藥理學(xué)第十三章抗精神失常藥(本科)

抗精神失常藥

世界前10種致殘的主要疾病中，有5種是精神疾?。?/p>

抑郁癥精神分裂癥雙相情感障礙酗酒強(qiáng)迫性神經(jīng)癥

(摘自中國/WHO精神衛(wèi)生高層研討會1999)精神病：思維破裂，大腦功能紊亂神經(jīng)?。荷窠?jīng)系統(tǒng)發(fā)生器質(zhì)性病變

（脊髓損傷下肢癱瘓）最常見的為精神分裂癥其次為情感障礙(躁狂癥,抑郁癥)和神經(jīng)官能癥聯(lián)想障礙：聯(lián)想過程缺乏連貫性和邏輯性情感障礙：情感反應(yīng)與思維內(nèi)容以及與周圍環(huán)境不協(xié)調(diào)意志活動(dòng)：減退或缺乏精神失常(psychiatricdisorders)

是由多種原因引起的精神活動(dòng)障礙的一類疾病，表現(xiàn)為情感、思維和行為異常精神分裂癥

是以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動(dòng)與現(xiàn)實(shí)脫離為特征的常見精神病。分為兩型：Ⅰ型Ⅱ型陽性癥狀為主的急性精神?。ɑ糜X、妄想）陰性癥狀為主（情感淡漠，主動(dòng)性缺乏）藥物對Ⅰ型療效好，Ⅱ型療效差/無效美麗心靈——約翰·納什的真實(shí)病例在20世紀(jì)80年代，約翰自己有意識地拒絕了那些聲音，決心不去理睬它們。他有意地開始以更理性的方式思考問題。到20世紀(jì)90年代，在沒有任何治療和藥物的幫助下，他的精神分裂癥處于全面康復(fù)之中。

1994年，他獲得了諾貝爾經(jīng)濟(jì)學(xué)獎(jiǎng)。目前，約翰仍然待在普林斯頓大學(xué)。兒子約翰尼，在羅格斯大學(xué)獲得了數(shù)學(xué)博士學(xué)位，也是一名精神分裂癥患者。腦內(nèi)5-HT能系統(tǒng)功能的缺損

GABA神經(jīng)元的退變

NA功能的不足

腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下精神分裂癥的病因?qū)W說腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)學(xué)說精神分裂癥是由于中樞DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)所致

左旋多巴、促DA釋放的苯丙胺可致/加重精神分裂癥未治療的Ⅰ型患者，死后尸檢腦內(nèi)DA受體數(shù)目顯著增加目前高效價(jià)的抗精神病藥均是DA受體拮抗劑

精神分裂癥發(fā)病機(jī)制假說

D2黑質(zhì)-紋狀體通路調(diào)節(jié)錐體外系運(yùn)動(dòng)功能中腦-邊緣系統(tǒng)通路調(diào)控情緒反應(yīng)中腦-皮層通路調(diào)控認(rèn)知、思想、感覺和推理能力結(jié)節(jié)-漏斗通路調(diào)控垂體激素的分泌腦內(nèi)4條多巴胺能神經(jīng)通路：美國本杰明·納什（BenjaminRush）“放血療法”與“鎮(zhèn)靜椅”第一節(jié)抗精神病藥

吩噻嗪類：氯丙嗪硫雜蒽類：氯普塞噸丁酰苯類：氟哌啶醇其它類：五氟利多、舒必利一.吩噻嗪類：

氯丙嗪（chlorpromazine）（冬眠靈）【體內(nèi)過程】口服緩慢且不完全，一般肌注。易通過血腦屏障，腦中濃度可達(dá)血漿中的10倍?？赏ㄟ^胎盤。代謝產(chǎn)物去甲氯丙嗪仍有活性。血藥濃度個(gè)體差異大臨床用藥要個(gè)體化。氯丙嗪【藥理作用】1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)：（1）對精神行為的影響和抗精神病作用：（2）鎮(zhèn)吐作用：（3）影響體溫調(diào)節(jié)：（4）加強(qiáng)中樞抑制藥的作用：2、自主神經(jīng)系統(tǒng)：阻斷α受體、M受體3、內(nèi)分泌系統(tǒng)：一多三少氯丙嗪（1）對精神行為的影響和抗精神病作用：①對正常人：安靜、活動(dòng)減少、情感淡漠，但理智正常

對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用②精神病患者連續(xù)用藥后：┌使動(dòng)物馴服└精神病人：┌迅速控制躁動(dòng)（1周）│逐漸恢復(fù)理智和情緒（1月）└緩慢消除幻覺和妄想（1.5～6月）

氯丙嗪的作用機(jī)制：阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層兩條DA能神經(jīng)通路的DA受體，降低其過高的機(jī)能活動(dòng)而發(fā)揮抗精神病的作用。（2）

鎮(zhèn)吐作用：強(qiáng)大。小劑量：阻斷催吐化學(xué)感受區(qū)的DA受體大劑量：直接抑制嘔吐中樞

前庭神經(jīng)刺激所致的嘔吐無效（3）影響體溫調(diào)節(jié)：抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)功能降低。恒溫動(dòng)物的體溫不能保持恒定。使體溫隨環(huán)境的變化而變化。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用（4）加強(qiáng)中樞抑制藥作用麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥（不包括抗癲癇藥）對自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響

