藥理學(xué)第18章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic,AnalgesicandAntiinflammatoryDrugs

第1節(jié)概述

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、較強(qiáng)抗炎和抗風(fēng)濕作用的藥物。多為有機(jī)酸類化合物，有相似的藥理作用、作用機(jī)制和不良反應(yīng)。由于阿司匹林是本類藥物的典型代表藥，故也稱為“阿司匹林類藥物”。鑒于其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，1974年在意大利米蘭召開(kāi)的國(guó)際會(huì)議上將這類藥歸入非甾體抗炎藥類(Non-steroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs)?！竟餐幚碜饔眉皺C(jī)制】共同作用

1．解熱作用

2．鎮(zhèn)痛作用

3．抗炎和抗風(fēng)濕作用機(jī)制抑制中樞及外周的環(huán)氧酶，減少PG的合成。花生四烯酸代謝途徑、主要代謝物的生物活性及藥物作用環(huán)節(jié)

環(huán)氧酶（Cyclooxygenase,COX）COX有COX-1和COX-2兩種同工酶COX-1為結(jié)構(gòu)型（生理性）主要存在于血管、胃、腎等組織中，參與血管舒縮、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及腎功能等的調(diào)節(jié)。COX-2為誘導(dǎo)型（病理性）各種損傷性物理、化學(xué)和生物因子誘導(dǎo)COX-2表達(dá)，參與炎癥等病理反應(yīng)。

COX-1COX-2生成固有的需經(jīng)誘導(dǎo)功能生理學(xué)：生理學(xué)：妊娠時(shí)，PG生成增加保護(hù)胃腸病理學(xué)：生成蛋白酶、PG及其他致炎介質(zhì)，引起炎癥調(diào)節(jié)血小板聚集調(diào)節(jié)外周血管阻力調(diào)節(jié)腎血流量抑制劑選擇性吲哚美辛、阿司匹林、吡羅昔康美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮非選擇性

萘普生、布洛芬、雙氯芬酸鈉COX-1與COX-2的特征比較前列腺素（Prostaglandin，PG）

前列腺素是一族含有一個(gè)五碳環(huán)和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動(dòng)物的各種重要組織和體液中，參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)。PGE2PGF2αPG介導(dǎo)的病理過(guò)程PG合成和釋放增多導(dǎo)致體溫調(diào)定點(diǎn)的提高，體溫升高。PG具有一定的致痛作用，同時(shí)還具有顯著地提高痛覺(jué)神經(jīng)末梢對(duì)其它致痛物質(zhì)的敏感性。PG參與炎癥反應(yīng)，使血管擴(kuò)張，通透性增加，引起局部充血、水腫和疼痛。（一）解熱作用(Antipyreticeffect)發(fā)熱機(jī)制解熱作用機(jī)制抑制PG合成酶（環(huán)氧酶），減少PG的合成。解熱作用特點(diǎn)（1）對(duì)各種原因引起的發(fā)熱均有效。（2）使病人升高的體溫降至正常。（3）對(duì)體溫正常者幾乎無(wú)影響。發(fā)熱及藥物解熱作用機(jī)制

名稱氯丙嗪阿司匹林藥物類別抗精神分裂癥藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥效應(yīng)抑制體溫調(diào)節(jié)解熱機(jī)制直接抑制體溫調(diào)節(jié)中樞抑制PG的合成和釋放特點(diǎn)

