新形勢(shì)下的藥品研發(fā)申報(bào)-制劑PPT幻燈片

目錄一、處方前研究（Pre-formulation）二、處方研究三、工藝研究四、質(zhì)量研究五、穩(wěn)定性研究六、生物等效性七、申報(bào)前審查與申報(bào)八、工藝驗(yàn)證（現(xiàn)考）一、處方前研究（Pre-formulation）1、LiteratureSearch文獻(xiàn)檢索（1）專利評(píng)估橙皮書、FDA、CDER（2）市場(chǎng)調(diào)查（3）USP、BP、PDR、Martindale、Merck、Florey等文獻(xiàn)檢索，了解合成過(guò)程、檢測(cè)方法、溶出、有關(guān)物質(zhì)、藥動(dòng)學(xué)等方面的資料（4）FDACDER網(wǎng)站上關(guān)于生物等效性研究參數(shù)的評(píng)估。2、ActiveSourcing原料藥查詢（1）查詢可靠的原料藥供應(yīng)商（2）查詢潛在的供應(yīng)商：索取樣品、檢驗(yàn)報(bào)告及標(biāo)準(zhǔn)；查詢有無(wú)批文；至少對(duì)兩個(gè)供應(yīng)商進(jìn)行全面的評(píng)估。3、ActiveEvaluation原料藥評(píng)估（至少2~3家）（1）具有批文（2）符合藥典要求（3）雜質(zhì)及穩(wěn)定性（4）多晶型（5）物理性質(zhì)如堆密度、顆粒度、熱穩(wěn)定性（6）無(wú)專利侵權(quán)的證明4、ActivePurchasing原料藥購(gòu)買至少?gòu)膬杉也煌墓?yīng)商采購(gòu)原料，為處方前研究及所有的檢測(cè)項(xiàng)目提供足夠的樣品。8、Bulkactivetesting（１）物理性質(zhì)評(píng)估多晶型、表面分析、粒度分布、堆密度、顯微觀察、溶解度等（２）化學(xué)性質(zhì)含量、破壞性試驗(yàn)、降解產(chǎn)物、雜質(zhì)分析、比旋度、手性純度、有機(jī)殘留。二、處方研究9、ExcipientEvaluation輔料選擇評(píng)價(jià)輔料相容性、DSC及熱穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)10、ContainerClosureSystems包材的選擇材質(zhì)的組成、生產(chǎn)商和供應(yīng)商、生產(chǎn)商DMF編號(hào)及文件授權(quán)書（1）固體制劑：熱塑性樹(shù)脂及樹(shù)脂染料的類別瓶蓋的內(nèi)襯和熱封棉球及干燥劑（2）液體制劑：膠塞、鋁蓋、塑料瓶11、ManufacturingProcessEvaluation生產(chǎn)工藝（1）選擇合適的生產(chǎn)工藝（干混、濕法制粒、干法制粒）（2）濕法制粒潤(rùn)濕劑、水OR非水溶劑高切混合或低切混合流化床沸騰干燥、鼓風(fēng)烘箱干燥確定混合的順序預(yù)混的確定粘合劑用量顆粒含水量及LOD檢測(cè)溫度的確定干燥參數(shù)的確定（3）顆粒物理性質(zhì)密度粒度分布流動(dòng)性：漏斗法測(cè)量休止角的一點(diǎn)改進(jìn)Carrindex＝（振實(shí)密度－松密度）/振實(shí)密度，它反應(yīng)了流動(dòng)性，5～15％，流動(dòng)性就非常好了，12～16％流動(dòng)性好，18～21％流動(dòng)性一般。23～35％就比較差了。>40％就比較差了。當(dāng)然這個(gè)不是絕對(duì)的，根據(jù)壓片機(jī)的好壞，生產(chǎn)上也不能僅僅根據(jù)流動(dòng)性來(lái)判斷。（4）模具選擇產(chǎn)品放大批次和工藝驗(yàn)證批次用同一型號(hào)的設(shè)備進(jìn)行。（5）壓片平均片重、硬度、厚度、脆碎度、崩解、溶出（6）最終處方的確定：1-3個(gè)月加速試驗(yàn)12、Bulk

