新形勢下的藥品研發(fā)申報-制劑PPT幻燈片

目錄一、處方前研究（Pre-formulation）二、處方研究三、工藝研究四、質(zhì)量研究五、穩(wěn)定性研究六、生物等效性七、申報前審查與申報八、工藝驗證（現(xiàn)考）一、處方前研究（Pre-formulation）1、LiteratureSearch文獻(xiàn)檢索（1）專利評估橙皮書、FDA、CDER（2）市場調(diào)查（3）USP、BP、PDR、Martindale、Merck、Florey等文獻(xiàn)檢索，了解合成過程、檢測方法、溶出、有關(guān)物質(zhì)、藥動學(xué)等方面的資料（4）FDACDER網(wǎng)站上關(guān)于生物等效性研究參數(shù)的評估。2、ActiveSourcing原料藥查詢（1）查詢可靠的原料藥供應(yīng)商（2）查詢潛在的供應(yīng)商：索取樣品、檢驗報告及標(biāo)準(zhǔn)；查詢有無批文；至少對兩個供應(yīng)商進(jìn)行全面的評估。3、ActiveEvaluation原料藥評估（至少2~3家）（1）具有批文（2）符合藥典要求（3）雜質(zhì)及穩(wěn)定性（4）多晶型（5）物理性質(zhì)如堆密度、顆粒度、熱穩(wěn)定性（6）無專利侵權(quán)的證明4、ActivePurchasing原料藥購買至少從兩家不同的供應(yīng)商采購原料，為處方前研究及所有的檢測項目提供足夠的樣品。8、Bulkactivetesting（１）物理性質(zhì)評估多晶型、表面分析、粒度分布、堆密度、顯微觀察、溶解度等（２）化學(xué)性質(zhì)含量、破壞性試驗、降解產(chǎn)物、雜質(zhì)分析、比旋度、手性純度、有機殘留。二、處方研究9、ExcipientEvaluation輔料選擇評價輔料相容性、DSC及熱穩(wěn)定性實驗10、ContainerClosureSystems包材的選擇材質(zhì)的組成、生產(chǎn)商和供應(yīng)商、生產(chǎn)商DMF編號及文件授權(quán)書（1）固體制劑：熱塑性樹脂及樹脂染料的類別瓶蓋的內(nèi)襯和熱封棉球及干燥劑（2）液體制劑：膠塞、鋁蓋、塑料瓶11、ManufacturingProcessEvaluation生產(chǎn)工藝（1）選擇合適的生產(chǎn)工藝（干混、濕法制粒、干法制粒）（2）濕法制粒潤濕劑、水OR非水溶劑高切混合或低切混合流化床沸騰干燥、鼓風(fēng)烘箱干燥確定混合的順序預(yù)混的確定粘合劑用量顆粒含水量及LOD檢測溫度的確定干燥參數(shù)的確定（3）顆粒物理性質(zhì)密度粒度分布流動性：漏斗法測量休止角的一點改進(jìn)Carrindex＝（振實密度－松密度）/振實密度，它反應(yīng)了流動性，5～15％，流動性就非常好了，12～16％流動性好，18～21％流動性一般。23～35％就比較差了。>40％就比較差了。當(dāng)然這個不是絕對的，根據(jù)壓片機的好壞，生產(chǎn)上也不能僅僅根據(jù)流動性來判斷。（4）模具選擇產(chǎn)品放大批次和工藝驗證批次用同一型號的設(shè)備進(jìn)行。（5）壓片平均片重、硬度、厚度、脆碎度、崩解、溶出（6）最終處方的確定：1-3個月加速試驗12、Bulk