1．低溫環(huán)境——降溫

1）環(huán)境溫度越低，降溫越顯著只降發(fā)熱體溫

2）降低發(fā)熱及正常體溫不降正常體溫

2．高溫環(huán)境——升溫用途

人工冬眠療法發(fā)熱氯丙嗪與阿司匹林解熱作用比較（二）鎮(zhèn)痛作用(Analgesiceffect)作用部位：外周神經(jīng)系統(tǒng)作用機(jī)制：抑制疼痛部位的PG合成作用特點(diǎn)（1）鎮(zhèn)痛強(qiáng)度比嗎啡弱（中等程度）（2）對(duì)創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟絞痛無(wú)效（3）對(duì)慢性鈍痛效果好（4）不產(chǎn)生欣快感與成癮性嗎啡阿司匹林藥物類別鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥作用部位機(jī)制特點(diǎn)用途不良反應(yīng)直接興奮阿片受體抑制局部PG的合成強(qiáng)鎮(zhèn)痛中等鎮(zhèn)痛各類疼痛有效，對(duì)慢性鈍痛比急性銳痛好創(chuàng)傷劇痛、內(nèi)臟絞痛無(wú)效，對(duì)慢性鈍痛有效緩解其他藥無(wú)效的劇痛易成癮，呼吸抑制安全性高，無(wú)耐受及成癮緩解慢性鈍痛中樞主要在外周嗎啡與阿司匹林鎮(zhèn)痛作用比較名稱（三）抗炎和抗風(fēng)濕作用

(Antiinflammatory&antirheumaticeffect)作用部位：外周，炎癥部位炎癥組織（包括關(guān)節(jié)腔）中有大量PG生成，PG與緩激肽等致炎物質(zhì)有協(xié)同作用。本類藥物因抑制炎癥反應(yīng)時(shí)PG的合成，能減輕紅、腫、熱、痛等反應(yīng)，故可明顯緩解風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀。不能根除病因，也不能阻止病程的發(fā)展或并發(fā)癥的出現(xiàn)，僅有對(duì)癥治療的作用。第2節(jié)水楊酸類

水楊酸類（Salicylates）藥物是應(yīng)用最早的NSAIDs，包括阿司匹林和水楊酸鈉。其中阿司匹林(Aspirin)又稱乙酰水楊酸(Acetylsalicylicacid，ASA)，最為常用。阿司匹林【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收迅速，因易被胃腸粘膜、肝臟和紅細(xì)胞中的酯酶水解，故血中主要是水楊酸形式，并主要以此形式分布到全身各組織器官。血漿蛋白結(jié)合率約85%，甲狀腺激素、青霉素、苯妥英鈉、苯磺唑酮、膽紅素、尿酸和其他有機(jī)酸類NSAIDs等能競(jìng)爭(zhēng)與蛋白結(jié)合。主要經(jīng)肝臟代謝，并由腎臟排泄。其排泄速度和數(shù)量與給藥劑量和尿液pH值有關(guān)?！舅幚碜饔眉皯?yīng)用】解熱鎮(zhèn)痛

-常用劑量（0.5g）即有顯著解熱鎮(zhèn)痛作用，增強(qiáng)散熱過(guò)程，使發(fā)熱者的體溫降低到正常，而對(duì)正常體溫一般無(wú)影響。

-對(duì)輕、中度體表疼痛，尤其炎癥性疼痛有明顯療效。

-臨床常以復(fù)方制劑（如復(fù)方阿司匹林，亦稱APC）用于感冒發(fā)熱、頭痛、偏頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等。【藥理作用及應(yīng)用】抗炎抗風(fēng)濕

-使用最大耐受劑量（每日3～4g）有明顯的抗炎、抗風(fēng)濕作用，使急性風(fēng)濕熱患者用藥后24～48小時(shí)內(nèi)臨床癥狀緩解，血沉下降。-可明顯減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥程度和疼痛。-作為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷性用藥。

【藥理作用及應(yīng)用】影響血栓形成

-血小板產(chǎn)生的血栓素A2（TXA2）是強(qiáng)大的血小板釋放ADP及聚集的誘導(dǎo)劑。-

小劑量阿司匹林（40~80mg）抑制血小板COX-1，進(jìn)而抑制TXA2的合成，影響血小板聚集，抑制血栓形成?？捎糜陬A(yù)防心肌梗死和腦血栓形成，減少缺血性心臟病發(fā)作和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)，降低一過(guò)性腦缺血發(fā)作患者的中風(fēng)發(fā)生率和病死率。-大劑量阿司匹林（0.3g）能抑制血管壁內(nèi)COX-1，減少前列環(huán)素（PGI2）的合成。PGI2是TXA2的生理性對(duì)抗劑，其合成減少可促進(jìn)凝血及血栓形成?！静涣挤磻?yīng)】胃腸道反應(yīng)

