藥理學 胰島素和口服降血糖藥

胰島素和口服降血糖藥

INSULINANDTHEORALHYPOGLYCEMICS藥理學系本章教學大綱

1.掌握胰島素、磺酰脲類、雙胍類的藥理作用、臨床應用和不良反應;2.熟悉胰島素增敏藥、阿卡波糖、瑞格列奈的藥理作用與應用。3.了解胰島素常用制劑的分類。

糖尿病:

是由胰島素分泌不足或相對不足引起一種代謝紊亂疾病。典型癥狀:多飲、多食、多尿、體力體重減輕并發(fā)癥:眼、腎、腦、心臟、神經(jīng)、皮膚急性并發(fā)癥:高滲性非酮癥糖尿病昏迷,酮癥酸中毒慢性并發(fā)癥:1)動脈粥樣硬化癥:

心/腦:冠心病;腦溢血或腦血栓

腎:糖尿病性腎病—腎功能衰竭

肢體:間歇性跛行,肢端壞疽等

視網(wǎng)膜:微血管病變—白內障,失明。2)神經(jīng)病變:多發(fā)性周圍神經(jīng)病變—早期感覺異常,麻木,刺痛等,晚期運動障礙—肌萎縮及癱瘓。3)皮膚及其他:營養(yǎng)不良性皮膚潰瘍或關節(jié)炎。急性細菌性感染,皮膚真菌感染,肺結核糖尿病的患病率

1.時間:逐年增高趨勢

2.人間:中老年人＞年輕人腦力＞體力超重、肥胖者＞正常者

3.空間:城市＞農村富裕＞貧窮地區(qū)發(fā)達＞發(fā)展國家糖尿病的危險因素1.飲食因素:熱能入超,脂肪攝入過多2.生理病理因素:年齡增大、妊娠;感染、高血脂、高血壓、心肌梗塞、創(chuàng)傷等是誘發(fā)因素。3.社會環(huán)境因素:經(jīng)濟發(fā)達,生活富裕,體力活動減少。節(jié)奏加快,競爭激烈,應激增多。4.遺傳因素:節(jié)約基因的產(chǎn)生Ⅰ型Ⅱ型胰島素治療胰島素受體臨床特點

酮癥酸中毒好發(fā)人群主要環(huán)境因素遺傳因素占糖尿病人數(shù)

必須依賴正常起病急癥狀明顯有兒童、青少年病毒感染遺傳易感性

5—10%

有時需要低或正常起病緩慢癥狀輕或無無中老年飲食、肥胖很強的家庭聚集性

85—90%

Ⅰ和Ⅱ型糖尿病特征比較糖尿病的綜合治療飲食治療

最基本的方法,首先采用,長期堅持運動治療

提高胰島素敏感性糖尿病教育及心理治療

調整心態(tài)、樹立信心藥物治療病情監(jiān)測第一節(jié)胰島素(insulin)一來源與化學1來源:胰島素是胰島β-細胞分泌的一種多肽激素

2合成,化學:

①胰島素原————→胰島素

(86肽無活性)(有活性)

②胰島素為51肽,A,B兩鏈,由兩條雙硫鍵連接

藥用胰島素是從牛、羊、豬等家畜的胰腺中提取的轉化酶|S|S||S|S||S|S|—COO—人胰島素分子一級結構PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLeuTyrLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThrGlyIleValGluGlnCysCysThrSerIleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn302520191510711671189101520NH+3NH+3—OOCA鏈B鏈【機制】胰島素與膜受體結合,激活第二信使,產(chǎn)生甘油二酯(DAG),三磷酸肌醇(IP3),進行胞內雙信使調控。細胞漿:IP3→絲氨酸蛋白激酶和磷酸酶相互作用調控細胞內多種酶、底物及蛋白質的磷酸化,去磷酸化。細胞膜DAG↑葡萄糖,aa轉運↑PKC→Na+-K+-ATP酶↑→Na+-H+交換二藥理作用1對糖代謝的作用

①增加葡萄糖的利用;

