過(guò)氧化氫酶的功能及應(yīng)用

過(guò)氧化氫酶的功能及應(yīng)用

hydrogen是一個(gè)也被稱為cylidase的氧化酶。這是一種分解成氧和水的酶。它是過(guò)氧化物酶體的標(biāo)志酶,約占過(guò)氧化物酶體酶總量的40%,是在生物演化過(guò)程中建立起來(lái)的生物防御系統(tǒng)的關(guān)鍵酶之一。近年來(lái),眾多學(xué)者研究了組織、體液中CAT的含量與全身腫瘤的發(fā)生、診斷、治療等之間的關(guān)系,認(rèn)為其可作為一種腫瘤標(biāo)志物協(xié)助惡性腫瘤的診斷、指導(dǎo)治療以及判斷預(yù)后。本文將對(duì)CAT在腫瘤方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。鐵炔抑制劑內(nèi)酰胺酶內(nèi)分子catpod的結(jié)構(gòu)過(guò)氧化氫酶存在于所有已知?jiǎng)游锏母鱾€(gè)組織中,特別在肝臟中濃度較高。按照不同理化特性,將CAT劃分為典型性(typical)、非典型性(atypical)和CAT-過(guò)氧化物酶(catalase-peroxidases,CATPOD)。按催化中心結(jié)構(gòu)差異可分為兩類:含鐵卟啉結(jié)構(gòu)CAT,又稱鐵卟啉酶,典型性CAT和CATPOD屬于此類;含錳離子替代鐵的卟啉結(jié)構(gòu),又稱為錳過(guò)氧化氫酶(MnCat),非典型性CAT屬于此類。CAT作為生物體內(nèi)的重要物質(zhì),其最主要的功能就是參與活性氧代謝過(guò)程。CAT的主要作用就是催化H2O2分解為H2O與O2,使得H2O2不能與O2在鐵螯合物作用下反應(yīng)生成非常有害的-OH。CAT與超氧化物歧化酶(SOD)、過(guò)氧化物酶(POD)共同組成了生物體內(nèi)活性氧防御系統(tǒng),在清除超氧自由基、H2O2和過(guò)氧化物,以及阻止或減少羥基自由基形成等方面發(fā)揮重要作用。重要酶的活性腫瘤的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)一系列酶的變化,過(guò)氧化氫酶作為防御系統(tǒng)的重要酶,其活性會(huì)有一定的改變。近年來(lái)許多學(xué)者從不同水平檢測(cè)了腫瘤患者組織及體液中CAT的表達(dá)及其活性,探討其對(duì)腫瘤診斷、分期、治療等方面的意義。1.移風(fēng)易移的危險(xiǎn)因素Tefik等在對(duì)于基因多態(tài)性的研究中發(fā)現(xiàn),CAT基因啟動(dòng)區(qū)-262T的多態(tài)性不僅與前列腺癌的高風(fēng)險(xiǎn)性相關(guān),同時(shí)也是腫瘤進(jìn)展及轉(zhuǎn)移的一個(gè)危險(xiǎn)因素。Yamaguchi等測(cè)定了小鼠肝臟移植腫瘤中CAT基因的表達(dá),發(fā)現(xiàn)不論小鼠被移植的腫瘤來(lái)源如何,CAT的基因表達(dá)都有所減少,而且腫瘤組織是通過(guò)分泌某種體液因子從轉(zhuǎn)錄水平上抑制基因表達(dá)的,但這種體液因子尚未明確?？谇话┓矫?Wu等認(rèn)為吸煙、飲酒、嚼檳榔等習(xí)慣導(dǎo)致的活性氧變化會(huì)導(dǎo)致抗氧化系統(tǒng)相關(guān)酶的遺傳變異,包括CAT,而正是這種基因的變異決定了口腔癌的發(fā)展。2.肺癌組織及正常組織中cat活性的變化通過(guò)對(duì)肝癌組織及正常組織的對(duì)比發(fā)現(xiàn),CAT活性在肝癌組織中顯著減少。這些發(fā)現(xiàn)暗示了腫瘤發(fā)生時(shí),腫瘤組織中自由基清除系統(tǒng)受到了損害。Durak等在膀胱癌組織中發(fā)現(xiàn)了相似的規(guī)律,同時(shí)他們認(rèn)為這種CAT活性的差異在腫瘤的不同分級(jí)中也有意義。此外,Güner等及Yoo等對(duì)肺癌組織中超氧化物歧化酶及CAT活性進(jìn)行了測(cè)定,發(fā)現(xiàn)兩者與對(duì)照組相比有明顯差異。這與Tu等在胃癌組織中的研究結(jié)果一致。Kolanjiappan等研究了口腔癌患者CAT的生物化學(xué)改變,發(fā)現(xiàn)與正常組織相比,腫瘤組織中的CAT活性有顯著的降低。但用相同的方法測(cè)定喉部鱗癌組織及正常組織中的CAT活性卻得出了相反的結(jié)論,CAT的活性在腫瘤組織中有明顯增高。同時(shí),Hwang等認(rèn)為CAT在胃腺癌組織中的顯著增高可能會(huì)增加發(fā)生腸腺癌的危險(xiǎn)性。3.肺癌患者血清紅細(xì)胞胞漿中cat的活性Rajneesh等發(fā)現(xiàn)在乳腺癌患者血清中的SOD、CAT等含量較對(duì)照組明顯升高。Ozensoy等檢測(cè)了幾種類型(前列腺、乳腺、肺、胃和卵巢)的3、4期惡性腫瘤患者血清紅細(xì)胞胞漿中的CAT活性,發(fā)現(xiàn)其活性變異很大,與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異,僅20%表現(xiàn)出明顯的活性增高。但Casado等在對(duì)125例惡性腫瘤患者,包括肺癌、淋巴瘤、消化系統(tǒng)癌癥、頭頸癌、婦科癌癥、乳腺癌等的研究中發(fā)現(xiàn),所有類型的癌癥中血清CAT的活性均有降低,尤其在淋巴瘤中降低最為顯著。