卡馬西平抗癲癇藥的臨床藥師監(jiān)護

卡馬西平抗癲癇藥的臨床藥師監(jiān)護

根據(jù)這項工作，一名服用卡馬西平的母乳喂養(yǎng)患者向患者提供了母乳，但藥物對嬰兒的副作用也有影響。卡馬西平(carbamazepine,CBZ)又稱酰胺咪嗪,屬三環(huán)類抗驚厥藥,主要經(jīng)肝臟細胞色素P4503A4代謝為10,11-環(huán)氧卡馬西平。作為一線抗癲癇藥,首選用于治療繼發(fā)性癲癇,包括部分性和全身性發(fā)作。國產(chǎn)卡馬西平片(北京紫竹藥業(yè)有限公司)說明書中提示:卡馬西平能通過胎盤,是否致畸尚不清楚,妊娠早期需慎用;本品能分泌入乳汁,約為血藥濃度60%,哺乳期婦女不宜應用。諾華公司卡馬西平片(得理多)說明書中提示:應仔細權衡母乳喂養(yǎng)的好處以及可能對嬰兒產(chǎn)生的遠期不良反應,在監(jiān)測嬰兒可能發(fā)生的不良反應的條件下,服用卡馬西平的母親才可用母乳哺育嬰兒?！恶R丁代爾藥物大典》中也提示:絕大部分抗癲癇藥,尤其是卡馬西平,可于哺乳期使用,正常用量時是安全的。對于應用卡馬西平控制癲癇發(fā)作的哺乳期女性是否可以哺乳,本文介紹了臨床藥師針對1例此類患者的用藥問題,進行了從實驗室治療藥物監(jiān)測(TDM)結果的輔助決策到循證支持的全過程監(jiān)護。1妊娠合并其它指標患者女性,33歲,主訴“停經(jīng)41周,陰道少量流液54小時”于2009年8月2日收入北京大學第三醫(yī)院婦產(chǎn)科?；颊咂剿卦陆?jīng)7/(35～40)天,于2008年10月17日懷孕,停經(jīng)8周時感惡心、食欲不振等早孕反應,停經(jīng)4月感胎動,停經(jīng)12+4周B超示宮內(nèi)孕相當于11+1周,胎盤低置狀態(tài),左卵巢囊腫,故后推預產(chǎn)期10天至2009年8月3日?；颊咴衅谛幸?guī)律產(chǎn)檢,唐氏篩查為低危,50g葡萄糖負荷實驗結果服糖后1h血糖6.3mmol/L,孕38周B超示宮內(nèi)足月,胎兒生長受限可能,現(xiàn)孕39+6周,2009年8月2日早6時出現(xiàn)少量陰道流液,急來我院,查pH試紙未變色,涂片未見羊齒狀結晶,考慮未破水?；颊呒韧d癇史16年,2005年底癲癇大發(fā)作1次,后服用卡馬西平單藥控制,未再發(fā)作,無其他合并用藥。孕期一直口服卡馬西平(得理多)100mg,每日兩次,孕期無癲癇發(fā)作。于2008年8月3日行剖宮產(chǎn)術終止妊娠,產(chǎn)下一足月嬰兒,Apgar評分均10分,各項指標均正常。產(chǎn)婦繼續(xù)服用卡馬西平片,無癲癇發(fā)作。嬰兒生長情況良好。2卡馬西平的血藥濃度檢測分別于剖宮產(chǎn)術時和剖宮產(chǎn)術后第4天早晨患者服藥前采集血清樣本各2mL,并于剖宮產(chǎn)術后第4天早晨服藥前及服藥后第1、2、3、4、6、7、8、9、11、12h采集乳汁樣本各1mL。應用高效液相色譜法分別測定血清中和不同時間乳汁中卡馬西平濃度,為哺乳期安全應用卡馬西平提供實驗數(shù)據(jù)。檢測結果顯示,剖宮產(chǎn)術中查臍帶血卡馬西平血藥濃度為1.4mg/L,患者于產(chǎn)后第4天早晨服藥前復查卡馬西平血藥濃度為1.5mg/L(據(jù)上一次服藥15h)?？R西平在乳汁中的藥物濃度結果見表1。3卡馬西平的濃度對于嬰幼兒來說,母乳是最理想的營養(yǎng)來源,可以提供抗體和刺激嬰幼兒免疫系統(tǒng)的酶,提高嬰幼兒對疫苗的應答,降低嬰幼兒發(fā)生腹瀉、肺炎和嬰兒猝死綜合征的危險。