FDA警告信案例分析

FDA警告信案例分析-常州凱普生物化學(xué)有限企業(yè)摘要本文結(jié)合２００８年初以來美國FDA通報的被懷疑為使300多名美國消費(fèi)者致病的“肝素鈉不良反應(yīng)事件”有關(guān)調(diào)查以及FDA對常州凱普生物化工有限企業(yè)現(xiàn)場檢查過后公布在FDA官網(wǎng)上的缺陷信和警告信中的重要內(nèi)容進(jìn)行了回憶性的分析。其目的是使更多的人理解FDA現(xiàn)場檢查期間檢察官所關(guān)注的控制點(diǎn)和控制所需要到達(dá)的程度，共同面對FDA加大對中國API廠家控制后即將面臨的壓力?！案嗡剽c不良反應(yīng)事件”是指，根據(jù)美國藥監(jiān)局公布的消息，從12月中旬至1月，美國百特企業(yè)持續(xù)接到匯報稱，大概有350人在使用了該企業(yè)生產(chǎn)的肝素鈉后，產(chǎn)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，其中四人已經(jīng)死亡。據(jù)外電報道，美國FDA通過調(diào)查后確認(rèn)，百特企業(yè)生產(chǎn)的問題肝素鈉的有效成分，來自中國江蘇省常州凱普生物化學(xué)有限企業(yè)。由于人為失誤以及信息技術(shù)系統(tǒng)缺陷等原因，美國FDA至事發(fā)前從未對其進(jìn)行過常規(guī)審批前檢查。2月11日，美國FDA向中國SFDA通報了在美國使用肝素鈉集中發(fā)生不良反應(yīng)事件的信息，SFDA予以了高度重視，與商務(wù)部、農(nóng)業(yè)部、海關(guān)總署、工商總局、質(zhì)檢總局成立了部級協(xié)調(diào)工作小組，對有關(guān)企業(yè)進(jìn)行聯(lián)合調(diào)查，對藥物進(jìn)行平行檢查，并通過多種方式與美國FDA溝通信息和互換意見。美國FDA已派出的兩名檢查員于2月20日抵達(dá)常州，對常州凱普企業(yè)進(jìn)行為期5天的現(xiàn)場檢查。SFDA派出觀測員，配合了美方的檢查工作。FDA缺陷信于2月26日開出483表。1、肝素鈉USP工藝中沒有建立關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)，也沒有在恰當(dāng)?shù)奶囟ōh(huán)節(jié)匯報并且有效的清除雜質(zhì)，如蛋白質(zhì)，核苷，病毒，內(nèi)毒素，細(xì)菌和重金屬。年檢匯報也無法提供。肝素鈉USP工藝驗(yàn)證匯報所確定的生產(chǎn)規(guī)模增大和參數(shù)變更等并不能證明是為了清除某個原料殘留所做出的改善。2、沒有對肝素鈉USP產(chǎn)品建立雜質(zhì)概況，也沒有在穩(wěn)定性方案試驗(yàn)中評估降解產(chǎn)物。3、由于生產(chǎn)指令中不包括操作指南的描述，不包括實(shí)際的手工設(shè)置溫度和時間，以及操作者沒有記錄觀測匯報例如用于計(jì)算的測量水平，因此肝素鈉USP工藝的生產(chǎn)指令不完善。4、對氮檢測，蛋白質(zhì)和總微生物數(shù)量這些肝素鈉USP和肝素鈉粗品檢測所用到的USP檢測措施執(zhí)行措施確認(rèn)試驗(yàn)來證明在實(shí)際使用條件下這些措施是適合的。此外，缺乏平常的***殘留數(shù)量的釋放性檢測。5、失敗批次的OOT（偏離正常趨勢）調(diào)查分析被同意為完善的，不過并不能確定問題的原因。例如：對氮檢測不合格的某個批次成品進(jìn)行了返工，不過并沒有發(fā)現(xiàn)更深層次的氮檢測成果偏差調(diào)查（OOS）的成果。