A胰島素提高細胞膜對葡萄糖的通透性。

B胰島素能促進葡萄糖的酵解與氧化。如:葡萄糖激酶(肝內)已糖激酶(肝外)磷酸果糖激酶丙酮酸脫氫酶

C

胰島素還可促進糖原合成。

②抑制糖異生及抑制肝糖原分解【藥理作用】2對脂肪代謝的影響(糖尿病脂肪分解太多)

①抑制脂肪的分解(抑制脂肪酶的活性)

②促進脂肪的合成(脂肪酸合成脂肪)重癥糖尿病脂肪分解加快，酮體生成增多超過利用而積聚時，血中酮體堆積，酮癥酸中毒。3對蛋白質代謝的影響:

①促進蛋白質的合成(促進氨基酸的活化、轉錄過程)

②抑制肝臟對蛋白質的分解。4促生長作用:

生長激素和性激素對蛋白合成的促進作用只有在胰島素存在時才表現(xiàn)出來,這一點在胎兒生長、器官發(fā)生及組織修復or再生時尤其重要。5促進K+進入細胞內

細胞外K+↓,細胞內K+↑三臨床應用1糖尿病的治療:①重型:胰島素依賴性糖尿病患者。

②輕、中型患者經(jīng)飲食控制及口服降糖藥治療無效者

③伴有合并癥的患者。④外科手術前后,分娩期。2.酮癥酸血癥及糖尿病昏迷的治療

3.非糖尿病應用①高血鉀癥的治療

急慢性腎功能不全,大面積燒傷,擠壓綜合征,鉀鹽輸入過多,都可使血K+↑

胰島素可使K+進入細胞,血鉀↓。②急性心梗時的心律不齊(細胞內缺K+)

臨床上常用葡萄糖、胰島素、KCl組成極化液GIK用以防治心梗時的心律失常(又可減少缺血心肌中的游離脂肪酸)。③胰島素休克——精神分裂癥;④小劑量胰島素(5~10u)+葡萄糖——營養(yǎng)不良、消瘦、胃下垂等。⑤皮下注射15u胰島素+iv500ml葡萄糖——乙醇中毒(加速氧化)四不良反應1全身反應(1)低血糖—最常見,以正規(guī)胰島素多見(降糖過快)一般由于給藥劑量過大or沒及時進食or進食過少or運動過量,癥狀與血糖水平有關(正常4.4~6.6mmol/L)3.9~4.4mmol/L:饑餓感、出汗、心跳↑2.8~3.9mmol/L:手足顫抖、頭暈、遲鈍、共濟失調<2.2mmol/L:抽搐、低血糖昏迷、休克→死亡。①用藥前告訴病人藥物低血糖反應及防治措施。(口袋里放糖or餅干)②根據(jù)情況及時調整劑量(血糖檢測)6點血糖(早餐前,餐后2h,午餐前,晚餐前,睡前,凌晨2點)治療:輕癥口服糖水或葡萄糖重癥立即iv50%葡萄糖

注意:(注意與高血糖昏迷鑒別診斷,酮癥酸中毒,高滲性非酮癥酸中毒,糖尿病合并乳酸中毒)異體蛋白反應(牛胰島素多見)(2)過敏反應

輕微皮膚反應少數(shù)血管神經(jīng)性水腫偶見過敏性休克(3)胰島素性水腫水鈉滯留

胰島素促進腎小管回吸收鈉有關,稱為胰島素水腫。出現(xiàn)顏面與四肢水腫,通常數(shù)日內可自行吸收。(4)屈光失常血糖迅速下降,影響晶狀體及玻璃體內滲透壓,使晶狀體內水分逸出而屈光率下降,發(fā)生遠視

.2.局部反應:(1)注射部位紅腫,發(fā)熱,硬結。

多見于中性魚精蛋白鋅胰島素(NpH)或魚精蛋白鋅胰島素(PZI)初治期數(shù)周內,由于含有蛋白質等所致,改變部位自行消失,不影響療效。(2)注射部位皮下脂肪萎縮或增生。脂肪萎縮成凹陷性皮脂缺失,多見于女青年及小兒大腿、腹壁等;皮下組織增生成硬塊,多見于男性臀部等,有時呈麻木刺痛,可影響吸收,須更換部位保證治療。3耐受性

