錢靜華教授治療肺癌的證候用藥規(guī)律

錢靜華教授治療肺癌的證候用藥規(guī)律郭志麗;錢靜華;范一平;羅開濤;丁紅生【期刊名稱】《《浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)》》【年(卷)，期】2018(042)009【總頁(yè)數(shù)】6頁(yè)(P683-687,694)【關(guān)鍵詞】肺癌;關(guān)聯(lián)規(guī)則;錢靜華;證候;證素;中醫(yī)傳承【作者】郭志麗;錢靜華;范一平;羅開濤;丁紅生【作者單位】浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬嘉興中醫(yī)院浙江嘉興314001【正文語種】中文【中圖分類】R720肺癌已成為我國(guó)發(fā)病率和病死率最高的腫瘤［1］，近年來中西醫(yī)結(jié)合治療在肺癌治療中占據(jù)了越來越重要的地位［2］。西醫(yī)治療主要依據(jù)肺癌臨床分期和病理分型，而中醫(yī)則強(qiáng)調(diào)證候差異，辨證論治。盡管目前對(duì)中醫(yī)治療肺癌的研究已經(jīng)取得一定進(jìn)展，但仍缺乏真正符合肺癌中醫(yī)藥證治規(guī)律的研究方法。中醫(yī)研究一方面是通過名中醫(yī)的言傳身教，一方面則是通過醫(yī)案整理［3］，探尋其所隱含的規(guī)律［4］。發(fā)掘名中醫(yī)的臨床診療策略，尋找證素之間的差異，通過技術(shù)手段，實(shí)現(xiàn)名中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的可視化與可重復(fù)化，是本文研究的重點(diǎn)。1資料和方法1.1資料來源選擇2016年1月至2017年12月我院省級(jí)名中醫(yī)錢靜華教授治未病科門診診治的肺癌患者醫(yī)案，收集其中治療肺癌的中藥湯劑，依據(jù)主要診斷以及辨證分型進(jìn)行整理。藥物名稱以我院中醫(yī)門診系統(tǒng)門診處方原始藥名為準(zhǔn)，錄入數(shù)據(jù)制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，按照處方中診斷（西醫(yī)診斷/中醫(yī)診斷-證候類型）、患者姓名、處方日期、藥品名稱、性味歸經(jīng)、單貼用量、處方貼數(shù)、用量單位、病位、病性等依次錄入系統(tǒng)。1.2數(shù)據(jù)分析處理采用中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研制開發(fā)的〃中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”（v2.5）軟件運(yùn)行的核心算法-關(guān)聯(lián)規(guī)則（Apriori）算法對(duì)門診患者癥狀、處方、用藥等進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，分別計(jì)算單味藥物、藥對(duì)出現(xiàn)的頻次、支持度及置信度，并將頻次結(jié)果進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化分析，形成直觀網(wǎng)絡(luò)圖用以分析探索核心藥團(tuán)，結(jié)合專業(yè)知識(shí)進(jìn)行解析。證素分析應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用主成分分析算法，記錄病案所記載的病位病性出現(xiàn)的頻次，取累積貢獻(xiàn)度＞65%及荷載度0.4以上的病位病性計(jì)數(shù)作為訓(xùn)練集進(jìn)行計(jì)算。2結(jié)果2.1醫(yī)案數(shù)據(jù)初步統(tǒng)計(jì)結(jié)果共收集治療肺癌的中藥處方746首，涉及264種中藥。統(tǒng)計(jì)證候頻次分析發(fā)現(xiàn)，肺癌主要證型共6種，即脾腎陽(yáng)虛型、肺脾氣虛型、肺腎兩虛型、痰濕型、痰熱型和血瘀型。其中，脾腎陽(yáng)虛型中藥處方213首、肺脾氣虛型204首、肺腎兩虛型169首、痰濕型67首、痰熱型60首、血瘀型（包括氣滯血瘀以及氣虛血瘀）33首。2.2各證型用藥頻次統(tǒng)計(jì)分析對(duì)746首處方中的藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，將各個(gè)證型的主要用藥頻次前10位的中藥統(tǒng)計(jì)如下。按藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，歸肺經(jīng)藥128味（約占48%）、歸腎經(jīng)藥78味（約占30%）、歸胃經(jīng)藥68味（約占25%）、歸脾經(jīng)藥65味（約占24%）、歸肝經(jīng)藥50味（約占19%）、歸心經(jīng)藥20味（約占7%）。