某些批次OOT的調(diào)查執(zhí)行了，不過并不懂得是何原因?qū)е铝藱z測項(xiàng)目的不合格。6、8月購入的某個廠家生產(chǎn)的包括那些不可接受廠房生產(chǎn)的物料在內(nèi)的原料生產(chǎn)的肝素鈉USP產(chǎn)品并且銷往美國。此外，3月份此前的原料沒有供應(yīng)商的記錄。7、用于最終一步的某個很大的，并且標(biāo)識為“清潔過”的反應(yīng)罐的內(nèi)表面非常的毛糙，內(nèi)表面上黏附著未知的物料，轉(zhuǎn)向把手里還含著液體，當(dāng)把手豎起來的時候這些液體就流進(jìn)反應(yīng)罐的底層里了。也沒有書面程序顯示這個反應(yīng)罐被指定為特定的工藝環(huán)節(jié)。在反應(yīng)罐的外表面沒有校驗(yàn)標(biāo)示和容量標(biāo)志的數(shù)據(jù)，沒有對清潔措施進(jìn)行驗(yàn)證。值得注意的地方是，設(shè)備清潔標(biāo)簽是用紙做的，復(fù)印后貼在各個設(shè)備上，在工藝室內(nèi)環(huán)境下不能防水。8、由于原料樣品各個容器之間轉(zhuǎn)移，從生產(chǎn)加工部門退回物料的狀況和數(shù)量等這些沒有記錄下來，因此原料存貨記錄是不完整的。對于需要冷藏的物料，存貨數(shù)量，保留條件和退貨日期都沒有記錄下來。9、生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)三廢物料用車裝載通過一扇門運(yùn)送出去，然而物料流程卻沒有書面的程序，因而生產(chǎn)區(qū)域的物料流程是不充足的。10、生產(chǎn)于5月25日，之后一直盛裝肝素鈉USP產(chǎn)品的箔外袋，沒有標(biāo)簽。11、沒有匯報或數(shù)據(jù)顯示用于肝素鈉USP批次包裝袋的可浸出物得到了評估。常州凱普分別于3月17日和4月15日對FDA缺陷信給與了書面的答復(fù)。FDA評審了常州凱普3月17日和4月15日對FDA缺陷信的整改答復(fù)，認(rèn)為該企業(yè)的答復(fù)不能完全解釋某些缺陷，其中上面列出來的第1，2，4，6和7條缺陷的答復(fù)沒有得到同意，于４月２１日在FDA官方網(wǎng)站上公布公開了警告信。原文詳細(xì)如下：1、用于生產(chǎn)肝素鈉USP原則原料藥的工藝環(huán)節(jié)無法保證可以有效清除雜質(zhì)。檢查期間發(fā)現(xiàn)該廠沒有對用于清除雜質(zhì)的關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)進(jìn)行有效性的充足評估，也沒有明確定義或控制關(guān)鍵工藝參數(shù)（缺陷1）。檢查還發(fā)現(xiàn)沒有對成品肝素鈉建立雜質(zhì)分布圖（缺陷2）。廠家483答復(fù)在和分別進(jìn)行過了工藝驗(yàn)證，不過并不能確定與否工藝具有持續(xù)地，穩(wěn)定地清除雜質(zhì)的能力。該廠整改后還是沒有建立雜質(zhì)的程度。雜質(zhì)控制是非常重要的。同步該廠承認(rèn)缺乏關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制。FDA請?jiān)搹S提供數(shù)據(jù)證明與否工藝具有持續(xù)地，穩(wěn)定地清除雜質(zhì)的能力。并證明工藝對于控制工藝和監(jiān)控工藝的可靠性。對于缺陷2，F(xiàn)DA認(rèn)為應(yīng)當(dāng)對成品建立雜質(zhì)規(guī)格，并進(jìn)行充足的控制，這是API廠家的責(zé)任。