-胃腸粘膜存在COX-1，催化PGs形成，后者對(duì)胃腸粘膜有保護(hù)作用。阿司匹林抑制COX-1，干擾PGs（主要為PGE2）合成，刺激胃粘膜，引起上腹不適，胃灼痛，甚至誘發(fā)或加重潰瘍和出血。-抗風(fēng)濕劑量阿司匹林可刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）而引起惡心和嘔吐，并可損傷胃粘膜，呈現(xiàn)無(wú)痛性出血（每天失血3～8ml）。-將本藥碾碎飯后服用，并加服抗酸藥可減輕胃腸道反應(yīng)?！静涣挤磻?yīng)】凝血障礙

-

一般劑量長(zhǎng)期使用因抑制血小板聚集功能，使出血時(shí)間延長(zhǎng)，大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原，故出血傾向多見(jiàn)，維生素K可預(yù)防。-嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏和血友病患者禁用。術(shù)前一周的患者亦應(yīng)停用，以防出血。產(chǎn)婦臨產(chǎn)前不宜應(yīng)用，以免延長(zhǎng)產(chǎn)程和增加產(chǎn)后出血?！静涣挤磻?yīng)】水楊酸反應(yīng)(Salicylism)過(guò)量（>5g/d）出現(xiàn)的中毒反應(yīng)，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、耳鳴、以及視力和聽(tīng)力減退等，總稱為水楊酸反應(yīng)。嚴(yán)重者可導(dǎo)致過(guò)度換氣、酸堿平衡失調(diào)、高熱、精神錯(cuò)亂等，甚至出現(xiàn)驚厥和昏迷。應(yīng)立即停藥，靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液以加快藥物從尿中排泄。

【不良反應(yīng)】過(guò)敏反應(yīng)

主要為蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等反應(yīng)。罕見(jiàn)“阿司匹林哮喘”，據(jù)認(rèn)為此癥不是以抗原-抗體反應(yīng)為基礎(chǔ)的過(guò)敏反應(yīng)，而是與本藥抑制COX使脂氧酶活性相對(duì)升高，白三烯合成增加有關(guān)。白三烯導(dǎo)致支氣管強(qiáng)烈收縮而誘發(fā)哮喘，腎上腺素治療“阿司匹林哮喘”無(wú)效。哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用。【不良反應(yīng)】瑞夷綜合征（Reye’ssyndrome）患病毒性感染伴有發(fā)熱的兒童和青少年服用阿司匹林可致罕見(jiàn)的瑞夷綜合征。表現(xiàn)為嚴(yán)重肝損害和腦病，雖少見(jiàn)但可致死。水痘或流行性感冒等病毒性感染者應(yīng)慎用阿司匹林。

第3節(jié)苯胺類

苯胺衍生物中，以非那西丁(Phenacetin)最早使用，但因毒性大，目前除復(fù)方制劑還應(yīng)用外，均為其活性代謝產(chǎn)物對(duì)乙酰氨基酚（Paracetamol，撲熱息痛）取代。非那西丁對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收快而完全，血漿蛋白結(jié)合率取決于血藥濃度，急性中毒時(shí)可達(dá)50%。主要經(jīng)肝臟代謝，以葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合物形式從尿排出。較高劑量時(shí)，部分藥物由肝臟微粒體混合功能氧化酶代謝為N-乙酰對(duì)位苯醌亞胺，并與谷胱甘肽結(jié)合而解毒，否則引起肝、腎毒性?！舅幚碜饔眉皯?yīng)用】對(duì)乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相當(dāng)，但抗炎抗風(fēng)濕作用極弱，僅在超過(guò)解熱鎮(zhèn)痛劑量時(shí)才有一定作用。原因未明，近年報(bào)道可能與對(duì)乙酰氨基酚對(duì)腦內(nèi)同工酶COX-3選擇性作用相對(duì)較高有關(guān)。臨床用于解熱鎮(zhèn)痛，如感冒發(fā)熱、神經(jīng)痛、肌肉痛等。因無(wú)明顯胃腸刺激性，適合于不宜使用阿司匹林的病人?！静涣挤磻?yīng)】本藥為非處方藥，常用劑量安全可靠。偶見(jiàn)皮膚粘膜過(guò)敏反應(yīng)。長(zhǎng)期使用極少數(shù)患者可致腎毒性，如腎乳頭壞死和慢性間質(zhì)性腎炎等。過(guò)量誤服（10～15g以上）時(shí)可致急性中毒性肝壞死。第4節(jié)吡唑酮類

