肺癌分子標(biāo)記物

NSCLC治療中

分子標(biāo)記物的分類和意義分子標(biāo)志物對于NSCLC的重要性盡管TNM分期是目前指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后的主要依據(jù)，但存在明顯不足建立在影像學(xué)和病理學(xué)診斷基礎(chǔ)之上難以發(fā)現(xiàn)肺癌早期的微觀變化不能精確反應(yīng)腫瘤生物學(xué)特性同一分期接受相同治療患者的生存?zhèn)€體差異很大，提示存在其他獨立于傳統(tǒng)TNM分期的影響預(yù)后的因素分子標(biāo)志物肺部腫瘤學(xué).上海科學(xué)技術(shù)出版社2008年9月第一版.NSCLC分子標(biāo)志物的分類

[1]肺癌基因/蛋白質(zhì)的異常變化與預(yù)后腫瘤增殖通路異?；罨疌-erbB基因(EGFR/HER-2)C-Met基因C-Kit基因Ras基因(K-ras)細(xì)胞周期素(CCNs)增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)與Ki-67腫瘤生長抑制通路受阻CIP/KIP基因INK4基因Rb基因腫瘤凋亡通路受阻P53基因Bcl-2基因腫瘤血管生成通路血管生成因子(VEGF)微血管密度腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移通路粘連分子基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)肺部腫瘤學(xué).上海科學(xué)技術(shù)出版社2008年9月第一版.NSCLC分子標(biāo)志物的分類

[2]肺癌治療相關(guān)基因與預(yù)后多藥耐藥基因-1(MDR-1)多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)DNA修復(fù)基因核糖核苷還原酶M1基因(RRM1)切除修復(fù)交叉互補(bǔ)組1基因(ERCC1)微管蛋白肺部腫瘤學(xué).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社2008年9月第一版.NCCN指南認(rèn)為證據(jù)最有力的生物標(biāo)記物NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南(中國版)2010年第一版.EGFRK-rasERCC1RRM11.EGFR基因一種跨膜受體1位于：人第7號染色體短臂7p12~14區(qū)長度:192kbp(堿基對)組成：28個外顯子EGF結(jié)合于胞外結(jié)構(gòu)域形成受體二聚體并激活胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，引發(fā)激酶自磷酸化和下游分子的磷酸化，激活包括增殖和存活在內(nèi)的多種細(xì)胞功能2近80%-85%的NSCLC患者可檢測到EGFR，其表達(dá)水平在一個連續(xù)的范圍中差異很大21.腫瘤生物免疫靶向治療.上?？茖W(xué)技術(shù)出版社2006年第一版.2.NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南(中國版)2010年第一版.EGFR信號傳導(dǎo)通路表述EGFR狀態(tài)的三種方法EGFR蛋白表達(dá)IHCEGFR基因拷貝數(shù)FISHEGFR基因突變PCR與測序EGFRIHC：膜染色*

10%腫瘤細(xì)胞的腫瘤不完全膜及細(xì)胞質(zhì)染色完全膜染色*任何強(qiáng)度TsaoM-S,etal.NEnglJMed2005;353:133–144.EGFR-TKI的療效與EGFRIHC狀態(tài)：ORR1.TsaoM-S,etal.NEnglJMed2005;353:133–144.

2.HirschFR,etal.JClinOncol2006;24:5034–5042.二線治療ORR(%)P值IHC陽性IHC陰性厄洛替尼1(BR21)11.3

(12/106)3.8

(3/80)0.10吉非替尼2(ISEL)8.2

(13/158)1.5

(1/66)NRNR=未報道EGFR-TKI的療效與EGFRIHC狀態(tài)：OS交互檢驗p=0.05時間(月)0.00.20.40.60.81.00246810121416吉非替尼安慰劑時間(月)0.00.20.40.60.81.00246810121416ISELIHC+veISELIHC-ve吉非替尼安慰劑Cox:p=0.13