根據(jù)WHO近期的回顧總結,母乳喂養(yǎng)的兒童發(fā)生哮喘、過敏、兒童期癌癥、糖尿病、克羅恩氏病、結腸炎、心血管疾病以及耳感染的可能性更低,智力發(fā)展水平更高,在學校的表現(xiàn)更好?；诟鞣N對母乳喂養(yǎng)的有利證據(jù),WHO推薦,所有嬰兒在出生后的6個月內(nèi)都應接受單純的母乳喂養(yǎng)。我們通過查閱國內(nèi)外文獻,對哺乳期女性服用卡馬西平的安全性提供循證證據(jù):卡馬西平可通過乳汁分泌,血漿中大約25%～60%的卡馬西平可進入乳汁。有文獻報道,母親哺乳期間服用卡馬西平,嬰兒發(fā)生了膽汁性肝炎,停止母乳喂養(yǎng)后,膽汁淤積緩解,肝功能恢復。WHO認為,服用卡馬西平的女性可以哺乳,但要監(jiān)測嬰兒可能發(fā)生的不良反應,如黃疸、嗜睡、吸吮困難、嘔吐和體重增長緩慢等。美國兒科協(xié)會(AmericanAcademyofPediatrics)也認為服用卡馬西平的女性可以哺乳。我們分別對本例患者在剖宮產(chǎn)時和剖宮產(chǎn)術后血清中的卡馬西平濃度進行了測定,卡馬西平的濃度分別為1.4mg/L和1.5mg/L?；颊咦詰言星爸辽a(chǎn)后一直服用卡馬西平片,體內(nèi)的卡馬西平濃度達穩(wěn)態(tài)而且波動不大。本文結果還顯示,患者血清中卡馬西平的濃度低于正常范圍(4～20mg/L),但患者的病情控制情況一直較好,且無癲癇發(fā)作、無不良反應發(fā)生,說明口服卡馬西平(得理多)100mg每天兩次的維持劑量對該患者是合適的。在本次測定中,患者服藥前卡馬西平的乳汁濃度為0.34mg/L,血藥濃度為1.5mg/L,乳汁中卡馬西平的濃度大約是血漿濃度的23%,與卡馬西平說明書中給出的25%～60%比較接近,因此所測結果基本可以反映乳汁中卡馬西平濃度的變化規(guī)律。從表1可以看出,乳汁中卡馬西平濃度基本保持在0.3～0.9mg/L之間,由于患者間隔12h規(guī)律服藥1次,每次固定劑量100mg,基本可以反映出每天乳汁中卡馬西平的濃度變化規(guī)律,建議患者避免在卡馬西平乳汁濃度高峰時哺乳?；颊咴谄蕦m產(chǎn)后繼續(xù)服用常規(guī)劑量的卡馬西平控制癲癇發(fā)作。若以每天哺乳1000mL母乳給嬰兒計算,根據(jù)測定結果可知嬰兒每日從乳汁中攝入的卡馬西平量約為0.34～0.86mg。根據(jù)藥品說明書,對于患有癲癇的兒童,每天可以服用卡馬西平10～20mg/kg體重,1歲以下的嬰幼兒每天可給予100～200mg,卡馬西平如果直接由乳汁排泄,預計接受哺乳的嬰兒允許攝入的劑量應是根據(jù)體重調(diào)整后最小治療劑量的2%～7.2%之間。因此,每天由乳汁攝入的總劑量遠遠低于治療劑量,認為沒有顯著的藥理學作用。本文中的嬰兒由乳汁攝入卡馬西平的每日最大量不到1%,即實際每天經(jīng)母乳攝入的卡馬西平劑量很少,在允許范圍內(nèi),相對安全,可以繼續(xù)哺乳。同時,經(jīng)過咨詢神經(jīng)內(nèi)科、兒科、婦產(chǎn)科高年資臨床醫(yī)生,綜合權衡母乳喂養(yǎng)的好處以及可能對嬰兒產(chǎn)生的遠期不良反應。只有同時監(jiān)測嬰兒可能發(fā)生的不良反應(如過度嗜睡、皮膚過敏反應等),服用卡馬西平的母親才可用母乳哺育嬰兒。根據(jù)卡馬西平乳汁的治療藥物監(jiān)測和證據(jù)檢索,我們向患者解釋了母乳喂養(yǎng)可能的相對危險和益處,評估獲益大于風險。為確保嬰兒的正常發(fā)育,建議母親應特別注意藥物對嬰兒的肝膽系統(tǒng)的不良反應,建議嬰兒出生后每6個月隨訪檢查1次,健康檢查需包括神經(jīng)運動和體格發(fā)育檢查,以確