這個方面常州凱普很失敗。2、在評估豬肝素粗品供應(yīng)商和粗品自身質(zhì)量方面，常州凱普無法保證這些物料與否適合使用（缺陷6）。檢查期間發(fā)現(xiàn)該廠購置了諸多不合格車間/賣主的物料用于API的生產(chǎn)，483答復(fù)中該廠也承認(rèn)了這一點(diǎn)，這批物料生產(chǎn)的API最終賣往了美國。FDA認(rèn)為這個是非常嚴(yán)重的問題，F(xiàn)DA認(rèn)為，保證所接受的物料是合適的并且在使用前確認(rèn)其質(zhì)量是API廠家的責(zé)任。3、沒有確認(rèn)用于肝素鈉USP原則的檢測措施在實(shí)際使用條件下的適應(yīng)性（缺陷4）。483答復(fù)中該廠沒有提供例如蛋白質(zhì)檢測措施的適應(yīng)性，精密度和檢測限。也沒有建立USP措施——蛋白質(zhì)措施對于工藝中檢測的適應(yīng)性。FDA認(rèn)為包括蛋白質(zhì)在內(nèi)的某些措施目前還存在爭議。FDA請?jiān)搹S提供數(shù)據(jù)證明官方的藥典措施在實(shí)際使用的條件下可合用。4.用于生產(chǎn)USP原則肝素鈉的設(shè)備與其期望的功能不相適應(yīng)（缺陷7）。檢查中發(fā)現(xiàn)并且標(biāo)識為“清潔過”的反應(yīng)罐的內(nèi)表面非常的毛糙，內(nèi)表面上黏附著未知的物料。同步還發(fā)現(xiàn)反應(yīng)罐的外面黏附著帶有計(jì)量標(biāo)志的帶子/繩子（之類的東西）。此外，用于這些反應(yīng)罐的清潔措施沒有通過確認(rèn)。FDA認(rèn)為應(yīng)當(dāng)起草清潔設(shè)備的書面程序并且要詳細(xì)詳細(xì)，對于操作者具有指導(dǎo)作用，同步定義和評估清潔程序的可接受程度。該廠483答復(fù)說會更新那個有問題的反應(yīng)罐，并進(jìn)行清洗驗(yàn)證。FDA認(rèn)為這還是不夠的，請他們提供深入的數(shù)據(jù)。以上所列出的就是該廠整個質(zhì)量體系中某些明顯的缺陷。一種有效的質(zhì)量體系必須保證企業(yè)的生產(chǎn)操作是恰當(dāng)?shù)模珹PI可以符合其性質(zhì)，質(zhì)量和純度的規(guī)格。應(yīng)當(dāng)建立獨(dú)立于生產(chǎn)并可以履行質(zhì)量保障和質(zhì)量控制職責(zé)的質(zhì)量部門。假如該廠但愿出口產(chǎn)品到美國，那末就應(yīng)當(dāng)肩負(fù)起保證符合美國原則和現(xiàn)行GMP的責(zé)任。常州凱普生物化學(xué)有限企業(yè)生產(chǎn)中用到的措施和控制不符合現(xiàn)行GMP規(guī)定。未來在該廠“長虹西路3號”這個廠址上生產(chǎn)的API都將被拒絕進(jìn)入美國。思索：常州凱普自開始出口API到美國，F(xiàn)DA沒有在該廠生產(chǎn)的肝素鈉上市之前對其工廠進(jìn)行現(xiàn)場檢查，這不能不說是FDA的失誤和漏洞，同步作為一家化工廠也沒有受到中國有關(guān)藥政法規(guī)的監(jiān)督和控制，這些是本次事故當(dāng)中比較特殊的狀況。鑒于483表和警告信中缺陷的普遍存在性，這個案例具有實(shí)際的借鑒意義。但愿閱讀此文的讀者能從中理解到GMP管理體系中尚待加強(qiáng)和完善的方面，在未來的劇烈競爭中去面臨愈加嚴(yán)峻的考驗(yàn).FDA對常州凱普企業(yè)肝素鈉原料藥的GMP檢查流程簡介背景資料據(jù)媒體報道，在2月中上旬，美國四位患者，在使用美國百特醫(yī)療企業(yè)（下稱“美國百特”）所產(chǎn)抗凝血劑肝素鈉（Heparin）后死亡，另有300多人出現(xiàn)了過敏反應(yīng)和其他副作用。