走近分子影像學(xué)

走近分子影像學(xué)當(dāng)代醫(yī)學(xué)影像在反映人體解剖結(jié)構(gòu)方面已成為臨床醫(yī)師的“眼睛”，推動(dòng)了整個(gè)醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展。然而，人體的疾病是從細(xì)胞、分子開始，待發(fā)展到器官的改變已幾乎進(jìn)入中晚期，不利于疾病的早診斷、早治療。為此，作為醫(yī)學(xué)影像必須從形態(tài)學(xué)診斷進(jìn)入到分子及功能水平，也只有這樣才能保證醫(yī)學(xué)的可持續(xù)性發(fā)展。分子影像學(xué)的出現(xiàn)是醫(yī)學(xué)影像學(xué)發(fā)展史上的又一個(gè)里程碑，國(guó)家科技部、衛(wèi)生部、國(guó)家自然科學(xué)基金委對(duì)分子醫(yī)學(xué)、分子影像學(xué)的研究給予了高度的重視。然而，分子影像學(xué)畢竟是剛剛起步，極需多學(xué)科合作，尤其是跨學(xué)科間的交流與合作，才能促進(jìn)分子影像學(xué)研究的順利開展。 分子影像學(xué)的產(chǎn)生 隨著分子生物學(xué)研究的飛速發(fā)展，尤其是基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及其相關(guān)技術(shù)的進(jìn)展，迫切需要某種手段來監(jiān)測(cè)其研究對(duì)象在生物活體內(nèi)的過程，于是，以細(xì)胞、基因或分子及其傳遞途徑為成像對(duì)象的分子影像學(xué)(molecularimaging)應(yīng)運(yùn)而生。醫(yī)學(xué)影像學(xué)歷經(jīng)百年，終于從以解剖結(jié)構(gòu)為成像基礎(chǔ)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)影像學(xué)發(fā)展到了建立在以細(xì)胞/分子結(jié)構(gòu)和功能為成像基礎(chǔ)的分子影像學(xué)時(shí)代，這代表了醫(yī)學(xué)影像學(xué)的未來，將對(duì)現(xiàn)代和未來醫(yī)學(xué)模式產(chǎn)生革命性的影響。分子影像學(xué)概念 分子影像學(xué)(molecularimaging)是運(yùn)用影像學(xué)手段顯示組織水平、細(xì)胞和亞細(xì)胞水平的特定分子，反映活體狀態(tài)下分子水平變化，對(duì)其生物學(xué)行為在影像方面進(jìn)行定性和定量研究的科學(xué)。因此，分子影像學(xué)是將分子生物學(xué)技術(shù)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像學(xué)相結(jié)合的產(chǎn)物，而經(jīng)典的影像診斷(X線、CT、MR、超聲等)主要顯示的是一些分子改變的終效應(yīng)，具有解剖學(xué)改變的疾病；而分子影像學(xué)通過發(fā)展新的工具、試劑及方法，探查疾病過程中細(xì)胞和分子水平的異常，在尚無解剖改變的疾病前檢出異常，為探索疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸，評(píng)價(jià)藥物的療效中，起到連接分子生物學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)之間的橋梁作用。 分子影像學(xué)意義在診斷方面，通過對(duì)腫瘤發(fā)生過程中的關(guān)鍵標(biāo)記分子進(jìn)行成像，可在活體內(nèi)直接觀察到疾病起因、發(fā)生、發(fā)展等一系列的病理生理變化和特征，而不僅僅顯示疾病末期的解剖改變；治療方面，觀察藥物作用過程中一些關(guān)鍵的標(biāo)記分子有沒有改變，即可推論這種治療有無效用；在藥物開發(fā)方面，通過設(shè)計(jì)特異性探針，直接在體內(nèi)顯示藥物治療靶點(diǎn)的分子改變，通過建立高能量的影像學(xué)分析系統(tǒng)，可大大加快藥物的篩選和開發(fā)；在基因功能分析以及基因治療的研究方面，通過設(shè)計(jì)一系列特異性探針，建立高通量的基因功能體內(nèi)分析系統(tǒng)，可實(shí)時(shí)顯示該基因在體內(nèi)表達(dá)的豐度、作用過程，也可在體內(nèi)觀察目的基因表達(dá)效率，直接評(píng)價(jià)療效。目前主要應(yīng)用于腫瘤學(xué)、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)等方面。 