藥理學(xué)筆記整理之抗帕金森藥和抗阿茨海默癥藥

抗帕金森藥（PD）概述又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，由英國(guó)人 JamesParkinson在1817年首次描述。癥狀為靜止震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)反射受損，嚴(yán)重患者伴有記憶障礙和癡呆癥狀，如不進(jìn)行及時(shí)有效的治療，病情呈慢性進(jìn)行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活動(dòng)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。病因?qū)W說PD患者：黑質(zhì)病變，使中樞紋狀體內(nèi)DA含量降低，黑質(zhì)一紋狀體通路DA能神經(jīng)功能下降，膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)上升，因而導(dǎo)致PD患者的肌張力增高等癥狀?？古两鹕幏诸惸壳八幬镏委煵⒉荒芡耆斡摬。粽_使用可顯著改善患者的生活質(zhì)量。根據(jù)藥理作用機(jī)制，將抗PD藥分為擬DA藥和抗膽堿藥兩類，兩類藥物合用可增強(qiáng)療效。兩類藥物的治療作用目標(biāo)都在于恢復(fù)DA能和ACh能神經(jīng)系統(tǒng)功能的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。一、中樞擬多巴胺類藥物（一）多巴胺前體藥一一左旋多巴體內(nèi)過程：吸收迅速（但顯效慢）夕卜周：95%以上被多巴胺脫羧酶（AADC）脫羧成DA，不易進(jìn)入中樞分布，中樞：約1%，進(jìn)入中樞，在腦內(nèi)脫羧發(fā)揮作用排泄：一部分通過突觸前的攝取機(jī)制返回多巴胺能神經(jīng)末梢，另一部分被單胺氧化酶MAO）或兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）代謝，經(jīng)腎臟排泄。藥理作用和應(yīng)用治療帕金森病：（1） 顯效慢，2-3周起效，1-6個(gè)月獲最大療效（2） 改善肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)困難效果好，對(duì)肌肉震顫療效差。（3） 輕癥及年青患者較好（4） 氯丙嗪等所致帕金森綜合癥無效治療肝昏迷在腦內(nèi)可轉(zhuǎn)化為NA，使肝昏迷患者腦內(nèi)神經(jīng)功能恢復(fù)正常，但不能根治。不良反應(yīng)：一、 早期反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：多見，如厭食、惡心和嘔吐。是左旋多巴在中樞和外周脫羧呈DA分別刺激胃腸道和興奮延髓催吐化學(xué)區(qū)D2受體的原因。心血管反應(yīng)：治療初期可出現(xiàn)直立性低血壓，其原因可能是外周形成的DA一方面作用于交感N末梢，反饋性抑制交感神經(jīng)末梢釋放NA，另一方面作用于血管壁的DA受體，舒張血管。冠心病禁用二、 長(zhǎng)期反應(yīng)運(yùn)動(dòng)過多癥：口-舌-頰三聯(lián)征癥狀波動(dòng)及“開關(guān)現(xiàn)象”一一“開”時(shí)活動(dòng)正常，“關(guān)”時(shí)突然出現(xiàn)嚴(yán)重的PD癥狀。

精神障礙：精神病慎用治療震顫麻痹最佳

組合：卡比多巴+

左旋多巴（二）左旋多巴增效劑治療震顫麻痹最佳

組合：卡比多巴+

