多價聯(lián)合疫苗在預(yù)防接種中的應(yīng)用

多價聯(lián)合疫苗在預(yù)防接種中的應(yīng)用

聯(lián)合疫苗已成為疫苗研發(fā)、生產(chǎn)和應(yīng)用的主要趨勢。因為聯(lián)合疫苗可以減少頻繁的注射次數(shù)和漏種的機會,提高及時接種率和接種者的依從性,節(jié)省接種管理成本和受種者的時間成本。在實施計劃免疫時,采用多價疫苗進行聯(lián)合免疫受到了世界各國的重視,并在預(yù)防接種中開始推廣應(yīng)用。甲、乙型肝炎(甲、乙肝)聯(lián)合疫苗的研制成功和應(yīng)用,為控制甲、乙肝提供了新的工具和更有效的途徑。葛蘭素史克(GSK)公司研制生產(chǎn)的雙福立適?(Twinrix?)甲、乙肝聯(lián)合疫苗是世界上第一個也是迄今唯一的可以同時預(yù)防甲、乙肝的聯(lián)合疫苗。在美國,該疫苗的抗原成份分別在1995年和1989年就已作為單價甲、乙肝疫苗使用。應(yīng)用至今的實踐及評價表明,該聯(lián)合疫苗副反應(yīng)小,具有很好的免疫原性、穩(wěn)定性和安全性。雙福立適?甲、乙肝聯(lián)合疫苗已用于兒童、青少年和成人(附表),該產(chǎn)品已在國內(nèi)注冊并上市。本文將近年來對甲、乙肝聯(lián)合疫苗應(yīng)用的有關(guān)研究進展作一綜述,為今后該疫苗的應(yīng)用、發(fā)展和研究提供參考。1甲、乙聯(lián)合疫苗的穩(wěn)定性理想的疫苗應(yīng)具有較好的免疫原性和安全性,聯(lián)合疫苗還應(yīng)具有良好的穩(wěn)定性,另外還有抗體產(chǎn)生的數(shù)量、質(zhì)量和免疫持久性等,目前已有很多有關(guān)甲、乙肝聯(lián)合疫苗性能方面的研究。1.1甲、乙聯(lián)合疫苗德國在1997年就已準許使用成人劑型雙福立適?甲、乙肝聯(lián)合疫苗。該國近年來的一項關(guān)于甲、乙肝聯(lián)合疫苗和單價疫苗比較的研究證明,從接種單價甲、乙肝疫苗首次換用甲、乙肝聯(lián)合疫苗,結(jié)果顯示具有很好的安全性和穩(wěn)定性,并提高了疫苗的免疫原性。另一項研究調(diào)查了282名分別接種了單價乙肝疫苗(148人)和甲、乙肝聯(lián)合疫苗(134人)的健康成年人。接種聯(lián)合疫苗組,其乙肝病毒表面抗體(抗-HBs)滴度的幾何均數(shù)(GMT)比單價疫苗組有略高趨勢,但差異無顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。LeeSD等在10～19歲人中接種甲、乙肝聯(lián)合疫苗與單價疫苗進行比較研究,結(jié)果證明聯(lián)合疫苗有良好的穩(wěn)定性和很好的免疫原性,主要局部副反應(yīng)為注射部位疼痛,主要全身副反應(yīng)為頭痛。另一項旨在研究甲、乙肝聯(lián)合疫苗的免疫原性和副反應(yīng)性的實驗,給150名甲、乙肝抗體陰性者按0、1、6個月程序接種了聯(lián)合疫苗,結(jié)果同樣證明該疫苗有很好的安全性和免疫原性。ThoelenS等給843名17～60歲的健康人按0、1、6個月的3針免疫程序接種了雙福立適?甲、乙肝聯(lián)合疫苗,第2個月時,>99%的受種者抗甲肝病毒抗體(抗-HAV)血清反應(yīng)陽性,84%的受種者抗-HBs陽性;全程免疫結(jié)束1個月后,幾乎所有受種者獲得了抗乙肝的保護性抗體,GMT為4818mIU/ml。