第八章 藥品不良反應101106

藥事管理與法規(guī)主講老師：梁毅第八章藥品不良反監(jiān)測與報告第一節(jié)藥品不良反應概念、分類與監(jiān)測和報告的意義第一節(jié)藥品不良反應概念、分類與監(jiān)測和

報告的意義

一、ADR的概念二、ADR的分類三、ADR監(jiān)測與報告的意義一、ADR的概念

根據我國《藥品管理法》，ADR是指藥品在正常用法用量下出現的，與用藥目的無關的或意外的有害反應。如果是因使用藥品引起以下損害情形之一的反應：①引起死亡；②致癌、致畸、致突變；③對生命有危險并能夠導致人體永久的或顯著的傷殘；④對器官功能產生永久損傷；⑤導致住院或住院時間延長，就稱為藥品嚴重不良反應。藥品不良事件(AdverseDrugEvent，以下簡稱ADE)與ADR通常易混淆，是指治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，它不一定與藥物的使用有因果關系。這一概念對新藥的安全性評價具有重大的現實意義。因為在很多情況下，ADE與用藥雖然在時間上相關聯，但因果關系并不能馬上確立。為了最大限度地降低人群的用藥風險，本著“可疑即報”的原則，對有重要意義的ADE也要進行監(jiān)測，并進一步明確與其藥品的因果關系。二、ADR的分類（一）ADR的主要臨床表現（1）副作用（2）毒性效應（3）后遺效應（4）變態(tài)反應（5）繼發(fā)反應（6）特異體質反應（7）藥物依賴性（8）其它臨床表現（二）ADR的分類根據ADR與藥理作用的關系，將藥品不良反應分為A型、B型、C型三類：A型不良反應是指由于藥品的藥理作用增強所致，常與劑量有關，通常可以預測。在人群中的發(fā)生率雖高，但死亡率低。藥物的副作用、毒性反應、繼發(fā)反應、后遺效應、首劑效應和停藥反跳反應等均屬于A型不良反應的臨床表現。B型不良反應是指與藥物固有的正常藥理作用無關，與用藥劑量無關，難以預測，常規(guī)的毒理學篩查不能發(fā)現，發(fā)生率較低，但危險性大，死亡率較高。臨床表現上通常包括特異體質反應和變態(tài)反應。C型不良反應是指發(fā)病機制尚不清楚，多發(fā)生在長期用藥后，潛伏期長，沒有清晰的時間聯系，難以預測。三、ADR監(jiān)測與報告的意義1.防止嚴重ADR的發(fā)生和蔓延2.彌補藥品上市前研究的不足3.實現臨床合理用藥4.提供藥品遴選、整頓和淘汰的依據5.促進新藥的研制開發(fā)第二節(jié)藥品不良反應監(jiān)測管理

一、ADR監(jiān)測范圍和職責二、ADR的監(jiān)測方法三、ADR監(jiān)測結果的評價一、ADR監(jiān)測范圍和職責

（一）ADR監(jiān)測范圍我國規(guī)定的ADR的監(jiān)測范圍：①所有危及生命、致殘直至喪失勞動能力或死亡的不良反應；②新藥投產使用后發(fā)生的各種不良反應；③疑為藥品所引起的突變、癌變、畸形；④各種類型的過敏反應；⑤非麻醉藥品產生的藥物依賴性；⑥其他一切意外的不良反應；⑦疑為藥品間相互作用導致的不良反應。（二）ADR監(jiān)測的職責ADR監(jiān)測承擔保證用藥安全的重要職責，具體包括：①盡早發(fā)現新藥試驗時沒有發(fā)現、沒有預料到的嚴重副作用；②確定新發(fā)現的或已知的ADR的發(fā)生率和嚴重性；③在醫(yī)師、藥師及其他醫(yī)藥人員中，培養(yǎng)合格的ADR的監(jiān)測人員，并建立起完備的情報系統(tǒng)；④對藥品管理的衛(wèi)生行政部門和使用藥品的醫(yī)療單位、生產、經營藥品的企業(yè)提供技術咨詢；⑤提出ADR的機制及改正措施。