ActivePurchased大包裝原料購(gòu)買QA批準(zhǔn)最終處方后，購(gòu)買工藝確認(rèn)和注冊(cè)批所需的原料13、AnalyticalEvaluation分析評(píng)估（1）溶出度：用藥典收載的介質(zhì)和其他的介質(zhì)（至少三種）以及不同的轉(zhuǎn)速對(duì)片劑進(jìn)行溶出度的測(cè)定，并與專利藥進(jìn)行比較。（2）含量均一性（小規(guī)格）（3）分析方法的確認(rèn)（含量、溶出、含量均勻度）三、工藝研究14、工藝優(yōu)化（PO）對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行微調(diào),并對(duì)處方和工藝進(jìn)行略微的調(diào)整（設(shè)備原理相同）（1）制粒優(yōu)化制粒參數(shù)的作用制粒時(shí)間切碎機(jī)（I和II）或混合機(jī)切刀的速度溶劑加入速度及總量顆粒中崩解劑和粘合劑比例整理過(guò)篩的孔徑（如0.6或0.8mm）上下調(diào)整篩號(hào)的大小以調(diào)整片劑硬度（2）干燥確定干燥溫度與顆粒標(biāo)準(zhǔn)LOD及其限度范圍的關(guān)系；與顆粒性質(zhì)（流動(dòng)性）以及片劑性質(zhì)（粘沖、硬度）的關(guān)系（3）混料混料時(shí)間將潤(rùn)滑劑分成兩部分分別在混料前后加入混料隊(duì)含量均勻度、顆粒潤(rùn)滑性及溶出的影響單位劑量取樣和含量均勻度的關(guān)系（4）壓片確定片劑硬度對(duì)片劑性質(zhì)的影響（老化、溶出、脆碎度）確定片劑硬度范圍穩(wěn)定性結(jié)果評(píng)估（5）工藝優(yōu)化報(bào)告15、緩控釋制劑可以進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性研究（略）16、工藝放大（Scaleup）其目的是發(fā)現(xiàn)大生產(chǎn)過(guò)程中可能出現(xiàn)的問(wèn)題（1）干混過(guò)程的放大保證放大過(guò)程中混料機(jī)的原理和幾何結(jié)構(gòu)無(wú)變化放大時(shí)要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準(zhǔn)確混料斗的翻轉(zhuǎn)次數(shù)翻轉(zhuǎn)式混料機(jī)放大參數(shù)的估算（2）流化床制粒的放大保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似空氣通過(guò)系統(tǒng)的流化速率噴液速率與干燥能力噴液霧滴大?。?）壓片可壓性流動(dòng)性物料分層溶出速率的可比性（4）放大規(guī)模舉例:200g-2Kg-5kg-50kg17、工藝確認(rèn)（PQ）工藝確認(rèn)是從中試車間到GMP車間放大的批次，目的是為了及時(shí)解決注冊(cè)批生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問(wèn)題。其批量一般為注冊(cè)批地70%，要求在GMP條件下按標(biāo)準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)。（1）生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)在生產(chǎn)設(shè)備（或與生產(chǎn)設(shè)備原理與操作相同的設(shè)備）上生產(chǎn)注冊(cè)批批量及今后銷售的批量應(yīng)確定（凈批量不少于10萬(wàn)單位或銷售批量的10%），由此推算PQ批一般為7萬(wàn)片生產(chǎn)時(shí)要進(jìn)行混料分析，并對(duì)混料的均勻性建立上下控制限（LCL和UCL）（2）批記錄文件準(zhǔn)備主配方和工藝指導(dǎo)規(guī)程與生產(chǎn)員工和QA討論處方、生產(chǎn)工藝和控制參數(shù)（3）評(píng)估與批準(zhǔn)：與生產(chǎn)員工和QA評(píng)估處方、生產(chǎn)工藝和控制參數(shù)，由R&D、QA-QC、RA及生產(chǎn)部門簽字（4）方案：準(zhǔn)備工藝確認(rèn)方案（R&D）（5）關(guān)鍵步驟：確認(rèn)關(guān)鍵的生產(chǎn)步驟、取樣和檢測(cè)參數(shù)。（6）操作：生產(chǎn)人員操作，生產(chǎn)中由在線QA控制（7）PQ報(bào)告18、注冊(cè)批（PivotalBatch）注冊(cè)批用于正式的生物等效性實(shí)驗(yàn)；正式的穩(wěn)定性研究（與工藝確認(rèn)批一起）；送檢樣品及批準(zhǔn)前的檢查（PAI），其凈批量一般不少于10萬(wàn)單位，一般生產(chǎn)損耗為2%-5%。（1）生產(chǎn)設(shè)備：所用的生產(chǎn)設(shè)備與大生產(chǎn)設(shè)備完全相同（或原理和操作相同）（2）批記錄：主配方及工藝規(guī)程（3）評(píng)估及批準(zhǔn)：與生產(chǎn)員工和QA評(píng)估處方、生產(chǎn)工藝和控制參數(shù)，由R&D、QA-QC、RA及生產(chǎn)部門簽字（4）操作：生產(chǎn)人員操作，生產(chǎn)中由在線QA控制，研發(fā)人員協(xié)助。（5）報(bào)告四、質(zhì)量研究質(zhì)量研究貫穿了整個(gè)研發(fā)、放大生產(chǎn)過(guò)程中。（1）過(guò)程檢測(cè)（In-processtesting）（2）產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)（Specifications）有效期標(biāo)準(zhǔn)Shelf-lifespecifications（Expiryspecifications）出廠放行標(biāo)準(zhǔn)ReleaseSpecifications內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)StatisticalControlLimit以片劑硬度為例，目標(biāo)是10Kg，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)8~12Kg，放行標(biāo)準(zhǔn)6.5~13.5Kg，有效期標(biāo)準(zhǔn)5~15kg.（3）方法學(xué)驗(yàn)證（以HPLC含量測(cè)定為例）precision一個(gè)對(duì)照品進(jìn)10針,RSD0.5~1.0%；repeatability10個(gè)樣品每個(gè)進(jìn)2針，RSD1.5~3.0%；Accuracy一個(gè)對(duì)照品進(jìn)10針；Recovery3~5個(gè)提取時(shí)間，每個(gè)樣品進(jìn)2針；Linearity5個(gè)對(duì)照，每個(gè)對(duì)照進(jìn)2針；robustness5個(gè)不同條件（柱子、流速、緩沖液濃度）進(jìn)樣stability同一對(duì)照品隔一定時(shí)間進(jìn)樣，每次進(jìn)樣10針。五、穩(wěn)定性研究（1）樣品主要為兩批關(guān)鍵批（PivotalBatch）和一批確認(rèn)批（PQ）（2）包裝與銷售包裝一致，最好同時(shí)進(jìn)行多種包材的實(shí)驗(yàn)，以選擇穩(wěn)定性效果好而又價(jià)格便宜的包材。（3）儲(chǔ)藏條件40℃/75%RH0，1，2，3，630℃/65%RH0，3，6，9，1225℃/65%RH0，3，6，9，12，18，24關(guān)于生物等效性"嬰兒的呼吸"戰(zhàn)友在其BLOG中詳細(xì)介紹,在此僅列幾條。六、生物等效性19、生物等效性評(píng)價(jià)（BiostudyEvaluation）