急性:應激狀態(tài)下出現(xiàn),因為腎上腺皮質激素增多①血中抗胰島素物質↑

②妨礙葡萄糖攝取、利用慢性:停藥后再用藥出現(xiàn)。

①產(chǎn)生胰島素抗體,胰島素受體抗體②胰島素受體下調③血中抗胰島素物質↑耐受性處理方案:①改用單組分人胰島素可明顯減少抗體產(chǎn)生,緩解抗藥性;②試改用口服抗糖尿病藥物及其相互的聯(lián)合;③在抗體濃度明顯增高的患者,必要時可試服強的松急性耐受病例:肺炎休克患者,深昏迷24小時以上,搶救過程中數(shù)次查血糖均在38.85~44.4mmol/L,采取抗感染、補液、糾正酸中毒等措施,同時iv常規(guī)胰島素50-60u,皮下40u,最后一次400u加入10mlNaCl加快靜脈推注,但血糖仍為44.4mmol.L,病人搶救無效死亡。說明:病人產(chǎn)生了急性耐受,超大劑量幾乎無作用,但如果病人能夠度過休克關,癥狀改善后,耐受性也會消除。【藥物相互作用】①噻嗪類、速尿、氯甲苯噻嗪(降壓藥)能抑制內源性胰島素的分泌。應增加劑量。②GC、Adr、β受體激動劑升高血糖,拮抗胰島素作用③β-受體阻斷劑阻斷低血糖時的代償性升血糖作用,掩蓋心率加快等早期低血糖癥狀,有引起嚴重低血糖的危險,最好不要同用。④口服降糖藥、水楊酸鹽、單胺氧化酶抑制劑、奧曲肽、血管緊張素轉換酶抑制劑、同化激素以及磺胺類藥物能加強胰島素的作用。⑤乙醇能抑制糖異生,減少肝臟葡萄糖輸出,應用胰島素的病人大量飲酒可致嚴重的低血糖,甚至死亡。五體內過程1口服無效(消化酶破壞),皮下注射。2在酸性溶液較穩(wěn)定,微堿性液中不穩(wěn)定。

3

t1/2,9-10min,維持數(shù)小時。

主要在肝、腎滅活。經(jīng)谷胱甘肽轉氨酶還原二硫鍵,再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸,或被腎胰島素酶直接水解

4延長胰島素作用時間,制成中、長效制劑

用堿性蛋白質與之結合,提高等電點(7.3);加入微量鋅使制劑穩(wěn)定中、長效制劑均為混懸劑,不可靜脈注射六胰島素制劑分類藥物注射途徑作用時間(h)給藥時間開始高峰維持短效正規(guī)胰島素(regularinsulin)靜脈皮下立即0.52急救0.5-12-36-8餐前0.5h,3-4次/日①溶解度高;②iv

、

im、ih,適用重癥糖尿病初治及有酮癥酸中毒等嚴重并發(fā)癥者③ih,起效迅速,作用時間短（一）胰島素制劑及其作用時間胰島素制劑及其作用時間分類藥物注射途徑作用時間(h)給藥時間開始高峰維持早餐或晚餐前1h,1-2次/日中效低精蛋白鋅胰島素neutralprotaminehagedorn,NPHih2-4

8-1218-24慢胰島素;中性魚精蛋白鋅胰島素;諾和靈N;優(yōu)泌靈N胰島素制劑及其作用時間分類藥物注射途徑作用時間(h)給藥時間開始高峰維持精蛋白鋅胰島素Protaminezincinsulin,PZI

ih3-614-2024-36早餐或晚餐前1h,1次/日長效特慢鋅胰島素;

魚精蛋白鋅胰島素由超量魚精蛋白鋅吸附短效胰島素形成的緩釋劑,近乎中性,注射后逐漸釋出胰島素,不能靜脈給藥,因精蛋白有抗原性1.化學組成和結構與人體提取的胰島素完全一樣。2.作用機制、臨床應用等均與注射用普通胰島素相同。3.沒有異體抗原性,使用更加安全。4.注射胰島素有創(chuàng)傷性,臨床上病人依從性較差?？诜葝u素克服上述不足。（二）人胰島素類似物1.速效胰島素類似物