HR=0.77(0.56,1.08)Cox:p=0.14

HR=1.57(0.86,2.87)0618122430時間(月)0.00.20.40.60.81.0厄洛替尼(n=117)安慰劑(n=68)Log-rank:p=0.02

HR=0.68(0.49,0.94)BR.21IHC+veBR.21IHC-ve0.00.20.40.60.81.00618122430時間(月)厄洛替尼(n=93)安慰劑(n=48)Log-rank:p=0.70

HR=0.93(0.63,1.36)生存概率生存概率生存概率生存概率交互檢驗p=0.25EGFRFISH分類二體性高多體性三體性基因擴(kuò)增CappuzzoF,etal.JNatlCancerInstI2005;97:643–655.EGFR-TKI的療效與EGFRFISH狀態(tài)：ORR二線治療客觀緩解率(%)p值FISH陽性FISH陰性厄洛替尼1(BR21)20

(5/25)2.4

(1/41)0.03吉非替尼2(ISEL)16.4

(11/67)3.2

(5/155)NRNR=未報道1.TsaoM-S,etal.NEnglJMed2005;353:133–144.

2.HirschFR,etal.JClinOncol2006;24:5034–5042.EGFR-TKI的療效與EGFRFISH狀態(tài)：OS交互檢驗p=0.045交互檢驗p=0.10ISELFISH+veCox:p=0.07

HR=0.61(0.36,1.04)0.00.20.40.60.81.00481216吉非替尼安慰劑時間(月)ISELFISH-veCox:p=0.42

HR=1.16(0.81,1.64)0.00.20.40.60.81.00481216吉非替尼安慰劑時間(月)時間(月)Log-rank:p=0.008

HR=0.44(0.23,0.82)BR21FISH+ve0.00.20.40.60.81.00612183024厄洛替尼(n=32)安慰劑(n=24)Log-rank:p=0.59

HR=0.85(0.48,1.51)BR21FISH-ve時間(月)0.00.20.40.60.81.00612183024厄洛替尼(n=45)安慰劑(n=24)生存概率生存概率生存概率生存概率FISH+人群中的PFS

EGFR-TKIvs.多西他賽(INTEREST)吉非替尼多西他賽事件數(shù)/總數(shù)593/659544/657進(jìn)展率90.0%82.8%中位PFS(月)2.22.76個月PFS率19%18%04812162024283236400.00.20.40.60.81.0時間(月)無進(jìn)展生存概率協(xié)變量的COX分析HR(95%CI)=1.04(0.93,1.18)p=0.4658HR<1代表易瑞沙進(jìn)展風(fēng)險更低KimES,etal.Lancet2008;372:1809-1818.FISH+CT+西妥昔單抗 (n=49)CT (n=53)FISH–CT+西妥昔單抗 (n=82)CT (n=95)FISH+人群中的OS

EGFR-MAB+化療

vs.化療(FLEX)O'ByrneKJ,etal.ASCO2009Abstract8007.全組中位OS(月)1·年生存率(%)CT+西妥昔單抗(n=557)11.347CT(n=568)10.142HR=0.87(95%CI;0.76–1.0)p=0.04時間(月)生存概率(%)1008060402000612182430臨床人口學(xué)特征與EGFR突變的分布腺癌其他不吸煙吸煙亞裔其他女性男性突變發(fā)生率(%)MitsudomiTandYatabeY.FEBSJournal2010;277:301-308.腺癌、不或少吸煙的亞裔患者中EGFR突變率MokT.PresentedatESMO2008.0102030405060708049.063.060.057.160.746.957.860.256.768.5EGFR基因突變率(%)男女PS0/1PS2不吸煙曾吸煙局部晚期轉(zhuǎn)移性<65歲>65歲總體突變率：59.7%EGFR-TKI+化療的療效與EGFR突變狀態(tài)

(TRIBUTE)一線治療ORR(%)p值厄洛替尼+化療化療EGFR突變+53

(8/15)21(3/14)<0.01EGFR突變-18

(18/99)27

(27/99)<0.01EberhardDA,etal.JClinOncol2005;23:5900-5909.EGFR基因突變率：12.7%(29/228)EGFR-TKI+化療的療效與EGFR突變狀態(tài)：