而結(jié)腸直腸癌患者及胃腺癌患者血清中CAT含量較對(duì)照組明顯減低[16、17]。4.篩選出及其篩選意義關(guān)于腫瘤患者唾液中CAT活性的研究較少。Hu等人混合了口腔癌患者的唾液,通過(guò)與正常組對(duì)照篩選出五個(gè)候選標(biāo)志物,分別是M2BP,MRP14,CD59,profilin和CAT,并檢測(cè)出這五種物質(zhì)聯(lián)合檢測(cè)口腔癌的靈敏度和特異性分別是90%和83%。5.cat的調(diào)節(jié)作用Hyoudou等發(fā)現(xiàn)外科手術(shù)切除腫物會(huì)促進(jìn)轉(zhuǎn)移癌的生長(zhǎng),而靜脈注射PEG-過(guò)氧化氫酶能顯著抑制轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng),他們通過(guò)RT-PCR及免疫印跡法進(jìn)一步證實(shí)了PEG-過(guò)氧化氫酶顯著降低了上皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)。Rungtabnapa等也發(fā)現(xiàn)了過(guò)氧化氫在抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞失巢凋亡中的作用,CAT可通過(guò)調(diào)節(jié)過(guò)氧化氫促進(jìn)小窩蛋白-1(Caveolin-1)的降解及肺癌細(xì)胞失巢凋亡,抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。另一項(xiàng)腹腔注射過(guò)氧化氫酶水凝膠的研究發(fā)現(xiàn),持續(xù)的CAT釋放可以顯著抑制手術(shù)所致的腫瘤腹膜種植并抑制種植的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。他們的進(jìn)一步研究表明,控制性持續(xù)釋放過(guò)氧化氫酶水凝膠可以顯著抑制特發(fā)性的肺轉(zhuǎn)移。放療和化療可以使腫瘤組織周圍活性氧水平增加,從而對(duì)腫瘤細(xì)胞造成殺傷作用。因此,活性氧聚集是抑制腫瘤的一種主要方式。但是不到致死量的活性氧不但不能殺死腫瘤,反而會(huì)通過(guò)激化轉(zhuǎn)錄因子、增加許多基因的表達(dá)和舒張血管等途徑,成為促進(jìn)腫瘤增殖、提高腫瘤細(xì)胞生存力及侵襲力的一個(gè)因素,促進(jìn)腫瘤發(fā)展。CAT作為體內(nèi)重要的清除活性氧的物質(zhì),對(duì)CAT的調(diào)節(jié)是腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中重要的信號(hào)調(diào)節(jié)機(jī)制,一系列的CAT抑制性調(diào)節(jié)會(huì)提高癌變被激活的可能性,而活性增高的轉(zhuǎn)錄因子會(huì)選擇性表達(dá)某些基因從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。腫瘤發(fā)生導(dǎo)致的過(guò)氧化氫的積聚會(huì)致使機(jī)體CAT反應(yīng)性表達(dá)增強(qiáng)。隨著CAT的耗竭,或一系列異常的抗氧化代謝造成的抗氧化系統(tǒng)的損傷,CAT活性又會(huì)進(jìn)一步減少。已有證據(jù)表明,在腫瘤發(fā)展過(guò)程中,機(jī)體的抗氧化防御機(jī)制減弱,在腫瘤細(xì)胞中CAT的活性受到了抑制。人為注射CAT不僅可以去除過(guò)氧化氫以減少血管供養(yǎng),延緩轉(zhuǎn)移腫瘤的生長(zhǎng),還可通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶,有效抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)上皮細(xì)胞的粘附、減少腫瘤細(xì)胞的數(shù)目、抑制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。過(guò)氧化氫酶作為生物體內(nèi)防御系統(tǒng)的關(guān)鍵酶之一,與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系。大量研究表明,腫瘤發(fā)生時(shí),不論在腫瘤組織中,還是在體液中,過(guò)氧化氫酶的活性都有所改變,但尚未明確其變化與病理分級(jí)、臨床分期之間的關(guān)系。在不同腫瘤中或因組織來(lái)源差異,或因研究方法不同,或因腫瘤發(fā)展階段不同,CAT活性的改變有所不同。但大多數(shù)學(xué)者對(duì)于因過(guò)氧化氫酶活性改變而導(dǎo)致細(xì)胞活性氧的變化,從而在腫瘤發(fā)生中起重要作用的機(jī)制基本認(rèn)同。另一方面,從治療上來(lái)看,CAT在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移方面的作用是顯而易見(jiàn)的,這也為腫瘤的治療提供了新