左旋多巴一、外周多巴脫羧酶抑制藥一一卡比多巴（復(fù)方：心寧美，比例為1:4）特點(diǎn)：1） 左旋多巴的主要輔助藥2） 不易進(jìn)入中樞，只影響外周脫羧酶活性3） 增加進(jìn)入腦內(nèi)左旋多巴的量，同時(shí)減少外周不良反應(yīng)。二、選擇性MAO-B（單胺氧化酶B）抑制藥一一司來吉蘭（丙炔苯丙胺）作用機(jī)制：選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的MAO-B，降低腦內(nèi)DA降解代謝，使多巴胺濃度增加，延長(zhǎng)作用時(shí)間。（本品對(duì)外周的MAO-A無作用）作用：消除“開關(guān)現(xiàn)象”應(yīng)用：輔助藥（需減少L-Dopa用量）進(jìn)展：延緩神經(jīng)元變性。（三）多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥一一金剛烷胺體內(nèi)過程：起效快（數(shù)天達(dá)最大療效），維持時(shí)間短（6-8周逐漸減弱）作用機(jī)制：促進(jìn)紋狀體中神經(jīng)元釋放DA、抑制DA再攝取、合成和釋放。應(yīng)用：對(duì)PD的肌肉強(qiáng)直、震顫和運(yùn)動(dòng)障礙的緩解作用較強(qiáng)，優(yōu)于抗膽堿藥物。常和L-Dopa合用（體內(nèi)過程互補(bǔ)）（四）多巴胺受體激動(dòng)藥一一漠隱亭體內(nèi)過程：吸收迅速，個(gè)體差異大（劑量個(gè)體化）作用機(jī)制：選擇性激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路的DA受體應(yīng)用：對(duì)L-Dopa療效不佳或無效者，或有異常的不自主運(yùn)動(dòng)的患者。與左旋多巴合用治療PD取得較好療效，能減少癥狀波動(dòng)。因副作用多，故不作為首選藥物。二、中樞抗膽堿藥一一苯海索（又名安坦）作用機(jī)制：阻斷紋狀體膽堿受體而減弱Ach的作用。臨床應(yīng)用：不能耐受或禁用L-Dopa的患者，療效不如L-Dopa，對(duì)肌震顫療效好對(duì)氯丙嗪（抗精神病藥物）等引起的帕金森綜合征有效禁忌癥：青光眼和前列腺肥大患者。三、帕金森病藥物治療原則小劑量開始，最佳療效后，減量15%-20%,作為維持量早期、輕癥以一種藥物為宜長(zhǎng)期用藥，療效減低不可突然停藥治療阿爾茨海默病藥(AD)概述AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。主要病理特征是大腦萎縮、腦組織內(nèi)老年斑、腦血管沉淀物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。至今AD的病因仍未得以闡明，無法研制出特效治療藥物，因此對(duì)AD的治療一直是臨床的一個(gè)十分棘手的問題。人們普遍認(rèn)為AD的主要原因是膽堿不足，因而膽堿加強(qiáng)劑是目前的主要研究對(duì)象。主要治療藥物一、 AChE抑制劑：他克林、石杉?jí)A甲等二、 M受體激動(dòng)藥：占諾美林三、 神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子增強(qiáng)藥：丙戊茶堿四、 代謝激活藥：毗拉西坦、都可喜一、AChE抑制劑一他克林Tacrine特點(diǎn)：Tacrine是可逆性中樞乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑，是目前治療AD最有效的藥物。Tacrine既可抑制血漿中的AChE，又可抑制組織的AChE。具有高度脂溶性，極易透過血腦屏障。還可直接作用于M受體及N受體，且對(duì)M受體的親和力是對(duì)N受體親和力的100倍，治療量的本品還可與30%以上的M受體結(jié)合。此外，tacrine還可促進(jìn)乙酰膽堿(ACh)的釋放，該作用可被非選擇性M受體拮抗劑阿托品所抑制。作用機(jī)制：tacrine對(duì)AD患者的治療作用是多方面共同作用的結(jié)果不良反應(yīng)：主要不良反應(yīng)是肝毒性，尤其是引起轉(zhuǎn)氨酶ALT水平升高，多數(shù)患者于停藥3周內(nèi)可恢復(fù)。