隨訪48個月后,隨機抽查的129名受種者所有人抗-HAV仍陽性,>95%的人抗-HBs仍然陽性。該研究結(jié)果證明,雙福立適?甲、乙肝聯(lián)合疫苗始終是安全的,并具有很好的穩(wěn)定性和較高的免疫原性。與單價疫苗相比,聯(lián)合疫苗有良好的免疫應(yīng)答,更方便,依從性更好,能降低接種管理成本和受種者時間成本等有關(guān)費用。1.2聯(lián)合疫苗和以必須免疫為原料接種疫苗的副反應(yīng)對比試驗該研究采用回顧法分析了8組臨床實驗,所有分析結(jié)果證明,聯(lián)合疫苗可誘導(dǎo)產(chǎn)生較高的抗體滴度,抗體功能測試也顯示了較好的結(jié)果。VanDammeP和Leroux-RoelsG等作了一項關(guān)于甲、乙肝聯(lián)合疫苗產(chǎn)生抗體持久性的研究,對4組人群按0、1、6個月的程序3針免疫接種后進行隨訪調(diào)查,72個月后檢測血清學(xué)指標,隨訪期間未發(fā)現(xiàn)任何安全問題。一個該疫苗投入市場后的監(jiān)測系統(tǒng),在過去的5年收集了出現(xiàn)的所有副反應(yīng),雖然有伴隨發(fā)熱的過敏反應(yīng)和注射部位的局部反應(yīng)報告,但很少出現(xiàn)。研究結(jié)果顯示聯(lián)合疫苗是安全的,有很好的免疫原性,與單價疫苗相比,聯(lián)合疫苗可使成人和兒童獲得較高的免疫力。美國的一項臨床實驗將773名>19歲的人隨機分2組,按0、1、6個月的3針免疫程序分別接種了雙福立適?甲、乙肝聯(lián)合疫苗和單價甲、乙肝疫苗。實驗結(jié)果顯示,聯(lián)合疫苗與單價疫苗的副反應(yīng)性相同,都無嚴重的副反應(yīng),有很好的安全性、穩(wěn)定性,且產(chǎn)生的抗體滴度也較單價疫苗為高。這些臨床應(yīng)用研究都表明,與單價甲、乙肝疫苗相比,聯(lián)合疫苗具有良好的疫苗性能。2聯(lián)合疫苗的接種在美國,2001年以前食品和藥品管理局(FDA)尚未將雙福立適?甲、乙肝聯(lián)合疫苗用于<18歲的人群。雙福立適?兒童劑型甲、乙肝聯(lián)合疫苗已在其它國家(包括加拿大和歐洲)使用。1999年美國免疫實施咨詢委員會(ACIP)、美國兒科協(xié)會(AAP)和美國家庭醫(yī)生協(xié)會(AAFP)提出建議,為了減少注射次數(shù),應(yīng)給兒童使用聯(lián)合疫苗預(yù)防甲、乙肝。2001年9月30日,美國準許給兒童使用甲、乙肝聯(lián)合疫苗。Diaz-MitomaF給120名1～15歲的孩子按0、1、6個月的3針免疫程序接種了兒童劑型雙福立適?甲、乙肝聯(lián)合疫苗,觀察該疫苗的安全性和免疫原性。結(jié)果證明,雙福立適?甲、乙肝聯(lián)合疫苗能夠產(chǎn)生較高的抗體滴度,有良好的安全性、穩(wěn)定性和免疫原性,副反應(yīng)與單價疫苗相似。在BurgessMA的研究中,給240名12～15歲的健康志愿者分別按0、6個月和0、12個月接種了成人用雙福立適?聯(lián)合疫苗,結(jié)果顯示免疫效果較好。3聯(lián)合疫苗免疫組與對照組抗-hbs保護率的比較全球逐漸增加的旅游群體要求有一種快速預(yù)防甲、乙肝的方法。NothdurftHD以0、7、21d的3針免疫程序接種雙福立適?