項目四 廠房與設施

項目四

廠房與設施GMP實務教程CONTENTS目錄任務二??廠房管理任務一??廠區(qū)選址與規(guī)劃任務三??設施管理3學習目標知識目標：1.掌握廠房設計的原則與內容；2.熟悉設備布局的基本要求；3.了解廠區(qū)的選址與規(guī)劃。技能目標：1.能對廠房進行合理地規(guī)劃與設計；2.能根據藥品品種與生產操作要求進行潔凈區(qū)的等級劃分。

3·21響水化工企業(yè)爆炸事故：

2019年3月21日，江蘇省鹽城市響水縣陳家港鎮(zhèn)化工園區(qū)內江蘇天嘉宜化工有限公司化學儲罐發(fā)生爆炸事故，并波及周邊16家企業(yè)。事故共造成78人死亡、76人重傷，640人住院治療，直接經濟損失19.86億元。事故發(fā)生后，黨中央、國務院高度重視，習近平總書記多次作出重要指示，要求全力搶險救援，及時救治傷員，做好善后工作，盡快查明事故原因。調查組最終認定，這是一起因長期違法貯存危險廢物導致自燃進而引發(fā)爆炸的特別重大生產安全責任事故。

討論：

藥品生產也大量使用化工原料，我們在廠區(qū)規(guī)劃、廠區(qū)管理上應如何保障安全？案例導入任務一??廠區(qū)選址與規(guī)劃56我國GMP（2010年版）對廠區(qū)的選址與規(guī)劃有如下規(guī)定:第四十二條廠房應當有適當的照明、溫度、濕度和通風，確保生產和貯存的產品質量以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響。第四十三條廠房、設施的設計和安裝應當能夠有效防止昆蟲或其它動物進入。應當采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設備、物料、產品造成污染。第四十四條應當采取適當措施，防止未經批準人員的進入。生產、貯存和質量控制區(qū)不應當作為非本區(qū)工作人員的直接通道。第四十五條應當保存廠房、公用設施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。7廠區(qū)的選址應注意以下要求：宜選擇在大氣含塵、含菌濃度低、無有害氣體,自然環(huán)境較好的區(qū)域；遠離嚴重空氣污染、水質污染、振動或噪聲干擾的區(qū)域；潔凈廠房新風口與市政交通干道近基地側道路紅線之間距離不宜小于50m。避免周圍環(huán)境對其產生影響，最大限度地降低產品被污染的風險。一、廠區(qū)選址8（一）廠區(qū)規(guī)劃的原則1.功能分區(qū)設計生產區(qū)、輔助區(qū)、生活區(qū)等相關區(qū)域總體布局應當合理，嚴格區(qū)域劃分，不得互相妨礙，方便生產操作。兼有原料藥和制劑生產的藥廠，原料藥生產區(qū)應位于制劑生產區(qū)全年最大頻率風向的下風側。生產特殊性質的藥品，如高致敏性藥品或生物制品,必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備，且青霉素類高致敏性藥品生產廠房應位于廠區(qū)全年最大頻率風向的下風側。二、廠區(qū)規(guī)劃92.人、物流設計合理安排廠區(qū)和廠房內的人、物流通道，分別設置人流、物流進入生產區(qū)的通道，廠區(qū)主要道路盡可能做到人、物流分開，避免人流、物流的交叉污染。3.凈化設施設計潔凈廠房周圍道路面應選用整體性好、發(fā)塵少的材料。醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房周圍應綠化覆蓋，不應有露土，不應種植散發(fā)花粉或對藥品生產造成不良影響的植物。10（二）廠區(qū)劃分廠區(qū)的規(guī)劃主要包括生產區(qū)、倉儲區(qū)、質量控制區(qū)、輔助區(qū)等區(qū)域的布局。某藥品生產企業(yè)廠區(qū)布局圖任務二??廠房管理1112我國GMP（2010年版）對生產區(qū)有如下規(guī)定:第四十六條為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產設施和設備應當根據所生產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用，并符合下列要求：（一）應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告；（二）生產特殊性質的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備。青霉素類藥品產塵量大的操作區(qū)域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經過凈化處理并符合要求，排風口應當遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口；（三）生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備，并與其他藥品生產區(qū)嚴格分開；13第四十六條為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產設施和設備應當根據所生產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用，并符合下列要求：（四）生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風應當經過凈化處理；（六）藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品。14第四十七條生產區(qū)和貯存區(qū)應當有足夠的空間，確保有序地存放設備、物料、中間產品、待包裝產品和成品，避免不同產品或物料的混淆、交叉污染，避免生產或質量控制操作發(fā)生遺漏或差錯。