1-化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)概述

深圳市藥品檢驗(yàn)研究院-分析測(cè)試研究室化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)概述殷果2016年11月18日現(xiàn)場(chǎng)比對(duì)發(fā)現(xiàn)深圳同安藥業(yè)生產(chǎn)的“維C銀翹片”為綠色薄膜衣藥片，與香港醫(yī)院管理局所化驗(yàn)的白色藥片(素片)顏色外觀完全不同2013年6月18日香港衛(wèi)生署發(fā)通報(bào)稱，有市民服用從內(nèi)地購(gòu)入的“維C銀翹片”后產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，由此呼吁禁用相關(guān)廠商維C銀翹片。January2013–WHODrugAlertNo.126deathof50personsfollowingconsumptionoftwolocallyproduceddextromethorphancontainingcoughsyrupinPakistananationalqualitycontrollaboratoryrevealedthatAPIandmedicineswerecontaminatedwithvaryinglevelsoflevomethorphan(LVM)(10%–23%)October2013–WHODrugAlertNo.129drugintoxicationsinvolving44patientsinParaguaypatientsintheagefrom5monthsto48yearsallpatientsconsumedlocallymanufacturedmedicinescontainingDXTinvestigationsindicatedthesourceoftheAPItobesameasforthemedicinesinPakistan巴基斯坦巴拉圭止咳藥水藥物中毒致死亡API來源一致氫溴酸右美沙芬中含左美沙芬10~23%In.P制劑標(biāo)準(zhǔn)增加檢查項(xiàng)控制左美沙芬含量＜0.1%30%羧甲淀粉鈉廠家A廠B廠按標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格合格氨麻美敏膠囊撲爾敏含量異常撲爾敏含量正常傳統(tǒng)的羧甲淀粉鈉（CMS）制備法是淀粉在堿性條件下與氯乙酸作用生成淀粉羧甲基醚的鈉鹽。反應(yīng)生成的鹽酸氣體用堿中和，反應(yīng)的終點(diǎn)用PH值來控制。CMS中殘留氯乙酸與含有二級(jí)胺功能基團(tuán)的成分--撲爾敏發(fā)生反應(yīng)生成一種具季胺鹽性質(zhì)的表面活性物質(zhì)。輔料羧甲基淀粉鈉的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)增加氯乙酸殘留檢測(cè)項(xiàng)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)入廠檢測(cè)出廠檢測(cè)打假競(jìng)爭(zhēng)力過程控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制修訂工作流程羅列擬制修訂的項(xiàng)目和重點(diǎn)參考的標(biāo)準(zhǔn)/方法理化性質(zhì)生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性了解藥物查閱文獻(xiàn)制定標(biāo)準(zhǔn)(方法)比較一覽表收集樣品制定標(biāo)準(zhǔn)制修訂計(jì)劃實(shí)驗(yàn)研究研究過程實(shí)時(shí)記錄國(guó)內(nèi)外藥典參考文獻(xiàn)包材說明書原輔料撰寫標(biāo)準(zhǔn)草案標(biāo)準(zhǔn)起草說明預(yù)實(shí)驗(yàn)方法優(yōu)化方法學(xué)驗(yàn)證用擬定方法對(duì)所收集樣品進(jìn)行考察制定限度中間體7工作流程羅列擬制修訂的項(xiàng)目和重點(diǎn)參考的標(biāo)準(zhǔn)/方法理化性質(zhì)生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性了解藥物查閱文獻(xiàn)制定標(biāo)準(zhǔn)(方法)比較一覽表收集樣品制定標(biāo)準(zhǔn)制修訂計(jì)劃實(shí)驗(yàn)研究研究過程實(shí)時(shí)記錄國(guó)內(nèi)外藥典參考文獻(xiàn)包材說明書原輔料撰寫標(biāo)準(zhǔn)草案標(biāo)準(zhǔn)起草說明預(yù)實(shí)驗(yàn)方法優(yōu)化方法學(xué)驗(yàn)證用擬定方法對(duì)所收集樣品進(jìn)行考察制定限度89工作流程羅列擬制修訂的項(xiàng)目和重點(diǎn)參考的標(biāo)準(zhǔn)/方法理化性質(zhì)生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性了解藥物查閱文獻(xiàn)制定標(biāo)準(zhǔn)(方法)比較一覽表收集樣品制定標(biāo)準(zhǔn)制修訂計(jì)劃實(shí)驗(yàn)研究研究過程實(shí)時(shí)記錄國(guó)內(nèi)外藥典參考文獻(xiàn)包材說明書原輔料撰寫標(biāo)準(zhǔn)草案標(biāo)準(zhǔn)起草說明預(yù)實(shí)驗(yàn)方法優(yōu)化方法學(xué)驗(yàn)證用擬定方法對(duì)所收集樣品進(jìn)行考察制定限度10工具書《中華人民共和國(guó)藥典》

