藥物耐受性的臨床研究及進(jìn)展

藥物耐受性

的臨床研究及進(jìn)展***藥物用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法、用量和注意事項的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、血清疫苗血液制品和診斷藥品等。藥物耐受性

**是指人體對藥物的反應(yīng)性降低的一種現(xiàn)象，有先天性和后天獲得性之分。

先天性：是指患者在首次用藥時出現(xiàn)耐受性，這種耐受一般可以長期存在。

后天獲得性：指某些藥物如巴比妥類、肼屈嗪等連續(xù)多次用藥后可使機體對其產(chǎn)生耐受性，但停藥后這種耐受性即可消失。

快速耐受性：有些藥物短時間內(nèi)反復(fù)用藥數(shù)次后即出現(xiàn)耐受性。如麻黃堿和腦垂體后葉素等。

交叉耐受性：有時機體對某一藥物產(chǎn)生的耐受后，同時可對另一藥物的反應(yīng)性也降低。**是指病原微生物對藥物反應(yīng)性降低的一種狀態(tài)。主要是由于長期應(yīng)用抗菌藥物，病原微生物通過產(chǎn)生使藥物失活的酶，改變原有代謝過程或改變自身結(jié)構(gòu)等機理，而產(chǎn)生的一種使藥物效果降低的反應(yīng)。

想達(dá)到原有的殺菌效果，往往需要加大藥物劑量，有時加大藥物劑量也不能再殺死這些耐藥病菌。

人體獲得性耐藥的原因：多藥耐藥基因的表達(dá)（多藥耐藥相關(guān)蛋白）谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶肺耐藥相關(guān)蛋白拓?fù)洚悩?gòu)酶多藥耐藥基因

（mutildrugeresistancegens）MDR第一個被發(fā)現(xiàn)的，與難治性癲癇有關(guān)的耐藥基因。人類MDR基因主要有MDR1和MDR2亞型第7號染色體長臂，編碼一個170kd的包膜糖蛋白（P-gp）P-gp分子由1280個氨基酸組成主要存在于有分泌和排泄功能的“專業(yè)化”上皮細(xì)胞膜上其有ATP能量依賴性外排泵作用，能將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物或毒物重新泵出細(xì)胞外交叉抵抗若干結(jié)構(gòu)和功能并不相關(guān)的親脂類藥物，是多種疾病耐藥性產(chǎn)生的重要機制P-gp的含量與細(xì)胞內(nèi)藥物濃度及細(xì)胞耐藥性直接相關(guān)MDR1表達(dá)的調(diào)控物理因素：加熱和紫外線刺激可以使MDR1啟動子活化化學(xué)因素：藥物誘導(dǎo)起重要作用。雌激素和黃體酮、短期接觸化療柔紅霉素、細(xì)胞分化劑（如維甲酸、丁酸鈉和二甲亞砜等）

蛋白激酶：

I型cAMP依賴性蛋白激酶A（PKA）可調(diào)節(jié)MDR1表達(dá)，PKA依賴性轉(zhuǎn)錄因子可上調(diào)MDR1表達(dá)蛋白激酶C（PKC）是通過誘導(dǎo)MDR1基因過度表達(dá)和加速P-gp的磷酸化，參與了藥物耐藥性的發(fā)生和發(fā)展。癲癇病人

MDR1表達(dá)19例手術(shù)切除的難治性癲癇患者腦組織中MDR1表達(dá)水平超過正常的10倍14例患者毛細(xì)血管內(nèi)皮中P-gp染色較正常腦組織增強神經(jīng)外胚層細(xì)胞內(nèi)苯妥英鈉的濃度，MDR1表達(dá)細(xì)胞僅為非MDR1表達(dá)細(xì)胞的25%MDR的表達(dá)可以通過改變AEDs穿過血腦屏障的通透性從而在癲癇病人的藥物耐受中起重要作用抗癲癇藥對MDR的誘導(dǎo)作用苯巴比妥（PB）、苯妥英鈉（PHT）卡馬西平（CBZ）、丙戊酸鎂（VPA）一定濃度的AEDs作用一定時間后細(xì)胞均有不同程度的MDR1表達(dá)增強，且隨著劑量增加和/或時間延長，AEDs對MDR1的誘導(dǎo)作用都明顯增加MDR1逆轉(zhuǎn)劑在難治性癲癇治療中的作用鈣通道阻滯劑、核酶、環(huán)胞素A

干擾素、反義寡脫氧核苷酸加用鹽酸氟桂利秦（西比靈）可提高難治性癲癇的療效檢測MDR表達(dá)的價值預(yù)測病人對AEDs的敏感性指導(dǎo)藥物的調(diào)整：在治療過程中，MDR1表達(dá)逐漸增高，提示獲得性耐藥的發(fā)生，及時調(diào)整AEDs的種類改善病人的治療：在未用AEDs前，MDR1即顯示高表達(dá)，表示存在內(nèi)源性多藥耐藥，可使用MDR逆轉(zhuǎn)劑配合治療。谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶

（glutathiones-transferase）

GST是多基因編碼的蛋白質(zhì)參與代謝外來化學(xué)物質(zhì)的重要酶系如致癌、致突變、和抗腫瘤藥物等通過其細(xì)胞內(nèi)藥物代謝作用產(chǎn)生代謝性耐藥。酸性GST-π

，中性GST-u，堿性GST-a能催化藥物或外源性化合物與谷胱甘肽偶合，形成谷胱甘肽偶合物，后者可被分泌排泄，也可進(jìn)一步分解成硫基尿酸分泌到尿液中具有保護細(xì)胞免受毒素、藥物和致突變化學(xué)物質(zhì)損傷作用GST與藥物耐受性的相關(guān)機制

GST活性受一些化學(xué)物質(zhì)的誘導(dǎo)，抗腫瘤藥物能誘導(dǎo)GST活性增高，這與腫瘤細(xì)胞獲得性耐藥性有關(guān)主要AEDs對組織和血清GST的活性有誘導(dǎo)作用，這可能與AEDs的耐藥性產(chǎn)生有關(guān)GST耐藥性逆轉(zhuǎn)的研究丁硫氨酸亞礬胺（BSO）可減少GSH水平80%-90%，使之對順鉑的耐藥增敏1.6倍利尿酸可抑制GST-π，干擾素可抑制GST-a，使GSH與抗癌藥物結(jié)合減少，增加腫瘤細(xì)胞對烷化劑的敏感性多藥耐受相關(guān)蛋白

（Multi-drugresistanceassociatedprotein）

MRP是一種190kd的膜蛋白由1531個氨基酸組成，也是一種與ATP結(jié)合的磷酸化糖蛋白基因定位于人類16號染色體長臂13.1帶（16q13.1），與MDR1基因同屬ATP結(jié)合盒（ABC）基因超家族。MRP的生理功能與細(xì)胞內(nèi)解毒、氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥和腫瘤耐藥有關(guān)，在化學(xué)致癌物侵襲時，對機體可以起到保護作用GSH水平可調(diào)節(jié)MRP介導(dǎo)的藥物轉(zhuǎn)運，可逆轉(zhuǎn)MRP的耐藥化療藥物可誘導(dǎo)細(xì)胞MRP的表達(dá)MRP與藥物耐受性的相關(guān)機制

MRP類似P-gp的作用機制

1）導(dǎo)致對一些疏水類藥物耐藥

2）MRP主要位于細(xì)胞膜上

3）改變藥物在細(xì)胞內(nèi)的分布：核周區(qū)和胞漿中多，核內(nèi)少

4）MRP能增加藥物外排作用，“泵”可以逆濃度梯度將疏水化合物排出，2個ATP結(jié)合區(qū)使MRP靠ATP水解發(fā)揮轉(zhuǎn)運活性MRP的逆轉(zhuǎn)藥物誘導(dǎo)表達(dá)MRP的耐藥株在無藥環(huán)境中培養(yǎng)，藥物敏感性可逐漸恢復(fù)。

MRP家族成員能被特殊的抑制因子抑制，這些因子可作為藥物難治性癲癇的輔助治療。異搏定、環(huán)胞菌素A肺耐藥相關(guān)蛋白

（lungresistance-asociatedprotein）

LRPLRP是另一種多藥耐藥蛋白，也是一種分子量為110kd非糖類的穹隆蛋白

LRP基因位于16號染色體(p13.1-11.2)，由896個氨基酸組成不位于細(xì)胞膜，而以顆粒的形式分布于細(xì)胞漿外部區(qū)域。LRP可能在保護細(xì)胞核免受核毒性物質(zhì)的損害中起重要作用。LRP表達(dá)陽性者腫瘤化療有效率明顯低于陰性者，耐藥組LRP比非耐藥組表達(dá)率顯著增高，且LRP表達(dá)的強度與耐藥程度呈正相關(guān)，認(rèn)為LRP表達(dá)陽性可能是臨床耐藥的標(biāo)志物。耐藥性產(chǎn)生可能與穹隆介導(dǎo)藥物核漿轉(zhuǎn)運有關(guān)，使藥物從核到胞漿重新分布而產(chǎn)生耐藥?；熕幬锉话诟綦x囊內(nèi)而不能發(fā)揮作用，最終通過胞吐的方式排到胞外有關(guān)。故推測LRP與MRP一樣具有導(dǎo)致藥物積聚下降的作用。拓?fù)洚悩?gòu)酶

(topoisomeras)DNA拓?fù)涿笍V泛存在于生物體細(xì)胞核內(nèi)是控制核酸生理功能的關(guān)鍵酶能調(diào)節(jié)核酸空間結(jié)構(gòu)動態(tài)變化，在DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄以及基因重組的過程中起重要作用生物學(xué)作用可通過2種方式實現(xiàn)一是調(diào)節(jié)控制DNA的超螺旋狀態(tài)及打結(jié)或解結(jié)DNA的環(huán)連體狀態(tài)，從而間接地影響細(xì)胞內(nèi)核酸代謝過程二是直接參與DNA的