分子影像學(xué)成像原理分子影像學(xué)融合了分子生物化學(xué)、數(shù)據(jù)處理、納米技術(shù)、圖像處理等技術(shù)，因其具有高特異性、高靈敏度和圖像的高分辨率，因此今后能夠真正為臨床診斷提供定性、定位、定量的資料。由此可見，分子影像學(xué)不再是一個(gè)單一的技術(shù)變革，而是各種技術(shù)的一次整合。分子影像技術(shù)有三個(gè)關(guān)鍵因素，第一是高特異性分子探針，第二是合適的信號(hào)放大技術(shù)，第三是能靈敏地獲得高分辨率圖像的探測(cè)系統(tǒng)。它將遺傳基因信息、生物化學(xué)與新的成像探針綜合輸入到人體內(nèi)，用它標(biāo)記所研究的“靶子”（另一分子），通過分子影像技術(shù)，把"靶子”放大，由精密的成像技術(shù)來檢測(cè)，再通過一系列的圖像后處理技術(shù)，達(dá)到顯示活體組織分子和細(xì)胞水平上的生物學(xué)過程的目的，從而對(duì)疾病進(jìn)行亞臨床期診斷和治療。分子影像學(xué)的難點(diǎn)目前最為常用的分子影像學(xué)技術(shù)有核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，尤以PET的分子顯像研究最具活力。另外，MR成像及MR波譜成像（MRS）、光學(xué)成像以及紅外線光學(xué)體層亦頗多使用，而這些影像技術(shù)均有各自的利弊。就單從基因治療來看，有許多問題沒有解決，基因轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)染是否成功？轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)染的基因是否分布到靶器官或靶組織，其分布是否最佳？靶器或靶組織內(nèi)轉(zhuǎn)基表達(dá)是否可以產(chǎn)生足夠的治療效應(yīng)？轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)染的基因是否以足夠高的水平定位于其他器官或組織以誘導(dǎo)產(chǎn)生未預(yù)料的毒性反應(yīng)？在與前體藥物聯(lián)合作用時(shí)，轉(zhuǎn)基因表達(dá)的最佳時(shí)機(jī)以及啟動(dòng)前體藥物治療的最佳時(shí)機(jī)如何？轉(zhuǎn)基因表達(dá)在靶組織或器官內(nèi)可持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間？ 分子影像學(xué)研究的途徑目前，常用的分子顯像策略包括：直接顯像，間接顯像，以及標(biāo)志物顯像（biomarkerimaging）o除了間接顯像（目前常用方法為報(bào)告基因成像），分子特異性探針構(gòu)建與表征是分子影像學(xué)研究的核心內(nèi)容。在實(shí)際研究工作中，成像對(duì)象-?'靶”的選擇尤其重要。由于靶向探針的構(gòu)建與生物學(xué)特性研究耗費(fèi)巨大，“靶”的選擇可能決定研究最終科研成果與臨床應(yīng)用價(jià)值，需要慎之又慎。根據(jù)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究成果，考察“靶”的生物學(xué)功能，尤其在病理過程中的作用，是選擇合適成像“靶”的依據(jù)。一般的選擇標(biāo)準(zhǔn)：該“靶”與某種疾病發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移緊密有關(guān)；或者其變化過程反應(yīng)治療效果。比如：血管生成中的整和素avp3，上皮細(xì)胞上的粘蛋白-1(mucin-1)，細(xì)胞凋亡過程中的磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine，PS)以及多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrugresistanceMDR1P-glycoprotein,Pgp)等等，均是理想的靶標(biāo)。另外，選擇成像靶標(biāo)還需要考慮其位置(細(xì)胞膜上或者細(xì)胞膜內(nèi)；血腦屏障內(nèi)外等)與表達(dá)量。針對(duì)不同部位的分子靶標(biāo)，宜采取合適的探針構(gòu)建策略。比如，在分子探針中增加跨膜肽/轉(zhuǎn)染劑等以促進(jìn)探針向膜內(nèi)轉(zhuǎn)移；采用腐胺(putrescine)的探針有利于通過血腦屏障等。 分子影像學(xué)需要跨學(xué)科合作 也正因?yàn)楦鞣N成像技術(shù)各有利弊，存在各種難點(diǎn)，因此，常常需要進(jìn)行跨學(xué)科、多角度的交叉與合作，這里面既需要生命科學(xué)從分子水平提出亟待解決的問題，也需要物理、化學(xué)、生物數(shù)字、信息學(xué)等學(xué)科發(fā)展適應(yīng)分子影像學(xué)研究的理論與技術(shù)，并應(yīng)用于該領(lǐng)域。