方法：給病人兩次試驗(yàn)劑量，每次給藥后在消除相的同一時(shí)間采血一次，測(cè)定濃度，按下式求算K和V。注意該方法只適合于第一、二次給予試驗(yàn)劑量，而不能在血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)使用血管外給藥時(shí)，應(yīng)注意在消除相時(shí)采血TDM的臨床應(yīng)用例：給一病人靜注某藥物試驗(yàn)劑量100mg，6h后采血，然后立即給予第二次劑量100mg。同樣，在第二次給藥后6h采血。測(cè)得C1和C2分別為1.65μg/mL和2.5μg/mL，求K和Vd解：C1=1.65

μg/mL，C2=2.5μg/mL，τ=6hK=

[ln(C1/(C2-C1))]÷τ=0.111/h

Vd=D·e-kτ

/C1=100·e-0.111×6

/1.65=31.14LTDM的臨床應(yīng)用腎衰時(shí)的用藥方案

對(duì)于某些以腎排泄為主的藥物，如地高辛，當(dāng)腎功能?chē)?yán)重受損時(shí)，其消除速率常數(shù)k減小，消除半衰期t1/2增大，應(yīng)根據(jù)腎功能修正參數(shù)和調(diào)整劑量，避免毒性反應(yīng)。

TDM的臨床應(yīng)用消除速率常數(shù)的修正

k’=k[(Cl’Cr/ClCr-1)×Fu]

k’：腎衰時(shí)的藥物消除速率常數(shù)

k：正常情況下的藥物消除速率常數(shù)

Cl’Cr

：腎衰的肌酐清除率

ClCr：正常情況下的肌酐清除率

Fu：藥物由尿中排泄的分?jǐn)?shù)TDM的臨床應(yīng)用肌酐清除率可由血清肌酐值求得：

ClCr,m

=[(140-A)×BW(kg)]÷72×Crs

ClCr,f=ClCr,m×0.9

ClCr,m：男性肌酐清除率

ClCr,f：女性肌酐清除率

A：年齡

BW：體重(kg)

Crs：為血清肌酐值。TDM的臨床應(yīng)用繼續(xù)根據(jù)穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法調(diào)整用藥方案。即給予患者一個(gè)初始劑量D，在消除相的某時(shí)刻tx測(cè)定血藥濃度Cx，則可求得此時(shí)的最低穩(wěn)態(tài)濃度(Css)min,x

為：進(jìn)一步根據(jù)需要達(dá)到的,調(diào)整劑量DM為：TDM的臨床應(yīng)用第三節(jié)群體藥動(dòng)學(xué)群體藥動(dòng)學(xué)概述NONMEM法概述研究目的

血藥濃度監(jiān)測(cè)——更加有效

個(gè)體化給藥——方案優(yōu)化概述Populationpharmacokinetics（PPK）

將經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)基本原理和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法相結(jié)合，研究藥物體內(nèi)過(guò)程群體規(guī)律的藥動(dòng)學(xué)分支學(xué)科。概述研究對(duì)象

群體（population)

是指根據(jù)研究目的所確定的研究對(duì)象的全體。由于群體中各受試對(duì)象的遺傳、環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)以及個(gè)體特征的不同，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)具有很大的個(gè)體間變異及個(gè)體自身變異。概述研究?jī)?nèi)容

藥物體內(nèi)過(guò)程的群體規(guī)律

群體典型值（平均值）