二、ADR的監(jiān)測方法

（一）自發(fā)呈報系統(tǒng)(VoluntaryReportingSystem)（二）處方事件監(jiān)測(PrescriptionEventMonitoring，

PEM)（三）義務性監(jiān)測(MandatoryorCompulsoryMonitoring)（四）集中監(jiān)測系統(tǒng)（IntensiveMonitoringSystem）（五）分析流行病學(AnalyticalEpidemiology)（六）自動記錄數據庫（七）我國ADR監(jiān)測方法

(一)自發(fā)呈報系統(tǒng)簡介自發(fā)呈報系統(tǒng)又稱自愿報告系統(tǒng)(VoluntaryReportingSystem)，在英國由于該報告系統(tǒng)所用的報告卡為黃色，故稱其為黃卡系統(tǒng)(YellowCardScheme)。自發(fā)呈報系統(tǒng)是一種自愿而有組織的報告系統(tǒng)，醫(yī)務工作人員在醫(yī)療實踐中發(fā)現藥品不良反應后填表報告監(jiān)測機構、制藥廠商或通過醫(yī)藥學文獻雜志進行報道加工整理后反饋．以提高臨床安全、合理用藥水平。自發(fā)呈報系統(tǒng)分正式自發(fā)呈報和非正式自發(fā)呈報兩種形式。其中，正式自發(fā)呈報監(jiān)測指主要由專門的國家藥物監(jiān)測機構組織法定的藥品不良反應呈報；非正式自發(fā)呈報監(jiān)測是指藥品不良反應信息的來源主要是通過醫(yī)、藥學雜志期刊的報道，醫(yī)務工作者常將在診治患者過程中發(fā)現的與藥物有關的反應或疾病通過醫(yī)藥期刊進行報道，以使其他醫(yī)務工作者和有關機構及時了解這方面的情況，防止藥害事件的蔓延。

自發(fā)呈報系統(tǒng)的運作流程:第二步：該表可直接寄給地區(qū)性不良反應監(jiān)測中心或國家中心，也可呈報給醫(yī)院藥品不良反應監(jiān)測小組，由該小組登記、存檔及篩評后，再寄給地區(qū)中心或國家中心。第三步：地區(qū)中心將該地區(qū)的報表登記、篩評和匯總后，分期分批上報給國家中心，制藥企業(yè)將收到的報表登記存檔后，在限定的時間內呈報給所在地區(qū)中心。第四步：國家中心將報表進行分類登記和匯總后，呈報給烏普薩拉監(jiān)測中心。

第一步：醫(yī)生、藥師、護士或病人將可疑不良反應病例的情況填入藥品不良反應報告表。第五步：各級中心一方面對所收集的資料進行篩評、分類和匯總，并將一般情況、匯總情況和特殊情況等反饋給下級中心；另一方面分析研究資料，發(fā)現信號、警兆或趨勢，以通報等形式提請醫(yī)務人員注意。

自發(fā)呈報系統(tǒng)的優(yōu)勢和局限性：①監(jiān)測范圍廣；②最為經濟；③可發(fā)現罕見的、新的不良反應，以及特殊人群和藥物合用發(fā)生的藥品不良反應；④可以及早發(fā)現潛在的藥品不良反應問題的信號，從而形成假說，提出早期警告。自發(fā)呈報系統(tǒng)①過度歸因；②低歸因；③漏報；④自發(fā)呈報的藥品不良反應資料不能計算某項不良反應的發(fā)生率，而且報告的信息不完善，難以確定因果關系。優(yōu)勢局限性

自發(fā)呈報系統(tǒng)的作用：自發(fā)呈報監(jiān)測方式除了具備以上優(yōu)點，在具體實施時，影響醫(yī)生的處方習慣，反映了實際醫(yī)療中的藥品不良反應問題外，它還可以反映衛(wèi)生政策方面的問題和臨床治療的問題。對于發(fā)生嚴重藥品不良反應的病人，該方法也可用來作隨訪追蹤，作深入的機理研究。自發(fā)呈報系統(tǒng)可稱得上是發(fā)現任何藥物的罕見的、新的、發(fā)生在特殊入群中的以及和其他藥合用引起的藥品不良反應的最經濟的方式。不僅如此，自發(fā)呈報方式的其他一些性質是其他監(jiān)測方式無法比擬的。自發(fā)呈報系統(tǒng)以前是，現在是，將來仍會是藥品不良反應監(jiān)測的最基本方式。