外周作用：阻斷α受體、M受體（1）降壓作用

阻斷α受體血管擴(kuò)張抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞BP↓，心率↑直接擴(kuò)張血管平滑肌大劑量可致明顯體位性低血壓。

思考：氯丙嗪中毒引起血壓降低用什么藥搶救？

（2）M受體阻斷作用：腺體分泌減少、內(nèi)臟平滑肌抑制-口干、便秘、尿潴留、瞳孔散大、視物模糊（類阿托品作用）。

對自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用（一多三少）機(jī)理：阻斷結(jié)節(jié)—漏斗通路的DA受體1)下丘腦催乳素抑制因子↓→催乳素分泌↑→乳房腫大，泌乳；2)生長激素分泌↓：影響發(fā)育，并試用于治療肢端肥大癥；3)促性腺激素的分泌↓→卵泡刺激素，黃體生成素↓→排卵延遲→月經(jīng)延遲、閉經(jīng)；4)促皮質(zhì)激素的釋放↓→腎上腺皮質(zhì)功能↓?！九R床應(yīng)用】1、精神分裂癥2、嘔吐和頑固性呃逆用于腸胃炎、放射病、惡性腫瘤和藥物等原因引起的各型嘔吐及頑固性呃逆。對暈動(dòng)病引起的嘔吐無效。3、低溫麻醉和人工冬眠：冬眠合劑：氯丙嗪+異丙嗪+哌替啶【不良反應(yīng)和防治】1、

一般不良反應(yīng)：嗜睡、無力、口干、食欲降低、鼻塞、心動(dòng)過速、視力模糊、便秘等。2、錐體外系反應(yīng)：機(jī)制：阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路的DA受體。（1）帕金森綜合癥（2）急性肌張力障礙（3）靜坐不能（4）遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙3、驚厥與癲癇4、精神異常5、內(nèi)分泌紊亂6、過敏反應(yīng)：偶見皮疹、藥熱，粒細(xì)胞缺乏癥等。7、急性中毒

【不良反應(yīng)和防治】奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪1、

抗精神病作用強(qiáng)。2、

鎮(zhèn)吐作用強(qiáng)。3、

錐體外系作用強(qiáng)。4、鎮(zhèn)靜、催眠、降溫、降壓作用弱。

硫雜蒽類氯普噻噸（泰爾登）特點(diǎn)1、抗精神病作用弱2、有較弱抗抑郁和抗焦慮作用3、植物神經(jīng)作用弱4、鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)5、用于焦慮性抑郁的精神分裂癥,焦慮性神經(jīng)官能癥,更年期抑郁病.

丁酰苯類氟哌啶醇（haloperidol)

特點(diǎn)1、抗精神病強(qiáng)，抗躁狂、幻覺、妄想明顯2、錐體外癥狀明顯3、鎮(zhèn)吐作用強(qiáng)4、鎮(zhèn)靜作用弱治療躁狂、幻覺、妄想為主的精神分裂癥

頑固性嘔吐，持續(xù)性呃逆

其它類舒必利：急慢性精神分裂癥，起效快，有藥物電休克之稱選擇性阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)D2受體，錐體外系癥狀輕五氟利多：長效抗精神病藥慢性病人的維持治療（1次/周）氯氮平：抗精神病作用強(qiáng)，適用于慢性精神病無錐體外系癥狀

躁狂抑郁癥單相型雙相型可能病因：與腦內(nèi)單胺類功能失調(diào)有關(guān)5-HT缺乏NA功能亢進(jìn)NA功能不足躁狂抑郁抗躁狂抑郁癥藥(antimanicandantidepressivedrugs)躁狂抑郁癥又稱情感性精神障礙(affective

disorders)氯丙嗪氟哌啶醇卡馬西平碳酸鋰

抗躁狂癥藥碳酸鋰抗躁狂作用：治療量對正常人影響小，躁狂癥患者：言語、行為恢復(fù)正常。抑制腦內(nèi)NA和DA的釋放并促進(jìn)突觸前膜的再攝取，使突觸間隙NA濃度減少而控制躁狂癥。機(jī)制：[臨床應(yīng)用]治療躁狂癥，躁狂抑郁交替發(fā)作，精神分裂癥的興奮躁動(dòng)狀態(tài)。與抗精神病藥合用有協(xié)同作用?？挂钟羲?950s年代末始應(yīng)用，此前，主要電抽搐治療抑郁癥1960s～80年代末，主要應(yīng)用三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）1970s年代出現(xiàn)四環(huán)類抗抑郁藥1990s年代選擇性5-HT再攝取抑制藥（SSRIs）History

抗抑郁藥非選擇性單胺再攝取抑制藥－三環(huán)類NA再攝取抑制藥5-HT再攝取抑制藥丙米嗪（imipramine，米帕明）多塞平（doxepin）阿米替林（amitriptyline）地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）氟西汀（amitriptyline，百憂解）丙咪嗪藥理作用Pharmacologiceffects

1中樞神經(jīng)系統(tǒng)：正常人:頭暈、口干、困倦、視力模糊、血壓下降抑郁病人：精神振奮，情緒高漲

機(jī)制：抑制突觸前膜對NA及5-HT的再攝取

2自主神經(jīng)系統(tǒng)：阻斷M受體阿托品樣作用