阿爾茨海默病的早期診斷與治療

阿爾茨海默病的早期診斷與治療

0退行性疾病的臨床診斷隨著人口老齡化的顯著增加，作為老年人最常見的疾病之一的異丙醇胺（ad）已成為醫(yī)學和社會問題。AD是一種進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,以不斷進展的記憶障礙、全面智能減退、個性改變以及精神行為異常為主要臨床表現(xiàn)。目前臨床診斷AD分為很可能AD和可能AD。雖然越來越多的研究證實對于癡呆越早進行干預效果越好,但用影像學方法和實驗室方法來早期診斷阿爾茨海默病沒有取得明顯的進展。AD是以記憶功能障礙為主要特征的腦功能逐漸衰退性疾病,輕度認知障礙(MCI)則被認為是正常老年人向AD進展的過渡階段,而情景記憶(episodicmemory,EM)障礙又是AD最早的認知損害領(lǐng)域之一?，F(xiàn)就情景記憶在阿爾茨海默病早期診斷中的作用作一綜述。1診斷和階段劃分1.1dsm-iii與ad的診斷雖然AD的確診只有做病理檢查才有可能,但臨床上根據(jù)一些國際通用的診斷標準,也可做出相應的診斷。目前最常用的診斷標準有:①DSM-IV(美國精神病協(xié)會的精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊,第IV版,1994)。DSM-IV對AD的診斷采用“二步法”,第一步判斷是否存在癡呆癥狀,然后再根據(jù)臨床及輔助檢查結(jié)果做出是否是AD的診斷。②NINCDS-ADRDA工作組診斷標準(美國國立神經(jīng)病、語言交流障礙及卒中-阿爾茨海默病及相關(guān)疾病學會工作組)。NINCDS-ADRDA診斷標準通過核心證據(jù)+支持證據(jù)的診斷方式,即以情景記憶障礙為核心表現(xiàn),輔以腦結(jié)構(gòu)影像學異常表現(xiàn)、分子影像學證據(jù)和生化改變及AD相關(guān)基因的檢測來建立AD的臨床診斷。③1990年世界衛(wèi)生組織提出的疾病國際分類第10版(IDC-10)。④國內(nèi)常常采用的診斷標準(CCMD-2,1989)是IDC-10與DSM-IV相結(jié)合制定的。1.2臨床前發(fā)生階段隨著對AD中Aβ、T-tau、P-tau認識的深入,推動了大量的臨床和實驗研究。在臨床出現(xiàn)極輕微癥狀之前,AD的病理損害就已經(jīng)在患者的腦內(nèi)持續(xù)進展。最近,Nature上報道也指出,在臨床癡呆癥發(fā)生前就已經(jīng)開始出現(xiàn)腦的病理性變化。因此,普遍認為在AD臨床癥狀出現(xiàn)之前采取有效措施有助于AD的治療。這提示著,防治AD必須早期干預。而要做到早期干預,就要對AD做到早期診斷。為此,2007年Dubois和Schehens等在提出新的NINCDS-ADRDA診斷標準的時候,明確提出了AD3個階段的劃分。即:①臨床前期AD(PreclinicalAD),是指個體從第一次腦損害到第一個認知障礙癥狀的出現(xiàn)這一個漫長階段。②臨床早期AD(ProdromalAD),指有認知損害但沒有嚴重到癡呆階段的早期階段,通常把這一階段認為是aMCI階段。③AD型癡呆(ADdementia),即符合現(xiàn)階段典型的阿爾茨海默病(AD)的診斷。1.3般資料和診斷標準AD3個階段中AD型癡呆的診斷已如1.1所述。第2階段即臨床早期AD(同aMCI)目前通用的診斷標準如下:①有記憶減退主訴(特別是由家屬或其他知情者證實);②存在客觀記憶損害,表現(xiàn)為“聽覺詞語學習測驗”的延遲回憶得分小于或等于4分;③MMSE(簡易精神狀態(tài)量表,Mini-mentalStateExamination)總分大于或等于24分;④日?；顒幽芰o顯著缺損;⑤臨床癡呆量表得分為0.5,且記憶項大于或等于0.5;⑥非癡呆,不符合NINCDS-ADRDA(美國神經(jīng)病學、語言障礙和卒中-老年性癡呆和相關(guān)疾病學會)MeKhann等編制的有關(guān)癡呆的診斷標準,病因不明。AD的早期診斷是長期困擾我們的難題,而記憶力下降是AD早期必有的臨床表現(xiàn)。