（二）處方事件監(jiān)測處方事件監(jiān)測為英國南安普敦大學教授Inman設計的一種監(jiān)測藥品不良反應的方法。處方事件監(jiān)測中所用的調查表為綠色，故又稱綠卡系統(tǒng)。處方事件監(jiān)測最初是在反應停事件后，由英國統(tǒng)計學家DavidFinney于1965年首先提出，強調對藥物不良事件(AdverseDrugEvent,ADE)而非藥品不良反應的報道。1977年Inman教授在南安普敦大學創(chuàng)立了藥品安全性研究中心，并著手準備處方事件監(jiān)測系統(tǒng)。1982年，Inman正式開始處方事件監(jiān)測。所謂處方事件監(jiān)測，就是利用現在的處方體系，對用某種新藥的病人予以分組，并通過通科醫(yī)生對同屬一組病人的事件進行監(jiān)測的方法。在處方事件監(jiān)測中的事件完全改變了最初的概念，是指任何新的診斷，向醫(yī)學專家咨詢或需要住院的理由，疾病的意外惡化或好轉，可疑藥物反應或應記入病歷的主訴。

（三）義務性監(jiān)測瑞典最早采用義務性監(jiān)測。瑞典在建立藥品不良反應監(jiān)測制度之初，為鼓勵醫(yī)務人員盡量多地報告藥品不良反應，采取不分輕重、不論藥品使用說明書上是否已經列入，可疑即報。1975年以后，改為主要收集嚴重的、致死的和說明書上沒有列入的藥品不良反應為主，并且在自愿報告制度的基礎上，要求醫(yī)師報告所發(fā)生的每一例屬于上述范圍的不良反應，從而發(fā)展成為強制性監(jiān)測報告制度，使報告率大為提高。

（四）集中監(jiān)測系統(tǒng)集中監(jiān)測系統(tǒng)是指在一定時間（如數月、數年）、一定范圍（某—地區(qū)、幾個醫(yī)院或/及幾個病房）內根據研究的目的，詳細記錄藥物和藥品不良反應的發(fā)生情況，以探討藥品不良反應的發(fā)生規(guī)律。集中監(jiān)測系統(tǒng)由重點醫(yī)院監(jiān)測和重點藥品監(jiān)測兩大主要部分組成。指定有條件的醫(yī)院，報告藥品不良反應和對藥品不良反應進行系統(tǒng)監(jiān)測研究。這種方法覆蓋面雖然較小，但針對性和準確性提高，能反映一定范圍內某些藥品的不良反應發(fā)生率。重點醫(yī)院監(jiān)測針對一部分上市新藥加強監(jiān)測，以利于及時發(fā)現一些未知的或非預期的不良反應，并作為這類藥品的早期預警系統(tǒng)。哪些新藥需要重點監(jiān)測通常由藥品不良反應專家咨詢委員會決定。重點藥品監(jiān)測

（五）分析流行病學分析流行病學又叫分析性研究，對所假設的病因或流行因素進—步在選擇的人群中探找疾病發(fā)生的條件和規(guī)律，驗證所提出的假設。分析流行病學的方法主要包括兩種：從疾病(結果)升始去探找原因(病因)的研究方法叫病例對照研究，從時間上是回顧性的，所以又叫回顧性研究；從有無可疑原因(病因)開始去觀察是否發(fā)生結果(疾病)的研究方法叫隊列(或群組)研究，從時間上看是前瞻的，所以又叫前瞻性(Prospective)研究。（六）自動記錄數據庫由于新藥上市前更加嚴格的審查制度，一些潛在的發(fā)生率較低的藥品不良反應已難以從小樣本人群觀察到，故藥物與藥品不良反應的因果假設的檢驗常借助于大型的記錄數據庫。用于藥物流行病學研究的數據庫分三種：通過記錄鏈接方法建立的大型自動記錄數據庫；收集潛在藥源性疾病信息的數據庫，如出生缺陷、惡性腫瘤、毒性中心的數據庫；記載用藥史的數據庫，如在荷蘭由藥房儲存的病人用藥史數據庫。目前在藥品不良反應監(jiān)測中應較為著名的數據有南北加州KaiserPesmante數據庫、PugetSound團體健康合作組織數據庫和Saskatchewan衛(wèi)生計劃數據庫。