同時(shí)，需結(jié)合當(dāng)代前沿的納米科學(xué)技術(shù)。然而，缺乏多學(xué)科的合作成了阻礙分子影像學(xué)發(fā)展的瓶頸，尤其缺乏與生物、化學(xué)、物理、工程、計(jì)算機(jī)等相關(guān)學(xué)科的交流和合作。比如，在分子探針的設(shè)計(jì)、制備以及表征分析中，就需要生物工程、生物化學(xué)等相關(guān)專家的密切配合。 因此，跨學(xué)科的專家們首先要坐在一起，尋找共同感興趣的目標(biāo)，這里面有臨床意義以及前期的基礎(chǔ)；共同的興趣，如:MRI、CT、PET、超聲；應(yīng)在某些方面集中，如抗體。其次，為了提高合作研究的效率要組成固定的研究課題組，明確分工責(zé)任，明確時(shí)間節(jié)點(diǎn)。再其次就是經(jīng)費(fèi)保證。以及共同發(fā)表文章各自的側(cè)重點(diǎn)等。所有以上這些是否需要書面協(xié)議？把這理清后才有可能更好地往前走，否則效率不高。 分子影像學(xué)的人才培養(yǎng)把握現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像發(fā)展趨勢(shì)與特征，推動(dòng)我國(guó)醫(yī)學(xué)影像學(xué)事業(yè)發(fā)展，人才培養(yǎng)是關(guān)鍵。設(shè)置合理醫(yī)學(xué)影像學(xué)學(xué)科體系，按照學(xué)科發(fā)展的需要，培養(yǎng)新型醫(yī)學(xué)影像學(xué)人才，是當(dāng)務(wù)之急。在各個(gè)領(lǐng)域大力宣傳分子影像學(xué)研究計(jì)劃，它不僅是優(yōu)勢(shì)研究平臺(tái)，更是由基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化的重要途徑。尤其是放射學(xué)工作者不熟悉此新興交叉學(xué)科，知識(shí)結(jié)構(gòu)需要更新。高等學(xué)府教育是培養(yǎng)人才的世襲領(lǐng)地，但目前醫(yī)學(xué)影像學(xué)教材幾乎沒有涵蓋分子影像學(xué)的內(nèi)容。編寫相配套教材，將分子影像學(xué)基本原則、研究方法、發(fā)展趨勢(shì)與進(jìn)展等列入基本訓(xùn)練內(nèi)容。在放射工作者中，重視醫(yī)學(xué)影像學(xué)發(fā)展的“基礎(chǔ)動(dòng)力學(xué)科”的教育，如分子生物學(xué)、醫(yī)學(xué)工程學(xué)、合成化學(xué)及信息科學(xué)等。關(guān)注生命科學(xué)進(jìn)展，積極發(fā)揮影像醫(yī)學(xué)在其中的作用。國(guó)家級(jí)分子影像學(xué)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)亟須建立。將分子影像學(xué)作為繼續(xù)教育的重要內(nèi)容之一，開展相關(guān)專業(yè)的培訓(xùn)與交流。與臨床學(xué)科的交流合作應(yīng)該在更加廣泛與更深層展開。積極引進(jìn)相關(guān)專業(yè)的高素質(zhì)人才參與分子影像學(xué)研究。分子影像學(xué)評(píng)價(jià)在分子影像學(xué)中，一個(gè)關(guān)鍵問題是如何客觀地評(píng)價(jià)傳遞和表達(dá)的效果，特別是在體（動(dòng)物或人體）進(jìn)行評(píng)價(jià)。目前顯示基因表達(dá)情況的方法分為有創(chuàng)性以及無或小創(chuàng)傷性兩大類。如果要對(duì)體內(nèi)特殊分子或（和）基因成像，必須滿足4項(xiàng)必備前提：高親和力的探針，且該探針在體內(nèi)有合理的藥代動(dòng)力學(xué)行為；這些探針可穿透生物代謝屏障，如血管、間葉組織、細(xì)胞膜等；化學(xué)的或生物的信號(hào)擴(kuò)增方法；敏感、快速、高分辨率的影像技術(shù)。 分子影像學(xué)研究進(jìn)展分子影像在預(yù)臨床階段具有諸多優(yōu)勢(shì)，如：腫瘤的小鼠模型，通過檢測(cè)與腫瘤抑制基因捆綁的表達(dá)基因熒光素基因的活性，研究腫瘤的發(fā)作、發(fā)展以及對(duì)個(gè)性化治療的反應(yīng)；研發(fā)針對(duì)某種腫瘤的新藥；研究腫瘤在體內(nèi)的轉(zhuǎn)移。