輕度認知障礙(MCI)是AD的高危人群,記憶障礙是輕度認知障礙和阿爾茨海默病早期的核心癥狀,記憶功能的評估是區(qū)分正常老化、MCI和AD的重要依據(jù)。Celsis曾經(jīng)研究指出,情景記憶障礙是記憶障礙最敏感和最早的癥狀,是MCI最突出的神經(jīng)心理學表現(xiàn),也是早期診斷AD的敏感預測因子。2景觀記憶的概念和病理分析2.1記憶功能的分類情景記憶又稱為事件記憶,是對個人親身經(jīng)歷的、發(fā)生在一定時間和地點的事件(情景)的記憶。它以時間和空間為坐標,是人類最高級也是成熟最晚的記憶系統(tǒng)。腦功能影像研究結(jié)果把記憶功能分為4大類:工作記憶、語義記憶、技能學習和情景記憶。其中情景記憶進一步又可分為編碼、儲存、提取加工3個部分,這3個部分都可以用實驗的方法直接進行評估。情景記憶的評估設(shè)計方法常用詞語聯(lián)想記憶、詞語記憶、臉譜-姓名配比記憶、圖片記憶等。2.2其他皮質(zhì)結(jié)構(gòu)情景記憶屬于遠事記憶范疇,是外顯的陳述性記憶系統(tǒng),是人類最高級、成熟最晚的記憶系統(tǒng),也是受老化影響最大的記憶系統(tǒng)。大量的研究證實中顳葉(包括海馬、鼻周皮層、海馬旁回、內(nèi)嗅皮層等)和楔前葉、前額葉、扣帶回及顳頂聯(lián)合區(qū)是情景記憶相關(guān)的重要區(qū)域。與情景記憶系統(tǒng)有關(guān)的其他皮層結(jié)構(gòu)包括峽部皮層和Broca區(qū)斜帶的基底前腦、內(nèi)側(cè)隔、海馬前下腳、乳頭體、乳頭體丘腦束、穹隆和丘腦前核。這些結(jié)構(gòu)中任一部分損傷都可能導致特征性的情景記憶障礙。神經(jīng)病理學研究表明AD的主要病理特征為細胞外間隙β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積所形成的老年斑(SP)、神經(jīng)元變性、神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)以及膠質(zhì)細胞活化。疾病早期最先累及中顳葉(包括海馬旁回、內(nèi)嗅皮層、海馬等),而執(zhí)行情景記憶的關(guān)鍵區(qū)域是中顳葉,中顳葉結(jié)構(gòu)尤其是海馬的損傷可以解釋為什么在AD早期階段會出現(xiàn)情節(jié)記憶損害。已經(jīng)有多項研究證實在對圖片和詞語的編碼、提取過程中AD患者中顳葉激活減低。3檢測景觀記錄的常用索引表3.1短時記憶與med記憶主要有邏輯記憶量表(LM)、加利福尼亞詞語學習量表(CVLT)、韋氏記憶量表(WMS-R)、簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)中的短時記憶與即刻記憶和復雜圖形量表(CF)。除此之外,臨床癡呆評定量表(CDR)中的詢問知情者有關(guān)記憶問題與詢問患者的記憶問題、句子回憶、擴充癡呆量表(ESD)中的背數(shù)、詞語聯(lián)想記憶與辯詞(圖)記憶,阿爾茨海默病評定量表(ADAS)中的單詞回憶測試與單詞辨認測試均是比較好的記憶檢測量表。3.2eclizad患者臨床前期ad的質(zhì)量評定Almkvist總結(jié)了1996年之前有關(guān)臨床前期AD(PreclinicalAD)與早期階段(ProdromalAD)AD患者認知功能的資料,臨床前期AD即在作出AD臨床診斷前數(shù)年通常出現(xiàn)情景記憶缺損,可由CVLT、WMS-R等評定。3.2.1記憶變量interityindex,bCVLT?-Ⅱ是一個對言語學習和記憶進行詳細評估的量表,是北美最廣泛使用的神經(jīng)心理測驗之一。第2版提供了更全面的信息和項目,擴大了適用范圍,現(xiàn)已適合16歲至89歲人員。以4種語義類別(如國名類、花朵類),每類4個名詞(如菊花、美國等)共16個詞語隨機呈現(xiàn)為材料,要求測試者聽完后立即回憶,全部詞語重復學習5次,而后給予另外16個詞語,也要求立即回憶,再自由和以類別為線索回憶學習過5次的16個詞語(“短延遲回憶”),予非言詞測驗間隔20min后,對第1組16個詞語作自由和以類別為線索的回憶(稱為“長延遲回憶”)及再認。