第四十八條應當根據藥品品種、生產操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調凈化系統(tǒng)，使生產區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環(huán)境符合要求。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度?？诜后w和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設置，企業(yè)可根據產品的標準和特性對該區(qū)域采取適當的微生物監(jiān)控措施。15第四十九條潔凈區(qū)的內表面（墻壁、地面、天棚）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應當進行消毒。第五十條各種管道、照明設施、風口和其他公用設施的設計和安裝應當避免出現不易清潔的部位，應當盡可能在生產區(qū)外部對其進行維護。第五十一條排水設施應當大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置。應當盡可能避免明溝排水；不可避免時，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。第五十二條制劑的原輔料稱量通常應當在專門設計的稱量室內進行。第五十三條產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。16第五十四條用于藥品包裝的廠房或區(qū)域應當合理設計和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一區(qū)域內有數條包裝線，應當有隔離措施。第五十五條生產區(qū)應當有適度的照明，目視操作區(qū)域的照明應當滿足操作要求。第五十六條生產區(qū)內可設中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質量風險。171.潔凈區(qū)需要對環(huán)境中塵粒及微生物數量進行控制的房間（區(qū)域），其建筑結構、裝備及其使用應當能夠減少該區(qū)域內污染物的引入、產生和滯留。2.氣鎖間設置于兩個或數個房間之間（如不同潔凈度級別的房間之間）的具有兩扇或多扇門的隔離空間。設置氣鎖間的目的是在人員或物料出入時，對氣流進行控制。3.緩沖間設置于潔凈區(qū)之間或潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間的密閉通道間，可設置機械通風系統(tǒng)，其門有互鎖功能，一般在C級和D級潔凈區(qū)設置。4.交叉污染不同原料、輔料及產品之間發(fā)生的相互污染。一、相關術語18廠房設計應滿足以下要求：1.按行政、生產、輔助和生活等劃區(qū)布局。2.潔凈度要求高的潔凈室宜靠近空調機房，空氣潔凈度相同的區(qū)域集中布置。不同潔凈度級別區(qū)域間應設置氣鎖間或緩沖間設施，潔凈度級別相同的區(qū)域不同劑型易產塵的工序須設置前室。3.生產區(qū)域的人員和物料進出口應分開設置，易造成污染的物料應設置專用出入口。進入無菌生產區(qū)的物料和物品，還應設置滅菌室和滅菌設施，傳遞柜也應有消毒功能。人員和物料使用的電梯宜分開，且不宜在潔凈區(qū)內設置。如必須設置，應前設氣閘室或采取其它措施確保潔凈度。二、廠房設計19某藥品生產企業(yè)片劑生產工藝流程圖某藥品生產企業(yè)固體制劑車間布局圖20（一）建筑潔凈室主體結構宜采用單層大跨度的柱網結構，不宜采用內墻承重。潔凈廠房的圍護結構的材料應能滿足保溫、隔熱、防火和防潮等要求。廠房伸縮縫不宜穿過潔凈室。A／B級區(qū)域可用鋼化玻璃固定的安全出口、安全疏散門，A/B級潔凈室面積小于100㎡的，同一時間少于5人操作時，人員凈化路線可用作安全疏散路線，連鎖裝置應解除。三、潔凈廠房的基本要求21（二）室內裝修潔凈室內墻壁和頂棚的表面應平整、光潔、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落、耐清洗和消毒。墻壁和地面、吊頂結合處宜做成弧形，踢腳不宜高出墻面。地面應設有防潮層，做到整體性好、平整、耐磨、耐撞擊，不易積聚靜電，易除塵清洗。潔凈室外墻上的窗應具有良好的氣密性，潔凈室內門窗、墻壁、頂棚、地面結構和施工縫隙，應采取密閉措施。門的開設方向應由低級別向高級別，門框不應設門檻，門的設計應當便于清潔。潔凈區(qū)域的門、窗不應采用木質材料，以免生霉、生菌或變形。墻面與頂棚采用涂料面層時，應選用不易燃、不開裂、耐腐蝕、耐清洗、表面光滑、不易吸水變質、不易生霉的材料。22（三）給、排水管道潔凈室內盡量少敷設管道，給、排水干道應敷設在技術夾層、技術夾道。管道外表面應采取防結露措施。穿過潔凈室頂棚、墻壁和樓板的水管應設套管，管道與套道之間必須有可靠的密封措施。生活給水管應采用耐腐蝕、安裝連接方便的管材，循環(huán)冷卻水宜采用鋼管。潔凈室內的排水設備以及與重力回水管道相連的設備，必須在其排出口以下部位設水封裝置，水封高度應不低于50mm。排水系統(tǒng)應設置透氣裝置。A、B級潔凈區(qū)不應有排水立管穿過，禁止設置水池和地漏。其他潔凈區(qū)排水系統(tǒng)穿過時，不得設置檢查孔。水池或地漏應當有適當的設計、布局和維護，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應當能夠防止微生物的侵入。23（四）電氣、照明潔凈區(qū)內的配電設備，應選擇不積塵、便于擦拭、外殼不銹蝕的小型暗裝配電箱及插座箱，不宜設置大型落地安裝的配電設備，大功率設備由配電室直接供電。