--重點(diǎn)參考附錄“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則”《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)規(guī)范

國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè)》

--重點(diǎn)參考方法應(yīng)用指導(dǎo)原則和編寫細(xì)則《中國(guó)藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》

--重點(diǎn)參考劑型和相關(guān)檢測(cè)方法的細(xì)則《國(guó)外藥典》

--重點(diǎn)參考附錄《ICH指導(dǎo)原則》日本《醫(yī)療用藥品品質(zhì)情報(bào)集》

--日本橙皮書深圳市藥品檢驗(yàn)所（深圳市醫(yī)療器械檢測(cè)中心）ShenzhenInstituteForDrugControlShenzhenTestingCenterofMedicalDevices藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制修訂原則

原料藥常設(shè)項(xiàng)目相關(guān)說明性狀外觀、色澤、臭、結(jié)晶性不再描述味溶解度標(biāo)準(zhǔn)中涉及的溶劑及重結(jié)晶溶劑、特殊的助溶溶劑熔點(diǎn)或溶距純度指標(biāo)，200℃以上且熔融分解的品種不考察比旋度具光學(xué)活性化合物的純度指標(biāo)吸收系數(shù)應(yīng)至少用五臺(tái)不同型號(hào)的儀器測(cè)定統(tǒng)計(jì)結(jié)果鑒別化學(xué)反應(yīng)法（功能團(tuán)專屬反應(yīng)）包括顯色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、鹽類的離子反應(yīng)等色譜法GC、HPLC、TLC光譜法IR（首選）、UV檢查結(jié)晶性、粒度和粒度分布、異構(gòu)體、制酸力等有效性試驗(yàn)，藥物晶型與生物利用度有關(guān)時(shí)應(yīng)檢查結(jié)晶性；難溶性藥物原料藥應(yīng)檢查粒度和粒度分布；具有順反異構(gòu)現(xiàn)象的原料藥應(yīng)檢查順反異構(gòu)體，單一光學(xué)活性的原料藥應(yīng)檢查光學(xué)異構(gòu)體；抗酸藥應(yīng)檢查制酸力酸度、堿度、或酸堿度重點(diǎn)針對(duì)鹽類、酯類、酰胺類或在最后生產(chǎn)工藝中經(jīng)酸堿處理的藥物，但對(duì)酸堿緩沖能力很強(qiáng)的藥物不做此項(xiàng)溶液澄清度與顏色純度檢查之一，控制微量不溶性雜質(zhì)和呈色物質(zhì)氯化物、硫酸鹽、硫化物、氰化物、磷酸鹽等無機(jī)陰離子主要來自原料、生產(chǎn)工藝，少數(shù)為降解產(chǎn)物有機(jī)雜質(zhì)與有關(guān)物質(zhì)藥品來源、生產(chǎn)工藝、貯藏過程中可能引入的雜質(zhì)殘留溶劑推薦采用頂空進(jìn)樣、程序升溫梯度洗脫干燥失重或水分干燥失重:水和其他揮發(fā)性物質(zhì)；水分:吸附水和結(jié)晶水熾灼殘?jiān)糜跈z測(cè)有機(jī)藥品中混入的各種無機(jī)雜質(zhì)金屬離子（針對(duì)性的單一金屬離子）與重金屬無機(jī)藥品:堿金屬和堿土金屬；有機(jī)藥品：銅鋅鎳鉛鐵組分測(cè)定針對(duì)多組分混合物，確保質(zhì)量穩(wěn)定異常毒性、熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌等生物安全性檢查含量測(cè)定含量測(cè)定或效價(jià)測(cè)定含量測(cè)定：理化方法；效價(jià)測(cè)定：生物學(xué)方法或酶化方法測(cè)定藥物效價(jià)制劑常設(shè)項(xiàng)目相關(guān)說明性狀顏色、外觀、臭、引濕性不再描述味鑒別化學(xué)反應(yīng)法（功能團(tuán