（七）我國現行的不良反應監(jiān)測方法

我國現行藥品不良反應監(jiān)測制度是自愿呈報與強制報告相結合的方式，與大多數已經建立報告制度的國家相比，我國的報告制度有以下特點：（1）我國已經頒布了專門的《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》，對有關機構的設置和職責、報告的程序和要求、處罰等，都以法規(guī)的形式作了系統(tǒng)規(guī)定。（2）我國除國家一級的藥品不良反應監(jiān)測中心外，還建立了省一級的藥品不良反應監(jiān)測中心和全軍藥品不良反應監(jiān)測中心等。有些不屬于衛(wèi)生行政部門管轄的醫(yī)療預防保健機構、計劃生育系統(tǒng)的技術服務、指導單位等也已成立了本部門、本系統(tǒng)的藥品不良反應監(jiān)測機構，這些機構都要貫徹《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》的規(guī)定，接受國家藥品不良反應監(jiān)測中心的指導，可使全國的藥品不良反應監(jiān)測網絡更加完善、有效。三、ADR監(jiān)測結果的評價

（一）因果關系評價準則1、時間方面的聯系2、生物學合理性3、聯系的一貫性4、聯系的特異性5、聯系的強度6、其他原因或混雜因素的影響（二）因果關系評價方法1、Karch和Lasagnar評定方法2、計分推算法3、貝葉斯不良反應診斷法4、WHO建議使用的方法因果關系評價方法Karch&Lasagnar評定方法計分推算法貝葉斯不良反應診斷法WHO建議使用的方法

1、Karch&Lasagnar評定方法該法將因果關系的確定程度分為肯定、很可能、可能、條件、可疑5級。該法的評價準則是：用藥與不良反應出現的時間順序是否合理；以往是否有該藥不良反應的報道；發(fā)生不良反應后撤藥的結果；不良反應癥狀消除后再次用藥是否出現同樣的不良反應；有無其他原因或混雜因素。澳大利亞、瑞典、新西蘭等國的現行評定方法以及我國原衛(wèi)生部藥品不良反應監(jiān)察中心擬定的方法都是在此方法基礎上發(fā)展而來的。

2、計分推算法計分推算法是指在病例分析時，對時間順序，是否己有類似反應的資料等基本問題都以打分，最后按所記總分評定因果關系等級。該方法的典型代表是法國的歸因系統(tǒng)。根據回答計分推算表格（見后頁）所得分數，當總分大于9分，表明肯定有關：當總分為5到8分，表明很可能有關；當總分為1到4分，表明可能有關；當總分小于0分，表明可疑。項目是否不知道記分1、該反應以前是否已有報告+1002、本藥品不良反應是否在使用所疑藥物后出現+2-103、當前所疑藥物停用后，使用特異的對抗劑之后不良反應是否改善+1004、再次服用所疑藥物，藥品不良反應是否再出現+2-105、是否有其他原因（藥物之外）引起這種反應-1+206、當給安慰劑后這種反應是否能再出現-1+207、血（或其他體液）的藥物濃度是否為已知的濃度+1008、增大藥物劑量時反應是否加重，減少藥物劑量時，反應是否減輕+1009、病人以前用相同或類似的藥物是否也有相似反應+10010、該不良反應是否有客觀檢查予以確認+100總分

3、貝葉斯不良反應診斷法貝葉斯不良反應診斷法，由明尼蘇達大學理論統(tǒng)計學家DavidJane于1982年首先提出，是一種以不確