潔凈區(qū)內的電氣管線管口，以及安裝于墻上的各種電氣設備與墻體接縫處均應有可靠密封。潔凈區(qū)內的電氣管線敷設于技術夾層或技術夾道內，電氣線路保護管宜采用不銹鋼管或其他不宜腐蝕的材料，接地線宜采用不銹鋼材料。潔凈區(qū)內應選用外部造型簡單、不易積塵、便于擦拭、易于消毒殺菌的照明燈具，一般照明燈具宜明裝，不建議懸吊。如用吸頂安裝，燈具與頂棚接縫處應采用可靠密封措施。如需要采用嵌入頂棚暗裝時，除安裝縫隙應可靠密封外，其燈具結構必須便于清掃，便于在頂棚下更換燈管及檢修。有防爆要求的車間照明燈具的選用和安裝應符合相關要求。24（五）潔凈廠房的空氣凈化1.空氣潔凈度的級別根據我國GMP（2010年版）附錄1無菌藥品有關規(guī)定，無菌藥品生產所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：A級：高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s。應當有數據證明單向流的狀態(tài)并經過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級：指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。25潔凈度級別懸浮粒子最大允許數/立方米靜態(tài)動態(tài)(3)≥0.5μm≥5.0μm(2)≥0.5μm≥5.0μmA級(1)3520203520B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的標準規(guī)定26潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（f90mm）cfu/4小時(2)表面微生物接觸（f55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級<1<1<1<1B級10555C級1005025－D級20010050－潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準27潔凈度級別最終滅菌產品生產操作示例C級背景下的局部A級高污染風險(1)的產品灌裝（或灌封）C級1.產品灌裝（或灌封）；2.高污染風險(2)產品的配制和過濾；3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。D級1.軋蓋；2.灌裝前物料的準備；3.產品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾；4.直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。無菌藥品生產操作環(huán)境的潔凈度要求潔凈度級別非最終滅菌產品的無菌生產操作示例B級背景下的A級1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下產品的操作和轉運，如產品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；2.灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制；3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉運和存放；4.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。B級1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產品置于完全密封容器內的轉運；2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內的轉運和存放。C級1.灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制；2.產品的過濾。D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。無菌藥品生產操作環(huán)境的潔凈度要求29（五）潔凈廠房的空氣凈化2.空氣過濾器凈化的原理對于空氣的凈化可以采取空氣過濾的方式，其原理主要有以下三種：（1）干式纖維過濾（2）靜電吸附（3）黏性濾料黏附30（五）潔凈廠房的空氣凈化3.空氣過濾器的類型（1）初效過濾器初效過濾器一般置于空氣凈化系統(tǒng)機組的初始段，主要用于過濾5μm以上塵埃粒子。（2）中效過濾器中效過濾器置于空氣凈化系統(tǒng)機組的中間段，可作為高效過濾的前端過濾，捕集1-5μm的顆?；覊m及各種懸浮物。（3）高效過濾器高效過濾器作為空氣凈化系統(tǒng)機組的末端過濾，主要用于捕集0.5μm以上的顆粒灰塵及各種懸浮物。31空氣凈化流程324.潔凈室空氣的氣流形式氣流形式指凈化空氣在潔凈室內流動所形成的流動狀態(tài)。潔凈室的空氣氣流按流動狀態(tài)分為單向流和非單向流。單向流也稱層流，指潔凈室中空氣朝著同一個方向，以穩(wěn)定均勻的速率流動，包括水平層流和垂直層流。水平層流潔凈室是指由墻壁出風口送出的凈化空氣由水平方向向對面墻壁排出的潔凈室。垂直層流潔凈室是指潔凈室頂部出風口送出的凈化空氣向下將室內粒子推向地面，從地面回風口排出的潔凈室。非單向流也稱紊流，指潔凈室中空氣呈現不規(guī)則流動狀態(tài)，朝不同方向擴散。藥品生產企業(yè)潔凈室的氣流形式應根據產品特性及對潔凈度的要求進行選擇。一般A級潔凈區(qū)的氣流形式為層流，C級及以下各級潔凈區(qū)可采用紊流。33單向流潔凈室任務三??設施管理34