)專屬反應(yīng)）包括顯色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、鹽類的離子反應(yīng)等色譜法GC、HPLC、TLC光譜法IR、UV檢查pH值或酸度、堿度、酸堿度pH值:液體制劑;酸度/堿度/酸堿度:注射用粉末、固體制劑顏色或溶液的顏色顏色：液體制劑；溶液的顏色：固體制劑有機(jī)雜質(zhì)與有關(guān)物質(zhì)重點(diǎn)檢查制劑或貯藏過程中可能引入的雜質(zhì)干燥失重或水分參考原料藥的要求和對(duì)穩(wěn)定性的影響制定此項(xiàng)重金屬靜脈輸液（用量大）滲透壓注射劑、滴眼劑含量均勻度主藥標(biāo)示量不大于25mg;主藥含量小于劑量單位25%;內(nèi)容物不均一溶出度或釋放度釋放度：緩釋、控釋、腸溶制劑及透皮貼劑異常毒性、熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌、微生物限度等生物安全性檢查含量測(cè)定含量測(cè)定復(fù)方制劑應(yīng)注意盡可能涵蓋所有的有效成分名稱與性狀藥品通用名稱原料藥：按照INN規(guī)范藥品通用名稱如：胸腺法新（曾用名為胸腺肽α1）API只有一種鹽的形式時(shí)，制劑中將鹽省略如：雙羥萘酸噻嘧啶咀嚼片→噻嘧啶咀嚼片鹽酸左旋咪唑片→左旋咪唑片API存在多種鹽的形式時(shí)，制劑中鹽要保留如：磷酸氯喹片和硫酸氯喹片名稱與性狀性狀（原料藥）色：樣品的色澤應(yīng)按照白色、類白色、微黃色、淡黃色、淺黃色、黃色這樣的順序排列（以黃色舉例），如果兩個(gè)色階相鄰，可用“或”來描述，如類白色或微黃色結(jié)晶性粉末。如果色階之間相隔兩個(gè)以上，應(yīng)采用“至”來描述，如類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末。引濕性：更多品種中增加了對(duì)引濕性的描述，實(shí)驗(yàn)時(shí)是關(guān)鍵信息。案例一樣品名稱：氯芬黃敏片復(fù)驗(yàn)申請(qǐng)單位：華懋雙匯實(shí)業(yè)（集團(tuán)）有限公司生物化學(xué)制藥廠復(fù)驗(yàn)項(xiàng)目：雙氯芬酸鈉含量測(cè)定檢驗(yàn)方法：HPLC外標(biāo)法（局頒標(biāo)準(zhǔn)）原檢驗(yàn)單位：AH省藥檢所原檢驗(yàn)結(jié)果：130.1%（限度為90.0%~110.0%）復(fù)驗(yàn)結(jié)果：102.8%案例一原因調(diào)查AH省藥檢所使用的雙氯芬酸鈉對(duì)照品，批號(hào)為10334-0001。該批號(hào)說明書規(guī)定此批對(duì)照品僅供ChP2000年版雙氯芬酸鈉腸溶片的鑒別、含量測(cè)定用。雙氯芬酸鈉腸溶片含量測(cè)定項(xiàng)下，對(duì)照品使用前需經(jīng)105℃干燥至恒重后使用。氯芬黃敏片的局頒標(biāo)準(zhǔn)中，雙氯芬酸鈉含量測(cè)定項(xiàng)下并未規(guī)定對(duì)照品使用前要干燥，因此AH省藥品檢驗(yàn)所未對(duì)10334-0001批雙氯芬酸鈉對(duì)照品進(jìn)行干燥處理，而是直接使用。現(xiàn)行批號(hào)為100334-200302的雙氯芬酸鈉則在說明書上標(biāo)明使用前需經(jīng)105℃干燥3小時(shí)使用。雙氯芬酸鈉對(duì)照品在較長(zhǎng)時(shí)間放置中可能發(fā)生吸濕現(xiàn)象，會(huì)造成含量測(cè)定偏高的結(jié)果。案例一結(jié)論要特別關(guān)注具有引濕性的藥物關(guān)注中檢院網(wǎng)站，選用有效批次的對(duì)照品，特別關(guān)注公告中暫停使用的對(duì)照品信息仔細(xì)閱讀對(duì)照品說明書，包括使用范圍、使用前是否需要干燥處理、存儲(chǔ)條件、含量等熟悉標(biāo)準(zhǔn)，特別是相關(guān)品種的系列標(biāo)準(zhǔn)，有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)、排查問題名稱與性狀溶解度（