分析指標包括:語義串連、首因和近因效應(primacyandrecencyeffects)、5次學習重復詞語數(shù)、插入錯誤和重復數(shù)、學習速率、前攝和倒攝干擾(proactiveandretroactiveinterference)作用、短和長延遲記憶儲存、再認鑒別力等。有26個記憶變量的常模資料。這其中對AD識別敏感的指標有:長延遲回憶儲存百分比、5次學習的總回憶數(shù)、線索回憶錯誤數(shù)、語義串連程度。CVLT在AD診斷中的作用是可以將AD與嚴重度匹配的亨廷頓并柯薩可夫綜合癥所導致的認知減退區(qū)分開來。3.2.2韋氏記憶評估文及相關(guān)診斷韋氏記憶量表系列是臨床心理評估中被廣泛應用的評估工具之一,由美國心理學家Wechaler于1945年編制。修訂版在7個分測驗的基礎(chǔ)上增加了6個分測驗,包括對稱繪圖Ⅰ和Ⅱ、圖形記憶、經(jīng)歷、定向、心智、理解記憶Ⅰ和Ⅱ、數(shù)字廣度、聽覺詞對聯(lián)想學習Ⅰ和Ⅱ、視覺再生Ⅰ和Ⅱ及視覺記憶廣度(其中Ⅰ為即刻記憶,Ⅱ為延遲記憶)。修訂版盡管比原版本更能反映各種不同的記憶成分,但依然有很多缺陷,譬如再認記憶、線索記憶、內(nèi)隱記憶(啟動效應、動作技能學習等)以及自傳體記憶等都沒有得到應有的評價。但WMS-R對阿爾茨海默病的早期診斷和鑒別診斷相比較敏感。中國修訂的韋氏記憶量表(WMS-Rc)是由我國湘雅醫(yī)學院龔耀先教授修訂完成的。增加了3個分測驗:記圖、再認、觸摸記憶。其記分和解釋方法與wAIS相似,針對我國國情和社會群體,提供了比較全面的臨床記憶的客觀檢查方法。在AD診斷中的作用是有助于鑒別器質(zhì)性和功能性記憶障礙。3.3性考驗、詞匯和復雜試驗除了CVLT、WMS-R這2個測驗,臨床早期階段認知損害評定還有反映視覺空間能力、語言和執(zhí)行功能的相似性測驗、詞匯和理解測驗、類聚流暢性測驗、Rey-Osterrieth復雜圖形測驗、Boston命名測驗、連線測驗、積木測驗、迷宮測驗、Wisconsin卡片分類測驗和Raven推理測驗等。Albert指出,連線測驗B的完成時間、CVLT延遲記憶得分、WMS的圖片即刻回憶是AD認知損害最有意義的3個預測因子。4景觀設(shè)計的檢測和生物譜法的測定可以早期診斷ad4.1生物標志物的意義AD患者腦中主要的生化和病理改變來源于淀粉樣前體蛋白(APP)細胞加工和β淀粉樣蛋白(Aβ)代謝、tau蛋白磷酸化、炎癥反應和脂質(zhì)代謝異常等過程。這些過程形成的代謝產(chǎn)物能在腦脊液(CSF)或血液中準確地反映出來。因此,尋找有意義的生物標志物來診斷AD已經(jīng)成為診斷AD的研究熱點。目前研究比較有意義的標志物有:腦脊液中Aβ、T-tau、P-tau,血液中的Aβ、ApoE。生物學標志物對于AD的診斷、風險預報、疾病進程和療效觀察可能有一定的作用。但是,大量研究顯示,靠單一某個指標的變化來診斷AD仍然缺乏特異性和敏感性。目前的研究傾向于將多個生物學指標聯(lián)合組成的生物學標志譜進行測定,多種研究方法結(jié)合起來檢查,以期找到診斷AD的最佳方法。4.2ad的診斷效度在Alzheimer病(AD)中,情景記憶功能障礙是早期主要的認知功能損害之一,并早于其他認知功能損害。有關(guān)情景記憶在正常老化與AD上的差異,情景記憶損害作為早期診斷AD的指標方面,人們已作了大量研究。目前已基本認可將情景記憶的損害作為AD早期的敏感性指標。Backman等發(fā)現(xiàn)在患者被診斷為阿爾茨海默病前,其情景記憶缺陷在至少3年內(nèi)相當穩(wěn)定,是阿爾茨海默病臨床前期的特征。彭丹濤等根據(jù)不同的記憶模式,結(jié)合上述記憶檢測量表的敏感性、特異性及臨床可行性,組合出一套對AD診斷效度較高的記憶檢測量表。研究結(jié)果顯示,聯(lián)合量表檢測AD患者記憶力下降的敏感性及特異性均很高,對臨床AD患者早期診斷及輕、中度分型有幫