見表1。表1各個(gè)證型的主要用藥頻次（次）Tab.1Frequencyofmajormedicationsforeachsyndrome（times）脾腎陽(yáng)虛型肺脾氣虛型肺腎兩虛型痰熱型痰濕型血瘀型黨參黃芪炒杜仲仙靈脾炒白術(shù)炒山楂枸杞子狗脊炒續(xù)斷茯苓1931431301291281141091049992黃芪三葉青白毛藤豬苓女貞子焦六曲黨參瓜蔞皮茯苓黃苓1641581301271009995767474黃芪石上柏石見穿蛇舌草女貞子豬苓白毛藤三葉青黨參槲寄生137129129128118104100968674黃芩三葉青石上柏炒山楂焦六曲茵陳黨參黃芪蛇舌草丹參42393837343329292727黃芪白毛藤黨參茯苓豬苓三葉青女貞子槲寄生仙靈脾炙雞金61604842413331302423黃芪炒山楂三葉青紅花莪術(shù)三棱黨參白毛藤茯苓丹參322827262525222018162.3關(guān)聯(lián)規(guī)則分析設(shè)定〃中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”（v2.5）軟件〃方劑統(tǒng)計(jì)”模塊中的關(guān)聯(lián)規(guī)則系數(shù)，即支持度和置信度等。結(jié)果提示，當(dāng)支持度為20%時(shí)（表示該中藥組合出現(xiàn)在至少20%的方劑中），置信度設(shè)置為20.9時(shí)（A-B，表示當(dāng)出現(xiàn)A藥時(shí)，出現(xiàn)B藥的概率超過90%的藥對(duì)），6種證型之間組團(tuán)分類明確，藥物之間聯(lián)系緊湊，藥物組團(tuán)上可以清晰展示各個(gè)證型藥物主要關(guān)系。見圖1。為了得到每個(gè)證型的核心處方，增大支持度以明確使用頻率最高的藥物組合。經(jīng)過多次試驗(yàn)與分析，最終以支持度為40%所顯示的組團(tuán)為核心組團(tuán)，核心藥物功效與證型相符。見圖2。6種證型的核心處方均通過網(wǎng)絡(luò)連接的形式展現(xiàn)出來，包含中藥18味及核心藥對(duì)之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖，網(wǎng)絡(luò)中的點(diǎn)表示分析的主要因素即藥物，連線表示每一味藥物與周圍藥物關(guān)系的權(quán)重，連線越多代表的關(guān)系越密切，權(quán)重越大。圖1支持度為20%時(shí)肺癌各個(gè)證型的中藥組合Fig.1Chinesemedicinecombinationofeachsyndrometypeoflungcancerwith20%support圖2支持度為40%時(shí)肺癌各個(gè)證型的中藥組合Fig.2Chinesemedicinecombinationofeachsyndrometypeoflungcancerwith40%support2.4分類用藥的證素分析中醫(yī)的證素主要指疾病的病位和病性，病位分析提示，肺癌疾病主要分布在肺、胃、脾、肝、腎、心（心包）、腦、骨、經(jīng)絡(luò)等；病性證素則反應(yīng)疾病的本質(zhì)，肺癌病性主要包括火、熱、痰、濕、氣滯、血瘀、陰虛、氣虛、陽(yáng)虛等。歸納肺癌證素分布類別，導(dǎo)入SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件-主成分分析版塊，聚類分析結(jié)果得出：746首方劑可基本聚為5類，即陽(yáng)虛、氣虛、陰虛、痰凝和血瘀，其中痰濕證型與痰熱證型聚為一類，其病位均在肺、脾胃，病性均為痰阻，其余均符合證型分布。3討論3.1組成中藥的頻數(shù)分析264種中草藥中，黨參、黃芪的使用頻次最多，黨參、黃芪為益氣扶正的常用藥物［5］。肺癌患者正氣受損，根據(jù)虛證性質(zhì)不同，分為氣虛和陽(yáng)虛，又根據(jù)虛證臟腑不同，分為肺脾氣虛、肺腎兩虛、脾腎陽(yáng)虛，其中肺脾氣虛多用黃芪、黨參、茯苓、太子參健脾益氣；而肺腎兩虛重用黃芪、黨參、槲寄生、枸杞子、太子參培土生金；脾腎陽(yáng)虛又多用炒杜仲、仙靈脾、炒白術(shù)、狗脊、炒續(xù)斷、巴戟天溫補(bǔ)脾腎。從藥物歸經(jīng)分析，歸肺經(jīng)的藥物位居首位，其次是腎、脾胃、肝、心經(jīng)，肺、脾經(jīng)所占比重較大，故說明治療側(cè)重于清肺、健脾，佐以疏肝、補(bǔ)腎、養(yǎng)胃?！锻庾C醫(yī)案匯編》有云：“正氣虛則成巖。"［6］錢師認(rèn)為中晚期肺癌患者由于病程遷延日久，除了氣虛、氣陰兩虛外，在臟還常常涉及到脾腎陽(yáng)虛。