原料藥）對(duì)收錄溶劑進(jìn)行了適當(dāng)?shù)娜∩幔瓌t是首選標(biāo)準(zhǔn)中用到的溶劑及重結(jié)晶溶劑；選擇常用試劑，考慮環(huán)保因素；對(duì)于難溶的樣品，應(yīng)考慮特殊溶劑，如酸性溶液和堿性溶液或二甲基亞砜和二甲基甲酰胺等對(duì)試驗(yàn)有幫助的溶劑。今后應(yīng)加強(qiáng)對(duì)多晶型藥物不同晶型溶解度的考察。名稱與性狀熔點(diǎn)（原料藥）一般情況下刪去了大部分200℃以上且熔融分解的品種的熔點(diǎn)。例：丁酸氫化可的松，達(dá)那唑，潑尼松，潑尼松龍有些存在多晶現(xiàn)象的樣品在研磨過程中容易造成晶型轉(zhuǎn)變，對(duì)于這類原料應(yīng)注意觀察轉(zhuǎn)晶過程是否能穩(wěn)定重現(xiàn)，轉(zhuǎn)晶是否完全，熔點(diǎn)的測(cè)定結(jié)果是否穩(wěn)定，如穩(wěn)定應(yīng)定入標(biāo)準(zhǔn)；否則可考慮刪除熔點(diǎn)項(xiàng)。應(yīng)關(guān)注晶型和藥效的關(guān)系。如確需利用熔點(diǎn)作為控制晶型的手段，則標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)收入。名稱與性狀比旋度（原料藥）主要區(qū)別比旋度和旋光度兩個(gè)項(xiàng)目。比旋度作為光學(xué)異構(gòu)體的物理性質(zhì)，列在“性狀”項(xiàng)下；旋光度作為檢查外消旋體混合物中兩對(duì)映異構(gòu)體的比例的簡(jiǎn)易方法，列在“檢查”項(xiàng)下，限度一般定為+0.1°—-0.1°。比旋度測(cè)定時(shí)所選擇的溶劑盡量與歐美藥典或相關(guān)文獻(xiàn)一致，使最終限度具備可參考性，另外關(guān)于測(cè)定溫度，附錄要求為20℃，如果測(cè)定溫度不同于20℃，應(yīng)在個(gè)論項(xiàng)下明確測(cè)定溫度（如：葡萄糖的測(cè)定）鑒別常用方法：化學(xué)反應(yīng)、UV、IR、色譜法等。收載原則：要求專屬性較強(qiáng)、重現(xiàn)性好、靈敏度高，以及操作簡(jiǎn)便、快速等。毒性大的、放射性強(qiáng)的、有悖于環(huán)保的化學(xué)反應(yīng)，刪除。衍生化物熔點(diǎn)鑒別反應(yīng)，刪除。部分品種列出了多種組合供選擇。（1）原料藥：一般收入3-5個(gè)鑒別，一般情況下紅外光譜是必不可少的，兼顧功能團(tuán)的化學(xué)鑒別和光譜及色譜鑒別。（2）制劑：一般收2-3個(gè)鑒別，以化學(xué)反應(yīng)、色譜和紫外光譜鑒別為主，部分制劑采用了紅外光譜鑒別。根據(jù)輔料對(duì)樣品提取結(jié)果的影響不同，采用了全譜比較或限定特征波數(shù)兩種方式。鑒別紅外光譜紅外光譜集的譜號(hào)是唯一性的，如新出版的紅外光譜集重新收錄了上卷已收錄品種的圖譜，則上卷圖譜作廢。對(duì)于具有同質(zhì)異晶現(xiàn)象的藥品，應(yīng)選用有效晶型的圖譜，或分別與同晶型對(duì)照品/光譜比較；晶型不一致，需要轉(zhuǎn)晶的，應(yīng)規(guī)定轉(zhuǎn)晶條件，給出處理方法和重結(jié)晶所用溶劑。安全性檢查殘留溶劑有關(guān)物質(zhì)高聚物抑菌劑的控制制法要求其它安全性項(xiàng)目安全性有關(guān)物質(zhì)總體要求原料藥和制劑品種一般情況下均應(yīng)制訂有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)目。盡可能使用專屬性強(qiáng)的方法。如有可能，對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行定性研究，確定結(jié)構(gòu)，從而為實(shí)現(xiàn)對(duì)已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的區(qū)別控制，同時(shí)也為科學(xué)制訂檢查方法的系統(tǒng)適用性要求提供基礎(chǔ)保障?？茖W(xué)制定限度。