ActivePurchased大包裝原料購買QA批準(zhǔn)最終處方后，購買工藝確認(rèn)和注冊批所需的原料13、AnalyticalEvaluation分析評估（1）溶出度：用藥典收載的介質(zhì)和其他的介質(zhì)（至少三種）以及不同的轉(zhuǎn)速對片劑進(jìn)行溶出度的測定，并與專利藥進(jìn)行比較。（2）含量均一性（小規(guī)格）（3）分析方法的確認(rèn)（含量、溶出、含量均勻度）三、工藝研究14、工藝優(yōu)化（PO）對生產(chǎn)工藝進(jìn)行微調(diào),并對處方和工藝進(jìn)行略微的調(diào)整（設(shè)備原理相同）（1）制粒優(yōu)化制粒參數(shù)的作用制粒時間切碎機（I和II）或混合機切刀的速度溶劑加入速度及總量顆粒中崩解劑和粘合劑比例整理過篩的孔徑（如0.6或0.8mm）上下調(diào)整篩號的大小以調(diào)整片劑硬度（2）干燥確定干燥溫度與顆粒標(biāo)準(zhǔn)LOD及其限度范圍的關(guān)系；與顆粒性質(zhì)（流動性）以及片劑性質(zhì)（粘沖、硬度）的關(guān)系（3）混料混料時間將潤滑劑分成兩部分分別在混料前后加入混料隊含量均勻度、顆粒潤滑性及溶出的影響單位劑量取樣和含量均勻度的關(guān)系（4）壓片確定片劑硬度對片劑性質(zhì)的影響（老化、溶出、脆碎度）確定片劑硬度范圍穩(wěn)定性結(jié)果評估（5）工藝優(yōu)化報告15、緩控釋制劑可以進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性研究（略）16、工藝放大（Scaleup）其目的是發(fā)現(xiàn)大生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的問題（1）干混過程的放大保證放大過程中混料機的原理和幾何結(jié)構(gòu)無變化放大時要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準(zhǔn)確混料斗的翻轉(zhuǎn)次數(shù)翻轉(zhuǎn)式混料機放大參數(shù)的估算（2）流化床制粒的放大保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似空氣通過系統(tǒng)的流化速率噴液速率與干燥能力噴液霧滴大?。?）壓片可壓性流動性物料分層溶出速率的可比性（4）放大規(guī)模舉例:200g-2Kg-5kg-50kg17、工藝確認(rèn)（PQ）工藝確認(rèn)是從中試車間到GMP車間放大的批次，目的是為了及時解決注冊批生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問題。其批量一般為注冊批地70%，要求在GMP條件下按標(biāo)準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)。（1）生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)在生產(chǎn)設(shè)備（或與生產(chǎn)設(shè)備原理與操作相同的設(shè)備）上生產(chǎn)注冊批批量及今后銷售的批量應(yīng)確定（凈批量不少于10萬單位或銷售批量的10%），由此推算PQ批一般為7萬片生產(chǎn)時要進(jìn)行混料分析，并對混料的均勻性建立上下控制限（LCL和UCL）（2）批記錄文件準(zhǔn)備主配方和工藝指導(dǎo)規(guī)程與生產(chǎn)員工和QA討論處方、生產(chǎn)工藝和控制參數(shù)（3）評估與批準(zhǔn)：與生產(chǎn)員工和QA評估處方、生產(chǎn)工藝和控制參數(shù)，由R&D、QA-QC、RA及生產(chǎn)部門簽字（4）方案：準(zhǔn)備工藝確認(rèn)方案（R&D）（5）關(guān)鍵步驟：確認(rèn)關(guān)鍵的生產(chǎn)步驟、取樣和檢測參數(shù)。（6）操作：生產(chǎn)人員操作，生產(chǎn)中由在線QA控制（7）PQ報告18、注冊批（PivotalBatch）注冊批用于正式的生物等效性實驗；正式的穩(wěn)定性研究（與工藝確認(rèn)批一起）；送檢樣品及批準(zhǔn)前的檢查（PAI），其凈批量一般不少于10萬單位，一般生產(chǎn)損耗為2%-5%。（1）生產(chǎn)設(shè)備：所用的生產(chǎn)設(shè)備與大生產(chǎn)設(shè)備完全相同（或原理和操作相同）（2）批記錄：主配方及工藝規(guī)程（3）評估及批準(zhǔn)：與生產(chǎn)員工和QA評估處方、生產(chǎn)工藝和控制參數(shù)，由R&D、QA-QC、RA及生產(chǎn)部門簽字（4）操作：生產(chǎn)人員操作，生產(chǎn)中由在線QA控制，研發(fā)人員協(xié)助。（5）報告四、質(zhì)量研究質(zhì)量研究貫穿了整個研發(fā)、放大生產(chǎn)過程中。（1）過程檢測（In-processtesting）（2）產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)（Specifications）有效期標(biāo)準(zhǔn)Shelf-lifespecifications（Expiryspecifications）出廠放行標(biāo)準(zhǔn)ReleaseSpecifications內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)StatisticalControlLimit以片劑硬度為例，目標(biāo)是10Kg，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)8~12Kg，放行標(biāo)準(zhǔn)6.5~13.5Kg，有效期標(biāo)準(zhǔn)5~15kg.（3）方法學(xué)驗證（以HPLC含量測定為例）precision一個對照品進(jìn)10針,RSD0.5~1.0%；repeatability10個樣品每個進(jìn)2針，RSD1.5~3.0%；Accuracy一個對照品進(jìn)10針；Recovery3~5個提取時間，每個樣品進(jìn)2針；Linearity5個對照，每個對照進(jìn)2針；robustness5個不同條件（柱子、流速、緩沖液濃度）進(jìn)樣stability同一對照品隔一定時間進(jìn)樣，每次進(jìn)樣10針。五、穩(wěn)定性研究（1）樣品主要為兩批關(guān)鍵批（PivotalBatch）和一批確認(rèn)批（PQ）（2）包裝與銷售包裝一致，最好同時進(jìn)行多種包材的實驗，以選擇穩(wěn)定性效果好而又價格便宜的包材。（3）儲藏條件40℃/75%RH0，1，2，3，630℃/65%RH0，3，6，9，1225℃/65%RH0，3，6，9，12，18，24關(guān)于生物等效性"嬰兒的呼吸"戰(zhàn)友在其BLOG中詳細(xì)介紹,在此僅列幾條。六、生物等效性19、生物等效性評價（BiostudyEvaluation）