肺癌患者年輕化趨勢(shì)漸明顯，其原因與腎氣衰竭有很大的關(guān)系，很大的原因是先天不足，或者后天過于耗散?！鹅`樞?百病始生》云，〃虛邪之中人也……留而不去，則傳舍于絡(luò)脈……留著于脈，稽留而不去，息而成積……上連于緩筋，邪氣淫洙，不可勝論”，說明了腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生的前提和關(guān)鍵是臟腑虛損。3.2組成中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和核心處方的降維中藥處方中藥物分布是非隨機(jī)的，具有無尺度規(guī)律，通過無尺度網(wǎng)絡(luò)可以將藥物間潛在關(guān)系或規(guī)律進(jìn)行發(fā)掘［7-8］,因此本研究基于無尺度網(wǎng)絡(luò)分析的方法，選擇合適的支持度、置信度、相關(guān)系數(shù)等進(jìn)行分析，設(shè)置支持度為20%，置信度＞0.9時(shí)，6種證型之間用藥差異較大；當(dāng)設(shè)置支持度為40%，置信度＞0.9時(shí)，每組證型處方規(guī)律進(jìn)一步降維，組方核心藥物得以呈現(xiàn)。肺癌的病機(jī)關(guān)鍵除正虛外，尚有痰凝、氣滯、血瘀、毒結(jié)，針對(duì)以上病機(jī)，以白花蛇舌草、貓人參、石上柏、石見穿、三葉青、白毛藤等組成基礎(chǔ)方劑，貫穿肺癌治療始終。其中痰熱證用黃苓、茵陳清熱燥濕，痰濕證用黃芪、黨參、茯苓、仙靈脾、生白術(shù)、山藥健脾祛濕，血瘀證用炒山楂、紅花、莪術(shù)、三棱、丹參、炙瞥甲、半枝蓮活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)。3.3肺癌不同證型之間的共性肺癌6種證型除脾腎陽(yáng)虛證外，均涉及一核心藥團(tuán)，該藥團(tuán)主要包括：白花蛇舌草、貓人參、石上柏、石見穿、黃芪、三葉青、白毛藤、豬苓、女貞子、陳皮、焦六曲。該方以清熱解毒、補(bǔ)益肝腎、消食化積為主要治則。肺脾氣虛、肺腎兩虛、痰濕、痰熱等證型多見于肺癌早期患者，患者多于體檢發(fā)現(xiàn)毛玻璃結(jié)節(jié)并行早期切除，此類患者正氣虧損較少，尚可耐受清熱解毒之力。脾腎陽(yáng)虛患者多為化療階段患者，此時(shí)患者正虛受邪，肺氣虧損，肺主氣，腎主納氣，肺癌日久常致肺脾腎三臟虧虛，往往舌苔薄白、舌質(zhì)淡胖、脈沉澀，不能耐受清熱解毒之力，多以扶正為本。其次如術(shù)后患者肺氣虛像明顯，如放化療、分子靶向治療之后，予以清熱解毒中藥要適可而止，如白毛藤、石見穿力猛，石上柏及三葉青則相對(duì)力弱，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況加減。3.4依據(jù)證素之間的聚類分析證素分析結(jié)果得出，證素的聚類分析與依藥材所得到的分類結(jié)果相符，即病位病性一致，可進(jìn)一步印證證候用藥的中醫(yī)辨證理論。肺癌病位在肺，與脾、腎密切相關(guān)，肺癌患者術(shù)前與術(shù)后皆以虛證或虛實(shí)夾雜為主，多伴氣陰兩虛，后多轉(zhuǎn)為陰虛內(nèi)熱或陰陽(yáng)兩虛，如發(fā)生轉(zhuǎn)移則可發(fā)生氣滯、血瘀、痰凝、毒聚等病理變化。痰瘀互結(jié)是肺癌發(fā)病過程中的重要病機(jī)，痰之為物，隨氣升降，無處不到，而瘀是指體內(nèi)血液停滯。其次，氣陰兩虛肺癌患者所占的比例也很多。氣陰兩虛多為肺癌晚期耗散津血過多所致，肺氣虛不能顧護(hù)正氣，很容易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移與擴(kuò)散。腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的根本原因在于正氣不足，其治療的基本原則也是扶正祛邪。岐伯曰：“不相染者，正氣存內(nèi)，邪氣可干，避其毒氣，天牝從來，復(fù)得其往，氣出于腦，即不邪干。”因此扶正祛邪依然是晚期肺癌的治療原則［5,9-10］。綜上所述，錢師治療肺癌注重脾胃功能的保護(hù)，以扶正祛邪為本，兼顧對(duì)痰、濕、瘀等病理因素的綜合治療。通過數(shù)據(jù)挖掘，可以明確錢師的遣方用藥規(guī)則，有利于闡述中醫(yī)治療肺癌的客觀規(guī)律。對(duì)于無手術(shù)指征的腫瘤患者，中醫(yī)主張帶瘤生存，不主張過度治療，因?yàn)檫^度治療常損傷氣血或氣陰，導(dǎo)致正氣不足，而扶正治療可增強(qiáng)機(jī)體免疫，提高御病抗邪的能力［11-12］，對(duì)于術(shù)后患者則可減少手術(shù)的并發(fā)癥和后遺癥。