①常規(guī)胰島素起效時間是30min(餐前30min注射),速效胰島素類似物是10min,患者在注射后可立即進食,提供了更快、更方便的選擇;②模擬了人生理性的胰島素分泌模式,能快速起效并快速恢復,能更好地控制餐后血糖水平;③藥物吸收較穩(wěn)定,在個體內的變化以及個體間的差異較小。代表藥:門冬胰島素、賴脯胰島素門冬胰島素(insulinaspart)第一個重組超短效胰島素將人胰島素氨基酸鏈B28位的脯氨酸由天門冬氨酸替代而成,通過電荷排斥效應阻止胰島素單體或二聚體的自我聚合過程。【藥理作用】通過與脂肪和肌細胞上的胰島素受體結合,促進葡萄糖的攝取,抑制葡萄糖從肝臟的釋放,進而起到降低血糖的作用。【臨床應用】ih持續(xù)性泵入治療,起效迅速,餐前或餐后立即注射。【體內過程】Ih,5~15min起效,Tmax為52min,Cmax為41mU/L,1~2h作用最強,可維持4~5h。【不良反應】低血糖反應。

賴脯胰島素(insulinlispro)

通過顛倒人胰島素B鏈28位、29位脯氨酸和賴氨酸的順序。1.ih,15min起效,達峰30~60min,持續(xù)2~4h,故吸收快、起效快、峰效應早及持續(xù)時間短。餐前、進餐時或餐后15min內應用。2.胰島素峰值高,總體血糖控制較好,低血糖事件發(fā)生少,使餐時血糖替代治療,順應性好,可減少注射傳統(tǒng)胰島素飯后早期高血糖及后期低血糖的現(xiàn)象。2.超長效胰島素類似物

用于24h長期控制。甘精胰島素(insulinglargine)是在人胰島素B鏈的C端加上兩個帶正電荷的精氨酸殘基,在A鏈21位以電荷為中性的甘氨酸替代對酸敏感的天冬酰胺,從而可在酸性環(huán)境中保持穩(wěn)定,顯著延長其活性?！拘碌慕o藥方法】1.鼻腔植入法將胰島素小片植入患者鼻腔,使之緩慢釋放胰島素,可維持幾天或幾周藥效。

2.關閉環(huán)系統(tǒng)(closed-loopsystems)為一小型胰島素釋放裝置,這種裝置可根據(jù)體內血糖水平調節(jié)給藥的劑量和速度,其中包括葡萄糖傳感裝置、微型計算機、泵和胰島素儲存庫。

3.開放環(huán)系統(tǒng)(open-loopsystems)

以血糖的監(jiān)測來調節(jié)常用劑量,采用皮下注射給藥方法,能很好的控制血糖水平。第二節(jié)

口服降血糖藥1.促胰島素分泌藥磺酰脲類:甲磺丁脲、氯磺丙脲、優(yōu)降糖非磺酰脲促胰島素分泌類瑞格列奈胰高血糖素樣肽-1激動劑和二肽基肽酶抑制劑依克那肽2.胰島素增敏劑噻唑烷二酮類曲格列酮雙胍類苯乙雙胍、二甲雙胍其他胰島素增敏劑

脂肪酸代謝干擾劑3.葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖4.胰淀粉樣多肽類似物普蘭林肽5.醛糖還原酶抑制劑:依帕司他(一)磺酰脲類

劑量半衰期作用持續(xù)最大劑量代謝產(chǎn)物

(mg)(小時)時間(小時)(mg)

第一代

甲磺丁脲

5004-56-103000弱活性

氯磺丙脲

100 3624-72500強活性

第二代

格列吡嗪

52-416-2430無活性

格列本脲

2.510-1616-2415中度活性格列喹酮301-28180無活性

格列美脲

19168無活性

第三代格列齊特

8010-1224320無活性一促胰島素分泌藥機制:與胰島B細胞膜磺酰脲受體結合→抑制ATP敏感的鉀通道(KATP)膜除極化→激活電壓依賴性鈣通道→胞外Ca2+內流→胞內游離Ca2+↗→觸發(fā)胞吐作用及胰島素釋放一藥理作用1降血糖作用