其主要研究方向和進(jìn)展在于：神經(jīng)醫(yī)學(xué)的原創(chuàng)性研究（阿爾茲海默病、帕金森病、抑郁癥、多動(dòng)癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究，以及腦功能、成癮機(jī)理、性格與情緒本質(zhì)、語言活動(dòng)的基礎(chǔ)性研究等）、腫瘤醫(yī)學(xué)的集成性研究（惡性腫瘤的早期診斷、腫瘤良惡性的判斷與分級(jí)、腫瘤轉(zhuǎn)移灶的探查、腫瘤化療中多藥耐藥性的監(jiān)測(cè)和逆轉(zhuǎn)、腫瘤放療時(shí)的方案制定等）、其他慢性病的應(yīng)用基礎(chǔ)研究（心血管疾病活動(dòng)性斑塊的研究、糖尿病胰島細(xì)胞的功能研究、骨質(zhì)疏松癥破骨成骨功能的研究、肝硬化成因和分級(jí)的研究等）、新治療技術(shù)的參與性研究（冠狀血管搭橋術(shù)中的應(yīng)用、心肌細(xì)胞移植治療中應(yīng)用、神經(jīng)干細(xì)胞移植中的應(yīng)用、器官移植中的監(jiān)測(cè)、在基因治療中的應(yīng)用等）、新藥研制的開發(fā)性研究（Micro-PET、Micro-SPECT給人類的新藥研究帶來了一場(chǎng)革命，更為中藥的現(xiàn)代化研究帶來了一次極好的機(jī)遇）、其他（在公共衛(wèi)生等方面的應(yīng)用性研究）。 分子影像學(xué)在制藥中的前景當(dāng)前生物制藥領(lǐng)域的趨勢(shì):由于藥物不良反應(yīng)，超過99%的藥物不能通過預(yù)臨床實(shí)驗(yàn)，需要運(yùn)用影像學(xué)、基因分型與人體建模等方法進(jìn)行預(yù)測(cè)試，特異性生物標(biāo)記使疾病的早期診斷和個(gè)性化治療成為可能。開發(fā)1類新藥，需要10-20億美元和10-15年研究周期，而分子影像技術(shù)的引入將會(huì)至少節(jié)約一半的開發(fā)時(shí)間和經(jīng)費(fèi)，這極大加快藥物的研制開發(fā)速度，縮短了藥物臨床前研究的時(shí)間。促進(jìn)制藥廠的藥品研發(fā)，同時(shí)為藥品監(jiān)管部門進(jìn)行新藥審批提供證據(jù)。能夠提供更準(zhǔn)確的診斷，使治療方案最佳地匹配病人的基因圖譜，可以幫助制藥公司研發(fā)個(gè)性化治療的藥物；可以促進(jìn)藥物毒副作用、藥物療效的在體定量評(píng)估、給藥途徑、藥物劑量學(xué)、藥物立體結(jié)構(gòu)和動(dòng)物種類對(duì)藥物化療影響的研究工作；可以促進(jìn)中醫(yī)藥學(xué)研究及應(yīng)用的進(jìn)一步探索。 分子影像學(xué)與介入放射學(xué)的關(guān)系隨著分子影像學(xué)不斷發(fā)展與延伸，已越來越明顯地展示了介入放射技術(shù)與分子影像技術(shù)的相互依存關(guān)系，尤其是一些分子影像技術(shù)一旦進(jìn)入臨床應(yīng)用，就必須借助于介入技術(shù)的支持。例如：干細(xì)胞移植技術(shù)就與介入技術(shù)與分子影像技術(shù)息息相關(guān)，前者為將來大多數(shù)干細(xì)胞移植技術(shù)所必須的手段，后者是干細(xì)胞移植技術(shù)應(yīng)用于臨床的先決條件。此外，各種基因治療的導(dǎo)入手段也需要介入技術(shù)予以實(shí)現(xiàn)，而基因治療的臨床應(yīng)用則必須借助于分子成像技術(shù)予以監(jiān)測(cè)。因此，這無疑極大地拓寬了介入放射學(xué)的領(lǐng)域，成為介入放射學(xué)下一代的重要組成內(nèi)容，更為重要的是通過分子影像學(xué)的結(jié)合有可能使介入放射從單純的“技術(shù)”走向“學(xué)科”的重要機(jī)遇。若將分子影像技術(shù)融合于介入技術(shù)，必將提升介入放射學(xué)的科學(xué)含量。分子影像學(xué)對(duì)影像醫(yī)學(xué)的影響 至此，影像醫(yī)學(xué)發(fā)展逐漸形成了3個(gè)主要的陣營(yíng)：經(jīng)典醫(yī)學(xué)影像學(xué)：以X線、CTMR、超聲成像等為主，顯示人體解剖結(jié)構(gòu)和生理功能；以介入放射學(xué)為主體的治療學(xué)陣營(yíng)；分子影像學(xué)：以MR、PET、光學(xué)成像及小動(dòng)物成像設(shè)備等為主，可用于分子水平成像。三者是緊密聯(lián)系的一個(gè)整體，相互印證，相互協(xié)作，以介入放射學(xué)為依托，使目的基因能更準(zhǔn)確到達(dá)靶位，通過分子成像設(shè)備又可直接顯示治療效果和基因表達(dá)。因此，分子影像學(xué)對(duì)影像醫(yī)學(xué)的發(fā)展有很大的推動(dòng)作用