甲、乙肝聯(lián)合疫苗,在第12個月時加強免疫1針,并同時接種單價疫苗進行比較(甲肝疫苗在0d接種,乙肝疫苗按0、7、21d3針接種)。結(jié)果顯示,在接種后1個月時,聯(lián)合疫苗免疫組100%和對照組99%的受種者抗-HAV陽性;相應(yīng)的抗-HBs保護率分別為82.0%和83.9%。到第12個月加強免疫之前,聯(lián)合疫苗組抗-HAV陽性率為96.2%,對照組為95%;抗-HBs陽性率分別為94%和91.6%;兩組的副反應(yīng)相似。因此證明,聯(lián)合疫苗的靈活快速的免疫程序可提供較好的抗甲、乙肝的免疫應(yīng)答,較適用于到流行區(qū)旅游、出差者預(yù)防甲、乙肝所急需的快速免疫。甲、乙肝聯(lián)合疫苗快速免疫程序現(xiàn)已在西方很多國家應(yīng)用。4雙福立適聯(lián)合疫苗的免疫效力為進一步減少注射次數(shù),提高受種者的依從性,近年來的一些疫苗研究,調(diào)查了將2劑次成人劑型雙福立適?甲、乙肝聯(lián)合疫苗用于1～11歲的兒童和12～15歲的青少年。所得最新結(jié)果證明,用2針次成人劑型雙福立適?甲、乙肝聯(lián)合疫苗接種兒童和青少年免疫是可行的。RamonetM以0、6個月的2針次免疫程序給健康兒童和青少年接種甲、乙肝聯(lián)合疫苗,與單價疫苗比較結(jié)果顯示,疫苗有良好的安全性,無嚴重副反應(yīng),抗-HAV陽轉(zhuǎn)率為98.7%,抗-HBs陽轉(zhuǎn)率為95.9%,聯(lián)合疫苗產(chǎn)生的抗體GMT高于單價疫苗。VanDerWielenM等調(diào)查了237名1～11歲的兒童,按0、6個月的2針次接種了成人劑型雙福立適?聯(lián)合疫苗,結(jié)果顯示疫苗有良好的免疫原性、穩(wěn)定性和安全性。抗-HBs陽轉(zhuǎn)率100%,抗體GMT為8056mIU/ml,98.5%的受種者獲得保護。BurgessMA的研究對比了雙福立適?聯(lián)合疫苗的0、6個月2針次和0、12個月2針次的免疫程序,完成接種后結(jié)果顯示,0、6個月免疫組98.1%抗-HBs陽性,抗體GMT為2791mIU/ml;100%抗-HAV陽性,抗體GMT為5992mIU/ml。0、12個月免疫組97%抗-HBs陽性,99%抗-HAV陽性,抗體GMT分別為4340mIU/ml和8472mIU/ml。VanHarkK將100名11～18歲青少年隨機分成2組進行比較。結(jié)果顯示,成人用高劑量雙福立適?組抗-HAVGMT為8151mIU/ml,兒童劑型雙福立適?組抗-HAVGMT為6394mIU/ml;抗-HBsGMT無顯著差別,兩組的血清保護率均達到100%。兩種疫苗顯示相同的安全性和副反應(yīng)性,免疫原性也無差別。在印度的一項研究,將100名1～15歲的兒童隨機分成2組,同樣按0、6個月和0、1、6個月的兩種免疫程序分別接種了成人劑型雙福立適?甲、乙肝聯(lián)合疫苗,結(jié)果兩組的血清抗體保護率都達到100%;經(jīng)隨訪調(diào)查,3針組副反應(yīng)顯著高于2針組。甲、乙肝聯(lián)合疫苗在印度兒童中的使用表現(xiàn)是安全的,高免疫原性的。因此,以2針成人劑型雙福立適?甲、乙肝聯(lián)合疫苗代替3針兒童劑型雙福立適?免疫兒童和青少年,可達到進一步減少注射次數(shù)的目的,且效果良好。5甲、肝甲人群,特別是對高危人群的預(yù)防甲肝和乙肝在世界范圍內(nèi)廣泛流行,且具有較高的發(fā)病率和死亡率。它威