⑴對胰腺的作用:直接刺激胰島β-細胞分泌胰島素

本類藥物對正常人和胰島功能未完全喪失者有降糖作用,而對Ⅰ型病人or胰腺切除者無效.⑵對胰腺外組織:

①增加組織對胰島素的反應,肝糖原合成酶↑→糖原合成↓→↓糖原分解

②靶細胞膜上胰島素受體數(shù)目及敏感性↑

③增加外周組織對葡萄糖的攝取、利用

④胰島素和生長抑素↑→間接抑制胰高血糖素。2水排泄的影響

促進抗利尿激素分泌和增強其作用,故有抗利尿的作用。但可能產(chǎn)生稀釋性低血鈉癥對病人不利。氯磺丙脲格列本脲3對凝血功能的影響

達美康:能減弱血小板粘附力,刺激纖溶酶原的合成。恢復纖溶活力;降低微血管對血管活性胺的敏感性,對預防or減輕糖尿病人微血管并發(fā)癥有一定意義。二臨床應用1糖尿病:用于Ⅱ型的輕、中型。胰島功能未完全喪失者,65~75%療效好。有胰島素抵抗性者,刺激內源性胰島素分泌,增強胰島素作用。2尿崩癥:增加腎小管對抗利尿素的敏感性

3對凝血功能的影響：預防或減輕糖尿病患者微血管并發(fā)癥有一定作用。三不良反應1胃腸道反應惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉2過敏反應

皮疹、蕁麻疹、光敏性皮炎

3持久性的低血糖癥

較嚴重(氯磺丙脲)。4其它：膽汁淤滯性黃疸、粒細胞減少等;精神錯亂、眩暈、共濟失調(氯磺丙脲)等。5藥物失效:早期失效:(1-6個月)飲食控制不好,胰島細胞受損。晚期失效:(1~2年)對于“繼發(fā)性失效”原因多種(如:飲食不當,合并用藥,并發(fā)癥,胰島β細胞抗體產(chǎn)生等)

格列吡嗪1.第二代磺酰脲類降糖藥,降糖作用為甲磺丁脲(D860)的100倍。2.↓甘油三酯,↑高密度脂蛋白水平,改善脂代謝,有利于預防動脈硬化。3.口服,起效快,30min起效,1-2.5h達高峰,持續(xù)24h,t1/2為2-4h。4.較少發(fā)生低血糖。格列齊特(gliclazide,達美康)1.第三代磺酰脲類藥,溫和,為D860的10-20倍,適于老年患者。2.↓血小板粘附與聚集,加速纖維蛋白溶解,消除微血栓,對糖尿病微血管病有防治作用。3.OP,30’起效,2-6h高峰,持續(xù)24h,t1/210-12h。4.患者耐受性好,偶有頭暈、惡心、腹痛與皮疹,劑量過大也可致低血糖反應。—“餐時血糖調節(jié)劑”

機制:通過與特異性受體結合,阻斷β細胞KATP通道,增加鈣內流。刺激胰島分泌胰島素,模仿胰島素的生理分泌。作用特點:快15’起效,1h達峰值,t1/21h,降餐后血糖,快、較強、短。餐前用藥

應用:II型低血糖:較磺酰脲類藥物少見。代表藥物:瑞格列奈,那格列奈(二)非磺酰脲促胰島素分泌類(三)胰高血糖素樣肽-1激動劑和二肽基肽酶抑制劑其適應證：單用二甲雙胍、磺酰脲類制劑或兩種藥物聯(lián)合治療達不到目標血糖水平的糖尿病患者。