某些病例隨劑量減少，ALT也可恢復(fù)正常。其他不良反應(yīng)包括尿頻、流涎、多汗、眩暈和皮疹等。其他一石杉?jí)A甲HuperzineAHuperzineA也稱哈伯因、雙益平等，是中國(guó)學(xué)者從天然植物中提取的一種生物堿，是一種高選擇性膽堿酯酶抑制劑。石杉?jí)A甲具有顯著的改善記憶和認(rèn)知功能的作用，藥理與臨床研究均表明，它明顯優(yōu)于國(guó)外同類治療藥物，可用于各型AD的治療。其他一卡巴拉?。ò箓悾┨攸c(diǎn)：Exelon是新型AChE抑制劑。能選擇性抑制大腦皮質(zhì)和海馬中的AChE活性，而對(duì)紋狀體、腦橋/髓質(zhì)以及心臟中的AChE活性抑制效應(yīng)很弱。本品具有安全、耐受性好、幾無毒性等優(yōu)點(diǎn)，且無外周活性，對(duì)伴有心臟、肝臟以及腎臟等疾病的XD患者具有獨(dú)特的療效。Exelon改善認(rèn)知能力的效果顯著，如記憶力、注意力和方位感的改善。不良反應(yīng)：不良反應(yīng)較少且輕微，最常見的是惡心、嘔吐、眩暈和腹瀉等癥狀，服藥2~3周后大多可自行消失。因此，本品是目前該類藥中唯一對(duì)日常生活中的認(rèn)知行動(dòng)及綜合能力有顯著療效的AChE抑制劑。其他一加蘭他敏Galantamine特點(diǎn)：Galantamine主要用于治療輕、中度AD，臨床有效率為60%左右，其療效與tacrine相似，但沒有肝毒性。Galantamine對(duì)神經(jīng)元的AChE有高度選擇性，抑制神經(jīng)元及紅細(xì)胞AChE的能力要比抑制血液丁酰膽堿酯酶的能力強(qiáng)50倍，是AChE的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。在膽堿能高度不足的區(qū)域（如突觸后區(qū)域）活性最大，不與蛋白質(zhì)結(jié)合，也不受進(jìn)食和同時(shí)服藥的影響。因此，本品目前在許多國(guó)家被推薦為治療AD的首選藥物。多奈哌齊Donepezil特點(diǎn)：Donepezil是腦內(nèi)AChE的可逆性抑制劑，使腦內(nèi)ACh量增加，補(bǔ)充腦細(xì)胞功能。與tacrine相比，本品效果更強(qiáng)，選擇性更高，且無肝毒性。服用本品的絕大多數(shù)患者，紅細(xì)胞AChE的抑制率大于60%。臨床應(yīng)用：臨床研究顯示本品的耐受性良好，適合于大多數(shù)輕、中度AD患者的治療。不良反應(yīng)：常見的不良反應(yīng)有惡心、腹瀉、疲勞和肌肉痙攣，這些反應(yīng)輕微、短暫，連續(xù)服藥2~3周后自行消失。Xanomeline是毒蕈堿M1受體選擇性激動(dòng)劑，對(duì)M2，M3，M4，M5受體作用很弱，易透過血腦屏障，且皮質(zhì)和紋狀體的攝取率較高，是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1受體激動(dòng)劑之一。臨床作用及不良反應(yīng)：服用本品后，AD患者的認(rèn)知功能和動(dòng)作行為有明顯改善。但因胃腸不適以及心血管方面的不良反應(yīng)，部分患者中斷治療。M受體激動(dòng)藥一RU35926特點(diǎn)：RU35926Milameline是非亞型選擇性部分毒蕈堿受體激動(dòng)劑。與其他毒蕈堿受體激動(dòng)劑相比，本品對(duì)M1和M2受體親和力幾乎相同，且只對(duì)毒蕈堿受體有親和力。臨床應(yīng)用：臨床劑量不引起外周膽堿能不良反應(yīng)，能提高認(rèn)知能力和中樞膽堿活性?；颊呖诜酒?2mg)后，分布廣泛，主要從尿排泄。不良反應(yīng)：有出汗、流涎、惡心、腹瀉、低血壓、頭痛以及尿頻。三、神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子增強(qiáng)藥AIT082(neotrofin)來普立寧鉀特點(diǎn)及臨床應(yīng)用：AIT082主要用于治療輕、中度老年性癡呆。