最后，證候辨證具有動(dòng)態(tài)、個(gè)體化的特點(diǎn)，對(duì)于不同證候群，中醫(yī)處方信息數(shù)據(jù)如中藥種類、性味、歸經(jīng)、功效、劑量等亦有所差異，而不同之處正是療效關(guān)鍵所在［13-15］。從復(fù)雜、多源化的臨床診療數(shù)據(jù)中挖掘治則治法的規(guī)律，以數(shù)據(jù)的形式客觀展示，才可以真正提高醫(yī)學(xué)技術(shù)，從而有助于總結(jié)中醫(yī)藥治療肺癌的特點(diǎn)和規(guī)律，讓中醫(yī)治療方案具有可重復(fù)性，有利于更好地傳承、推廣和提高［2,16-18］。參考文獻(xiàn)：References:【相關(guān)文獻(xiàn)】姚曉軍，劉倫旭.肺癌的流行病學(xué)及治療現(xiàn)狀[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2014,22(8):1982-1986.YAOXiaojun,LIULunxu.Theepidemiologyandtreatmentstatusoflungcancer[J].JournalofModernOncology,2014,22(8):1982-1986.關(guān)念波，劉浩林洪生.肺癌中醫(yī)藥治療的研究進(jìn)展及展望[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2013,18(3):264-267.GUANNianbo,LIUHao,LINHongsheng.ResearchprogressandprospectsoftraditionalChinesemedicinetreatmentforlungcancer[J].JournalofClinicalOncology,2013,18(3):264-267.孫旭，程培育,楊國(guó)旺，等.肺癌中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)化研究[J].環(huán)球中醫(yī)藥,2015,8(12):1519-1523.SUNXu,CHENGPeiyu,YANGGuowang,etal.StandardizationofTCMsyndromesinlungcancer[J].GlobalChineseMedicine,2015,8(12):1519-1523.韓燕，楊國(guó)旺,王笑民.晚期非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)證候分布及組合規(guī)律文獻(xiàn)研究[J].北京中醫(yī)藥,2014,33(3):175-178.HANYan,YANGGuowang,WANGXiaomin.ResearchonthedistributionandcombinationregularityofTCMsyndromeinadvancednon-smallcelllungcancer[J].BeijingJournalofTraditionalChineseMedicine,2014,33(3):175-178.王少墨，董志毅,屠洪斌，等.388例原發(fā)性肺癌中醫(yī)證候分布狀況分析[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2013,27(5):30-34.WANGShaomo,DONGZhiyi,TUHongbin,etal.AnalysisofthedistributionofTCMsyndromesin388patientswithprimarylungcancer[J].JournalofShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,2013,27(5):30-34.余聽鴻.外證醫(yī)案匯編[M].上海:上海科學(xué)技術(shù)出版社,2010:170.YUTinghong.Compilationofforeignmedicalrecords[M].Shanghai:ShanghaiScienceandTechnologyPress,2010:170.宗鑫，季旭明,魏鳳琴，等.基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的治療老年癡呆組方規(guī)律分析[J].中國(guó)中藥雜志,2014,39(4):640-643.ZONGXin,JIXuming,WEIFengqin,etal.AnalysisoftheprescriptionsofseniledementiabasedontraditionalChinesemedicineinheritancesystem[J].ChineseJournalofTraditionalChineseMedicine,2014,39(4):640-643.劉浩林洪生.