PFS/OS(TRIBUTE)EberhardDA,etal.JClinOncol2005;23:5900-5909.化療，野生型(n=99)化療，突變型(n=14)厄洛替尼+化療，野生型(n=99)厄洛替尼+化療，突變型(n=15)1.00.80.60.40.205101520時間(月)PFS概率化療，野生型(n=99)化療，突變型(n=14)厄洛替尼+化療，野生型(n=99)厄洛替尼+化療，突變型(n=15)1.00.80.60.40.205101520時間(月)生存概率EGFR突變的一線治療：TKI>>>化療[PFS]NEJ002研究(N=224)1.00.80.60.40.20.00時間(月)9PFS概率1827HR=0.3095%CI=0.22-0.41P<0.001(10.8vs.5.4m)WJTOG3405研究(N=172)時間(月)0102030401.00.80.60.40.20.0HR=0.48995%CI=0.336-0.710P<0.0001(9.2vs.6.3m)PFS概率048121620240.00.80.20.40.61.0PFS概率時間(月)吉非替尼(n=132)

卡鉑/紫杉醇(n=129)HR=0.4895%CI=0.36-0.64

P<0.0001IPASSEGFR突變亞組MokT.PresentedatESMO2008.MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol.2009.EGFR突變的一線治療：TKI>>>>化療[ORR]MokT.PresentedatESMO2008.MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol.2009.ORR(%)P=0.0001P<0.0001P<0.0001EGFR無突變的一線治療：TKI<<<<化療EGFR無突變亞組HR=2.8595%CI=2.05-3.98P<0.0001PFS概率0481216200.00.20.40.60.81.0吉非替尼(n=91)

卡鉑/紫杉醇(n=85)時間(月)ORR(%)P=0.0013MokT.PresentedatESMO2008.不經(jīng)選擇人群的一線治療，

TKI<<<一線標(biāo)準(zhǔn)化療(TORCH)GridelliC,etal.ASCO2010Abstract7508.時間(月)生存概率HR=1.36(95%Cl=1.12-1.65)Log-ranktestp=0.002吉西他濱/順鉑：中位OS12.0個月厄洛替尼：中位OS8.5個月0.00.20.40.60.81.0061218243036中位隨訪12.9個月NCCN指南/ASCO指南均推薦

EGFR-TKI一線治療EGFR基因突變患者NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南(中國版)2010年第一版.AzzoliCG,etal.JClinOncol2009.但這并不“完美”，亟待解決的問題……多少人？亞裔突變率：~30%檢測方法？OS獲益？耐藥？C-MetT790M聯(lián)合放療？用于早期？0714212835420.00.80.20.40.61.0生存概率時間(月)P＝0.31;MST:30.5vs.23.6mNEJGSG002研究吉非替尼(n=114)

卡鉑/紫杉醇(n=114)MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.Kumar,A.etal.JClinOncol2008;26:1742-1751.2.K-ras基因一種GTP結(jié)合蛋白，參與G-蛋白偶聯(lián)受體的信號傳導(dǎo)1K-ras基因突變是Ras家族中最常見的基因突變2其組成性激活能夠轉(zhuǎn)化永生化細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活1K-ras基因突變大多數(shù)出現(xiàn)在肺腺癌2北美人群中，約25%的腺癌存在K-ras突變，并與吸煙有關(guān)1K-ras突變狀態(tài)是生存的預(yù)后指標(biāo)1攜帶突變患者的生存期短于野生型患者1突變狀態(tài)是EGFR-TKIs治療的療效預(yù)測指標(biāo)，但似乎與化療療效無關(guān)11.NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南(中國版)2010年第一版.2.肺癌診斷治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社2008年第一版.K-ras基因活化導(dǎo)致的肺腫瘤炎癥反應(yīng)JiH,etal.Oncogene2006;25:2105-2112.K-ras突變與EGFR突變相互排斥與EGFR突變相互排斥的基因K-rasALK