（1）藥物溶出用USP介質(zhì)（至少3個不同pH）對注冊產(chǎn)品和專利藥進(jìn)行溶出比較（至少5個時間點）

對溶出結(jié)果進(jìn)行相似性比較

（2）生物等效行評估參比制劑從注冊的國家購買一般采用最高的劑量規(guī)格進(jìn)行全面的審計。對于多劑量規(guī)格產(chǎn)品，如果其配方是按比例遞加的，則不需要對低劑量規(guī)格的產(chǎn)品做生物等效性，但必須提供低劑量規(guī)格產(chǎn)品在三種不同的pH介質(zhì)中的溶解速率，計算其f2值，并與專利藥進(jìn)行比較。（3）免生物等效研究的前提根據(jù)生物藥劑學(xué)分類證明屬于第一類高溶解度（該規(guī)格的藥物可以溶解于250毫升三種不同pH介質(zhì)中，劑量/溶解度≤250ml），高滲透性（透膜吸收90%以上吧）的藥物，其被配成速溶性藥品制劑(三種不同pH介質(zhì)中30分鐘溶出度85%以上)；且仿制藥表現(xiàn)了與參照藥相同的溶出度模式(f2>50，若15分鐘溶出達(dá)85%以上可以不要求此項)的寬治療窗的藥物方可以減免。七、申報前審查與申報20、Pre-SubmissionAuditing（1）研發(fā)報告:所有對產(chǎn)品研發(fā)報告支持性的原始記錄（2）申報相關(guān)文件:與申報有關(guān)的生產(chǎn)車間和實驗室的文件（3）SOP:評閱所有相關(guān)的SOP系統(tǒng)（4）cGMP：審計與產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測相關(guān)的質(zhì)量管理系統(tǒng)（5）Biostudy:評閱生物等效性文件（生物等效性方案及報告，分析驗證方案及報告，受試者的體檢報告，倫理委員會的批件，QA審計報告及部分HPLC圖譜）（6）評閱工藝驗證方案。21、Submission申報資料目錄八、工藝驗證22、ProcessValidation通常在SFDA批準(zhǔn)產(chǎn)品前已將工藝驗證完成，以便有充分的時間準(zhǔn)備PAI，若產(chǎn)品在有效期內(nèi)獲得批準(zhǔn)，則可以上市銷售。對連續(xù)3批產(chǎn)品的工藝驗證要有詳細(xì)的工藝驗證方案，并由QA批準(zhǔn)。并在GMP條件下根據(jù)驗證方案進(jìn)行。工藝驗證報告要證明產(chǎn)品批次之間的相似性，及生物批（關(guān)鍵批）與驗證批之間的相似性。驗證參數(shù)：

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