它通過提高受損害或退化神經(jīng)元中的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平來增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞功能。本品能刺激軸突生長(zhǎng)，改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素的合成，改善記憶能力?？诜Ч茫芸焖偻高^血腦屏障，口服劑量范圍大，單獨(dú)一次高劑量給藥能持續(xù)7天有效，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。丙戊茶堿(Propentofylline)特點(diǎn)：是血管和神經(jīng)保護(hù)藥，III期臨床試驗(yàn)顯示了它具有確切的改善癡呆癥狀的作用且有良好的安全性。能抑制神經(jīng)元腺苷重?cái)z取以及抑制cAMP分解酶(磷酸二酯酶)，對(duì)神經(jīng)起保護(hù)作用，從而改善和延緩AD患者的進(jìn)程。臨床應(yīng)用：臨床試驗(yàn)證實(shí)該藥不僅對(duì)癡呆癥狀有短期改善作用，且有長(zhǎng)期的神經(jīng)保護(hù)作用。不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)有頭痛、惡心、腹瀉，但持續(xù)時(shí)間短。四、代謝激活藥毗拉西坦(Piracetam)特點(diǎn)：是GABA的衍生物。大量的研究證據(jù)表明，piracetam可直接作用于大腦皮質(zhì)，具有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，促進(jìn)學(xué)習(xí)能力，推遲缺氧性記憶障礙的形成，提高大腦對(duì)葡萄糖的利用率和能量?jī)?chǔ)備，改善大腦功能。臨床作用：臨床報(bào)告該品能顯著改善輕、中度AD患者的認(rèn)知能力，但對(duì)重度患者無效。也可用于治療腦外傷所致記憶障礙。對(duì)于衰老、腦血管意外、一氧化氮中毒等原因所致的記憶、思維障礙、腦卒中、偏癱等均有一定的療效。毗拉西坦選擇性和優(yōu)點(diǎn)：本品對(duì)中樞作用選擇性高，僅限于腦功能的改善，優(yōu)點(diǎn)是精神興奮作用弱、無精神藥物的副作用，久用無依賴性。體內(nèi)過程：口服后可分布到全身大部分組織器官，口服后30-40min達(dá)到最大血藥濃度，蛋白結(jié)合率30%左右，t1/2為4-6h易透過血腦屏障。直接經(jīng)腎清除，在26~30h內(nèi)給藥量的90%~98%以原形由尿排出。毗硫醇(Pyritinol)能促進(jìn)大腦攝取葡萄糖和使紊亂的腦糖代謝恢復(fù)正常，增加腦血流量，改善腦電活動(dòng)，改善腦的功能。正常人服用本品后，腦電圖顯示中樞神經(jīng)激活，注意力集中，明顯提高記憶力。臨床可用于治療老年性癡呆癥以及腦功能障礙如腦損傷后意識(shí)障礙、兒童學(xué)習(xí)能力低下等。都可喜(Duxil)特點(diǎn)：是一種糖衣片，每片含烯丙哌三嗪(almitrine,I)雙甲磺酸鹽30mg及阿嗎堿(raubasine,ajmalicine,II)10mg。本品能增加大腦組織氧供應(yīng)，有抗缺氧及改善腦代謝和微循環(huán)的作用，可改善皮質(zhì)電活動(dòng)及精神運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)和行為，增強(qiáng)腦細(xì)胞功能。臨床應(yīng)用：臨床用于老年人智能障礙(如記憶力喪失、智能降低、注意力及集中力減退)精神行為障礙(如活動(dòng)能力減弱、個(gè)性改變、情感不穩(wěn)定)，亦用于缺血性耳蝸前庭功能障礙。經(jīng)國(guó)內(nèi)試用3年多以來，認(rèn)為對(duì)腦缺血