胰高血糖素樣肽-1是腸黏膜上的神經(jīng)內分泌L細胞分泌的一種腸降血糖素

依克那肽是長效GLP-1受體激動劑。通過長效激動GLP-1受體,在不引起低血糖和體重增加的基礎上治療2型糖尿病。1.胰高血糖素樣肽-1激動劑

2.二肽基肽酶抑制劑（DPP-4抑制劑）

二肽基肽酶Ⅳ：能夠迅速裂解和失活腸促胰島素,神經(jīng)肽和細胞因子。①DPP-4抑制劑可增強這些物質生物活性,從而降低空腹和餐后的葡萄糖濃度及糖化血紅蛋白水平,改善胰島素敏感性和β細胞功能.②DPP-4抑制劑促進粒細胞集落刺激因子的產(chǎn)生,刺激骨髓增加中性粒細胞的數(shù)量。二胰島素增敏劑(一)噻唑烷二酮類代表藥物曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮競爭性激活過氧化物酶增殖體受體(peroxisomalproliferatorsactivatedreceptorγ,PPARγ),調節(jié)胰島素反應性基因的轉錄,增加外周組織葡萄糖轉運體1及葡萄糖轉運體4等的轉錄和蛋白合成,增加基礎葡萄糖的攝取和轉運,從而改善胰島素耐受及發(fā)揮降血糖作用。【藥理作用】作用發(fā)揮須胰島素存在。常與胰島素或其他口服降糖藥合用1.改善胰島素耐受空腹血糖、餐后血糖、血漿游離脂肪酸水平明顯降低,降低骨骼肌、脂肪組織和肝臟的胰島素耐受。

2.改善脂肪代謝紊亂

顯著降低Ⅱ型糖尿病患者甘油三酯,增加總膽固醇和HDL-C的水平。3.改善胰島β細胞功能減少細胞死亡來阻止胰島β細胞的衰退,增加胰腺胰島的面積、密度和胰島中胰島素含量。4.防治并發(fā)癥

抑制血小板聚集、炎癥反應和內皮細胞的增生,抗動脈粥樣硬化?！九R床應用】

用于胰島素耐受和Ⅱ型糖尿病。【不良反應】

1.安全性

該類藥物具有良好的安全性和耐受性,低血糖發(fā)生率低。2.副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。3.嚴重反應

曲格列酮對極少數(shù)病人具有肝毒性,引起肝功能衰竭甚至死亡,(二)雙胍類二甲雙胍（甲福明、降糖片）丁雙胍（丁福明）苯乙雙胍（苯乙福明、降糖靈）——有些國停用。苯乙雙胍二甲雙胍丁雙胍一藥理作用1.降血糖

①促進組織對葡萄糖的攝取、利用

②增強組織中糖的無氧酵解

③抑制腸道吸收葡萄糖

④抑制肝糖原異生

⑤對抗血液中升高血糖的物質:胰高血糖素,生長激素,皮質激素等特點:①對正常人幾乎沒有降糖作用

②對糖尿病人有效

③對胰島功能完全喪失者有效

2.抑制腸道VB12吸收→體重減輕3.降血脂(延緩并發(fā)癥)降低甘油三酯、膽固醇、LDL、VLDL。二臨床應用

輕重均可

輕癥尤適用于肥胖及單純控制飲食無效者；與胰島素或磺酰脲類合用于中、重度2型糖尿病。三不良反應

1消化道反應惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉2乳酸性酸血癥

增加糖尿的酵解而不增加有氧氧化,死亡率高達50%。(三)其他胰島素增敏劑脂肪酸代謝干擾劑游離脂肪酸葡萄糖氧化↓,糖原異生↑↓外周組織對葡萄糖的利用血糖↑,胰島素抵抗↑脂肪酸代謝干擾劑依托莫司通過抑制肉堿脂酰轉移酶Ⅰ而明顯減少NIDDM患者的脂肪酸氧化,增加葡萄糖的利用、降低血糖,還可降低血脂和對抗酮血癥。對1、2型糖尿病均有效。

制劑:阿卡波糖(acarbose)

1競爭性抑制α-葡萄糖苷酶,延遲蔗糖、糊精、麥芽糖等多糖分解為單糖,并在腸道的吸收產(chǎn)生葡萄糖減慢。三、葡萄糖苷酶抑制劑2降低病人餐后血糖,對空腹