基于無尺度網(wǎng)絡(luò)分析中醫(yī)藥配合肺癌靶向治療用藥與處方規(guī)律[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2015,33(7):1671-1673.LIUHao,LINHongsheng.AnalysisoftheprescriptionandprescriptionoftraditionalChinesemedicinecombinedwithlungcancertargetedtherapybasedonscalefreenetwork[J].ChineseJournalofTraditionalChineseMedicineandPharmacy,2015,33(7):1671-1673.張麗,何若蘋，蔣麗.何若蘋治療卵巢癌經(jīng)驗(yàn)淺析[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2016,40(7):534-537.ZHANGLi,HERuoping,JIANGLi.AnalysisofHERuoping'sexperienceintreatingovariancancer[J].JournalofZhejiangChineseMedicalUniversity,2016,40(7):534-537.李叢煌，劉瑞，鄭紅剛，等.晚期非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)證候分布及動(dòng)態(tài)演變臨床研究[J].中醫(yī)學(xué)報(bào),2015,30(8):1085-1088.LIConghuang,LIURui,ZHENGHonggang,etal.ClinicalstudyonthedistributionanddynamicevolutionofTCMsyndromesinadvancednon-smallcelllungcancer[J].ChinaJournalofChineseMedicine,2015,30(8):1085-1088.[11]孟曉,韓燕,徐詠梅，等.180例晚期非小細(xì)胞肺癌患者中醫(yī)證候分布與組合規(guī)律[J].中華中醫(yī)藥雜志,2014,29(9):2978-2982.MENGXiao,HANYan,XUYongmei,etal.DistributionandcombinationofTCMsyndromesin180patientswithadvancednon-smallcelllungcancer[J].ZhonghuaJournalofTraditionalChineseMedicine,2014,29(9):2978-2982.廖蔚茜，林春陽(yáng).從"扶正祛邪”探中醫(yī)治病的本質(zhì)[J].中醫(yī)學(xué)報(bào),2013,28(9):1311-1312.LIAOWeiqian,LINChunyang.ExploringtheessenceofTCMtreatmentfrom"ReinforcingtheEvil"[J].ChinaJournalofChineseMedicine,2013,28(9):1311-1312.鄒莉，柴可群,陳嘉斌，等.基于數(shù)據(jù)挖掘的柴可群教授辨治隨訪期肺癌用藥規(guī)律研究[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2016,40(5):348-352.ZOULi,CHAIKequn,CHENJiabin,etal.Studyontheruleofdruguseinthetreatmentoflungcancerinthefollow-upperiodbyProfessorCHAIKequnbasedondatamining[J].JournalofZhejiangChineseMedicalUniversity,2016,40(5):348-352.[14]盧曉峰，翁國(guó)愛,潘麗芳，等.益氣養(yǎng)陰消癌方治療老年晚期氣陰兩虛型非小細(xì)胞肺癌[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2015,39(6):461-463.LUXiaofeng,WENGGuo’ai,PANLifang,etal.Treatmentofsenileqiandyindeficiencytypenon-smallcelllungcancerwithadvancedqiandnourishingyinandeliminatingcancer[J].JournalofZhejiangChineseMedicalUniversity,2015,39(6):461-463.[15]夏寧俊，彭海燕,章永紅.益氣養(yǎng)陰法在肺癌治療中的應(yīng)用[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2