而患者死亡和過敏反應(yīng)事件的主線原因目前尚不清晰。但該報道提及中國常州的一家企業(yè)是美國百特的供應(yīng)商之一。美國FDA2月14日表達(dá)，目前尚未對生產(chǎn)肝素鈉有效成分的中國供應(yīng)商進(jìn)行調(diào)查，但計(jì)劃盡快開始調(diào)查。美國方面已經(jīng)派調(diào)查組進(jìn)入中國進(jìn)行有關(guān)事宜的調(diào)查。第一天下午的調(diào)查首先對常州凱普企業(yè)的基本狀況進(jìn)行調(diào)查理解。精品肝素鈉何時開始生產(chǎn)？原料供應(yīng)商是誰？對所購粗品肝素鈉與否檢查？做什么檢查？檢查的原則是什么？精品肝素鈉的生產(chǎn)工藝過程？成品與否做病毒檢測？與否測出精品肝素鈉中有哪些雜質(zhì)？與否在同一車間生產(chǎn)其他產(chǎn)品？與否共用設(shè)備？對倉庫、生產(chǎn)車間進(jìn)行檢查向倉庫保管員詳細(xì)問詢了物料購進(jìn)來的方式、包裝倉庫的驗(yàn)收記錄？隨機(jī)抽取了某些批號的原料和成品查對庫存數(shù)量復(fù)印從以來倉庫所有物料的入庫驗(yàn)收記錄回到會議室詳細(xì)問詢了PCR試驗(yàn)的狀況從何時開始做？為何要做？檢查的成果怎樣？吸取度為260和280nm的雜質(zhì)是什么東西？最終將今天檢查中發(fā)現(xiàn)的某些GMP的問題給企業(yè)進(jìn)行了反饋。第二天與凱普企業(yè)王總探討了肝素鈉粗品的也許來源，如從牛肺、羊腸的狀況，與否使用過病豬？天普企業(yè)收購粗品的來源？各加工點(diǎn)的名稱和地址？生產(chǎn)的精品肝素鈉有無退貨，有無投訴？吸取度為260和280nm的雜質(zhì)是什么東西？有無進(jìn)行過雜質(zhì)分析（impurityprofile）?肝素鈉也許的降解成分？生產(chǎn)工藝與否變更過？檢查措施與否變更過？有無增長過新設(shè)備？是何時得知美國發(fā)生肝素鈉不良反應(yīng)的？怎樣得知的？有無做過某些調(diào)查？然后到化驗(yàn)室，重點(diǎn)看資料室，并規(guī)定提供整年的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和偏差數(shù)據(jù)。查看了留樣柜，并從留樣中抽了25個批號的樣品。豬藍(lán)耳病是怎么回事？在中國發(fā)生的地區(qū)？何時發(fā)生？天普企業(yè)和瑞華企業(yè)與否從疫區(qū)采購過粗品？開始對批生產(chǎn)記錄進(jìn)行檢查。最終將今天檢查中發(fā)現(xiàn)的某些GMP的問題給企業(yè)進(jìn)行了反饋。第三天與凱普企業(yè)探討了雜質(zhì)分析（impurityprofile）、重金屬？蛋白？核苷酸（nucleotide）?是原料中的還是加工過程中帶入的？使用什么樣的塑料薄膜袋包裝粗品肝素鈉？是同美國SPL企業(yè)同樣的嗎？對粗品肝素鈉的供應(yīng)商審計(jì)資料進(jìn)行了仔細(xì)的檢查。詳細(xì)問詢了粗品肝素鈉的生產(chǎn)工藝。對審計(jì)未通過的點(diǎn)的名稱、地址、理由？從批號上看，天普企業(yè)有一批返工產(chǎn)品，是怎樣返工的？規(guī)定企業(yè)提供四年來所有銷到美國的粗品、精品肝素鈉的信息（批號、數(shù)量、日期等）最終將這三天檢查中發(fā)現(xiàn)的某些GMP的問題給企業(yè)進(jìn)行了反饋。