（1）藥物溶出用USP介質(zhì)（至少3個(gè)不同pH）對(duì)注冊(cè)產(chǎn)品和專利藥進(jìn)行溶出比較（至少5個(gè)時(shí)間點(diǎn)）

對(duì)溶出結(jié)果進(jìn)行相似性比較

（2）生物等效行評(píng)估參比制劑從注冊(cè)的國(guó)家購(gòu)買一般采用最高的劑量規(guī)格進(jìn)行全面的審計(jì)。對(duì)于多劑量規(guī)格產(chǎn)品，如果其配方是按比例遞加的，則不需要對(duì)低劑量規(guī)格的產(chǎn)品做生物等效性，但必須提供低劑量規(guī)格產(chǎn)品在三種不同的pH介質(zhì)中的溶解速率，計(jì)算其f2值，并與專利藥進(jìn)行比較。（3）免生物等效研究的前提根據(jù)生物藥劑學(xué)分類證明屬于第一類高溶解度（該規(guī)格的藥物可以溶解于250毫升三種不同pH介質(zhì)中，劑量/溶解度≤250ml），高滲透性（透膜吸收90%以上吧）的藥物，其被配成速溶性藥品制劑(三種不同pH介質(zhì)中30分鐘溶出度85%以上)；且仿制藥表現(xiàn)了與參照藥相同的溶出度模式(f2>50，若15分鐘溶出達(dá)85%以上可以不要求此項(xiàng))的寬治療窗的藥物方可以減免。七、申報(bào)前審查與申報(bào)20、Pre-SubmissionAuditing（1）研發(fā)報(bào)告:所有對(duì)產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告支持性的原始記錄（2）申報(bào)相關(guān)文件:與申報(bào)有關(guān)的生產(chǎn)車間和實(shí)驗(yàn)室的文件（3）SOP:評(píng)閱所有相關(guān)的SOP系統(tǒng)（4）cGMP：審計(jì)與產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測(cè)相關(guān)的質(zhì)量管理系統(tǒng)（5）Biostudy:評(píng)閱生物等效性文件（生物等效性方案及報(bào)告，分析驗(yàn)證方案及報(bào)告，受試者的體檢報(bào)告，倫理委員會(huì)的批件，QA審計(jì)報(bào)告及部分HPLC圖譜）（6）評(píng)閱工藝驗(yàn)證方案。21、Submission申報(bào)資料目錄八、工藝驗(yàn)證22、ProcessValidation通常在SFDA批準(zhǔn)產(chǎn)品前已將工藝驗(yàn)證完成，以便有充分的時(shí)間準(zhǔn)備PAI，若產(chǎn)品在有效期內(nèi)獲得批準(zhǔn)，則可以上市銷售。對(duì)連續(xù)3批產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證要有詳細(xì)的工藝驗(yàn)證方案，并由QA批準(zhǔn)。并在GMP條件下根據(jù)驗(yàn)證方案進(jìn)行。工藝驗(yàn)證報(bào)告要證明產(chǎn)品批次之間的相似性，及生物批（關(guān)鍵批）與驗(yàn)證批之間的相似性。驗(yàn)證參數(shù)：

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