某企業(yè)微生物檢驗室現準備升級改造，但因空間有限，決定將陽性對照室和微生物限度檢查室共用更衣室和緩沖間以節(jié)約空間。

討論：

這樣設計是否合理？案例導入36我國GMP（2010年版）對倉儲區(qū)的管理有如下規(guī)定:第五十七條倉儲區(qū)應當有足夠的空間，確保有序存放待驗、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品等各類物料和產品。第五十八條倉儲區(qū)的設計和建造應當確保良好的倉儲條件，并有通風和照明設施。倉儲區(qū)應當能夠滿足物料或產品的貯存條件（如溫濕度、避光）和安全貯存的要求，并進行檢查和監(jiān)控。第五十九條高活性的物料或產品以及印刷包裝材料應當貯存于安全的區(qū)域。一、倉儲區(qū)37第六十條接收、發(fā)放和發(fā)運區(qū)域應當能夠保護物料、產品免受外界天氣（如雨、雪）的影響。接收區(qū)的布局和設施應當能夠確保到貨物料在進入倉儲區(qū)前可對外包裝進行必要的清潔。第六十一條如采用單獨的隔離區(qū)域貯存待驗物料，待驗區(qū)應當有醒目的標識，且只限于經批準的人員出入。不合格、退貨或召回的物料或產品應當隔離存放。如果采用其他方法替代物理隔離，則該方法應當具有同等的安全性。第六十二條通常應當有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應當能夠防止污染或交叉污染。38（一）倉庫倉庫按藥品的儲存條件和管理要求分為常溫庫、陰涼庫、冷庫、危險品庫、特殊管理藥品庫和其他庫等。各倉庫溫濕度要求如下：常溫庫10℃～30℃陰涼庫溫度不高于20℃冷庫溫度2℃～10℃，相對濕度35％～75％39（二）倉庫管理的基本要求倉儲區(qū)一般分為待驗區(qū)、合格品庫、不合格品庫、退貨區(qū)等，用以存放原輔料、包裝材料、中間產品和成品等各類物料和產品，包裝容器上應有明確的狀態(tài)標識。庫房應安裝溫濕度自動監(jiān)測系統(tǒng)，自動監(jiān)測、記錄庫房溫濕度，且能在溫濕度超標時自動報警。除溫度、濕度要求以外，倉庫應根據實際情況采取有效的避光、遮光、通風、防潮、防鼠、防蟲設施。倉儲區(qū)應根據庫房高度、面積選擇合適的照明設備，照度應能滿足作業(yè)要求。40藥品貨垛與倉庫地面、墻壁、頂棚、散熱器之間應有相應的間距或隔離措施，垛間距不小于5厘米，與庫房內墻、頂、溫度調控設備及管道等設施間距不小于30厘米，藥品應置于地墊、貨架上，與地面間距不小于10厘米。對于冷藏藥品，冷庫應有溫度自動監(jiān)測、顯示、記錄、調控、報警的設備；冷庫制冷設備應配有備用發(fā)電機組或者雙回路供電系統(tǒng)；對有特殊低溫要求的藥品，應當配備符合其儲存要求的設施設備。特殊管理類藥品應按照國家有關規(guī)定儲存，麻醉藥品和第一類精神藥品應專庫存放，安裝專用防盜門，實行雙人雙鎖管理；具有相應的防火設施；具有監(jiān)控設施和報警裝置，報警裝置應當與公安機關報警系統(tǒng)聯網。醫(yī)療用毒性藥品、第二類精神藥品應專庫或專柜存放，專人保管。41某藥品生產企業(yè)倉庫布局圖42我國GMP（2010年版）對質量控制區(qū)的管理有如下規(guī)定:第六十三條質量控制實驗室通常應當與生產區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開。第六十四條實驗室的設計應當確保其適用于預定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應當有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