第四天又對凱普企業(yè)提出要抽三批樣品檢查組今天又檢查了凱普從以來的物料供應(yīng)商和物料的變化記錄天普與否從未經(jīng)審計(jì)的供應(yīng)商處購進(jìn)過粗品？對粗品加工點(diǎn)供應(yīng)商的審計(jì)原則和問卷是什么？溶解罐、沉淀罐的材質(zhì)是什么？凍干機(jī)與否進(jìn)行過清潔驗(yàn)證？其清潔的措施、取樣措施和檢查措施？直接接觸精品肝素鈉的塑料薄膜袋與否做過瀝濾（leachable）試驗(yàn)？有無退回過粗品肝素鈉？粗品和成品是怎樣取樣的？并對精品肝素鈉的生產(chǎn)工藝過程進(jìn)行了詳細(xì)的問詢。下午繼續(xù)分頭查對記錄或查看驗(yàn)證材料。第五天規(guī)定凱普企業(yè)提供所有抽樣的28批產(chǎn)品原料購進(jìn)的檢查匯報及天普的檢查匯報。又檢查搜集了某些資料。下午1點(diǎn)鐘，老外規(guī)定凱普企業(yè)人員回避，開始討論483表格中的缺陷項(xiàng)目。約下午5點(diǎn)鐘左右結(jié)束，開始打印483表。約5點(diǎn)半左右，F(xiàn)DA官員開始與凱普企業(yè)交流483表中的缺陷項(xiàng)目，合計(jì)11條，凱普企業(yè)王總對每一種缺陷項(xiàng)目談了其整改的打算。最終，F(xiàn)DA官員認(rèn)為常州凱普企業(yè)沒有完全掌握精品肝素鈉的純化生產(chǎn)工藝，對雜質(zhì)的分析和清除缺乏跔的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，對關(guān)鍵的三步病毒滅活工序未見到驗(yàn)證材料。凱普企業(yè)對此作了某些解釋，并表達(dá)會和美國SPL企業(yè)一起，盡快改正上述缺陷項(xiàng)目。第六天老外抵達(dá)天普企業(yè)，并表達(dá)他們將在天普企業(yè)待兩天檢查組詳細(xì)理解天普企業(yè)的基本狀況，如企業(yè)的成立時間、構(gòu)成、組織機(jī)構(gòu)圖、股東及股份比例、與常州SPL的關(guān)系、人員數(shù)量、共有哪些產(chǎn)品、年銷售額、工作時間等。并規(guī)定企業(yè)提供～供應(yīng)腸粘膜粗品加工廠的清單及粗品加工流程圖。檢查組然后對照粗品加工工藝流程圖，對生產(chǎn)工藝進(jìn)行了仔細(xì)的問詢，如：每批粗品的生產(chǎn)周期？年產(chǎn)批次？批重量？批收率？酸堿調(diào)整和酒精沉淀清除了什么東西？粗品近來與否包在樹脂上？粗品購進(jìn)來前與否有原則并檢測？加工后的粗品與否有原則并檢測？從常州凱普購進(jìn)的精品肝素鈉與否有原則并檢測？生產(chǎn)肝素鈉的廠房與否專用？共用哪些設(shè)施？有無做穩(wěn)定性試驗(yàn)？對不符合客房規(guī)定的產(chǎn)品怎樣處理？與否返工？有多少批？是哪一批？檢查組然后現(xiàn)場查看了倉庫、粗品生產(chǎn)車間。在倉庫時，對天普企業(yè)包裝粗品肝素鈉所使用的蘇州慶誼生產(chǎn)的塑料薄膜袋非常感愛好，并不顧企業(yè)的反對，對塑料薄膜袋進(jìn)行了拍照，然后企圖將塑料薄膜袋的貨位卡復(fù)印讓其帶走。下午，檢查組針對和的批生產(chǎn)記錄，進(jìn)行了查對，從粗品肝素鈉的批生產(chǎn)記錄中，反查原料腸粘膜的來源。與否是從凱普審計(jì)通過的腸粘膜粗品加工點(diǎn)采購進(jìn)來的？進(jìn)來的數(shù)量、批號與否有記錄？與否有對應(yīng)的票據(jù)支持？與否購進(jìn)前通過檢查？檢查哪些項(xiàng)目？與否符合原則？從倉庫、車間、化驗(yàn)室等