包括氨基比林、保泰松(Phenylbutazone)及其代謝產(chǎn)物羥布宗等。氨基比林可引起致命的粒細(xì)胞減少和過(guò)敏反應(yīng)，臨床已不用，只保留其作為某些復(fù)方解熱鎮(zhèn)痛藥的成分之一。保泰松保泰松和羥布宗【體內(nèi)過(guò)程】

吸收快而完全，血漿蛋白結(jié)合率達(dá)98%，經(jīng)肝臟代謝。停藥后三周，仍可在關(guān)節(jié)腔中保持較高的濃度。【藥理作用及應(yīng)用】

抗炎抗風(fēng)濕作用較強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱。目前僅次選用于抗炎和抗風(fēng)濕及急性痛風(fēng)癥，原因不明發(fā)熱也可試用?！静涣挤磻?yīng)】

不良反應(yīng)種類多、程度重且發(fā)生率高，如胃腸反應(yīng)、肝腎損害、過(guò)敏反應(yīng)、血細(xì)胞減少或再生障礙性貧血、水鈉潴留、干擾甲狀腺功能等。第5節(jié)其它抗炎有機(jī)酸類吲哚乙酸類吲哚美辛、舒林酸鄰氨基苯甲酸類甲芬那酸、氯芬那酸和雙氯芬酸

丙酸類萘普生、布洛芬、酮洛芬等選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑吡羅昔康、美洛昔康、塞來(lái)昔布等吲哚乙酸類吲哚美辛（Indometacin

，消炎痛）為最強(qiáng)的非選擇性COX抑制劑，因此有強(qiáng)大的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用?？捎糜诳寡缀玩?zhèn)痛，如關(guān)節(jié)炎、滑囊炎、鍵鞘炎、強(qiáng)直性脊柱炎等。也用于難于控制的發(fā)熱。不良反應(yīng)發(fā)生率高且嚴(yán)重。孕婦、從事危險(xiǎn)或精細(xì)工作人員、精神病人、癲癇患者、活動(dòng)性胃和十二指腸潰瘍病人禁用。舒林酸（Sulindac）適應(yīng)證與吲哚美辛相似，不良反應(yīng)發(fā)生率低于吲哚美辛。以眩暈、前額痛、精神障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率最高；厭食、惡心、腹痛、誘發(fā)或加重胃和十二指腸潰瘍等胃腸道反應(yīng)次之；也可出現(xiàn)皮膚粘膜過(guò)敏反應(yīng)或誘導(dǎo)哮喘發(fā)作；造血系統(tǒng)抑制，如中性粒細(xì)胞和血小板減少等，罕見(jiàn)再生障礙性貧血。鄰氨基苯甲酸類藥物：甲芬那酸(Mefenamicacid)、氯芬那酸(Clofenamicacid)和雙氯芬酸(Diclofenac)作用：能抑制PG合成而具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。應(yīng)用：主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，與其他解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥相比并無(wú)優(yōu)點(diǎn)。不良反應(yīng)：主要為胃腸道反應(yīng)，包括潰瘍和出血等，偶見(jiàn)眩暈、頭痛、皮疹、溶血性貧血。潰瘍病人、肝腎功能損害者及孕婦慎用。

丙酸類藥物：萘普生（Naproxen）

布洛芬（Brufen）

芬布芬（Fenbufen）等。特點(diǎn)：為目前臨床應(yīng)用較廣的NSAIDs。病人長(zhǎng)期使用對(duì)本藥的耐受性明顯優(yōu)于吲哚美辛和阿司匹林。本類藥物之間除效價(jià)強(qiáng)度不同外，其他特性相似。丙酸類【藥理作用】屬較強(qiáng)的非選擇性COX抑制劑，抗炎作用突出。其中萘普生效價(jià)強(qiáng)度為阿司匹林的20倍，布洛芬與阿司匹林相當(dāng)。也能改變血小板功能，延長(zhǎng)出血時(shí)間，但胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于阿司匹林?！九R床應(yīng)用】臨床主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