有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)來源合成來源的藥品半合成來源的藥品提取和發(fā)酵來源的藥品反應(yīng)原料合成中間體副產(chǎn)物反應(yīng)原料中雜質(zhì)帶來的反應(yīng)產(chǎn)物主成分的降解產(chǎn)物共存物共存物的反應(yīng)產(chǎn)物副產(chǎn)物主成分的降解產(chǎn)物共存物發(fā)酵過程中的原料主成分的降解產(chǎn)物一般采用色譜法：TLC、HPLC（反相、正相、凝膠）、IC（離子色譜）、GC、CE（毛細(xì)管電泳色譜）等色譜柱：特殊填料在標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)予以注明，如需推薦特殊牌號(hào)色譜柱，應(yīng)同時(shí)注明“或效能相當(dāng)”。26有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)器：一般采用UV，可采用蒸發(fā)光檢測(cè)器（謹(jǐn)慎選用）、電化學(xué)檢測(cè)器與熒光檢測(cè)器。波長(zhǎng)：重點(diǎn)關(guān)注雜質(zhì)的最大吸收或最佳檢測(cè)參數(shù)，以提高雜質(zhì)的檢測(cè)靈敏度。如難以兼顧雜質(zhì)及樣品可選擇多波長(zhǎng)檢測(cè)。流動(dòng)相：首選甲醇、乙腈、水/緩沖溶液，一般情況下盡量不加離子對(duì)試劑。在保證靈敏度的前提下，一般以等度洗脫為主，必要時(shí)可采用梯度洗脫方式。27有關(guān)物質(zhì)-以HPLC法為例系統(tǒng)適用性試驗(yàn)-系統(tǒng)適用性溶液采用雜質(zhì)對(duì)照品；采用混合對(duì)照品（純度較差但雜質(zhì)組分組成與比例相對(duì)穩(wěn)定的原料藥）的方法，可以較好地保證分離的重現(xiàn)性。通過化學(xué)處理或其它方式產(chǎn)生雜質(zhì)，應(yīng)注意反應(yīng)條件的優(yōu)化，按面積歸一化法計(jì)算主雜質(zhì)占5%-10%為佳。28有關(guān)物質(zhì)采用其它方法制備系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用樣品。如制備結(jié)構(gòu)性質(zhì)相近的標(biāo)志性物質(zhì)。如無法長(zhǎng)期獲得該雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，采用相對(duì)保留時(shí)間定位。必須在標(biāo)準(zhǔn)中列出主成分的保留時(shí)間、色譜柱尺寸，必要可列出牌號(hào)，以增強(qiáng)此法的可操作性。但此時(shí)，應(yīng)特別注意色譜條件的耐用性考察。在梯度洗脫的色譜系統(tǒng)中為保證方法的重現(xiàn)性，應(yīng)對(duì)主峰的出峰時(shí)間進(jìn)行規(guī)定。29有關(guān)物質(zhì)30有關(guān)物質(zhì)分離度：通過控制雜質(zhì)和主成分、雜質(zhì)之間的分離度實(shí)現(xiàn)對(duì)單個(gè)雜質(zhì)的有效控制。拖尾因子：對(duì)于在色譜系統(tǒng)中峰型非正態(tài)型的色譜峰規(guī)定該色譜峰的拖尾因子是很有意義的，以保證色譜峰不會(huì)因拖尾嚴(yán)重，而導(dǎo)致雜質(zhì)峰包裹在主峰中未被檢出。報(bào)告限：通過規(guī)定小于對(duì)照溶液主峰面積的一定量的色譜峰可忽略不計(jì)，這樣可保證積分參數(shù)設(shè)置的合理性和一致性。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)31有關(guān)物質(zhì)定量方法雜質(zhì)對(duì)照品外標(biāo)法加校正因子的自身對(duì)照法不加校正因子的主成分自身對(duì)照法峰面積歸一化法32（1）雜質(zhì)對(duì)照品外標(biāo)法：

若有該雜質(zhì)對(duì)照品，則單獨(dú)列項(xiàng)，按外標(biāo)法計(jì)算，應(yīng)注意該雜質(zhì)線性范圍的考察。請(qǐng)注意：如引入了定量雜質(zhì)對(duì)照品，則該雜質(zhì)對(duì)照品的質(zhì)量應(yīng)滿足定量要求。（2）加校正因子的自身對(duì)照法：若僅在實(shí)驗(yàn)過程中可提供相應(yīng)質(zhì)量和數(shù)量的雜質(zhì)對(duì)照品，而長(zhǎng)期提供符合要求的雜質(zhì)對(duì)照品難度較大，則考察該雜質(zhì)相對(duì)于主成分的校正因子（用于測(cè)定校正因子的雜質(zhì)對(duì)照品應(yīng)按定量對(duì)照品的要求進(jìn)行標(biāo)化，某些結(jié)構(gòu)與主成分極為相似分子量極為接近的雜質(zhì)對(duì)照品可免做），采用加校正因子（超出0.9～1.1）的主成分自身對(duì)照法進(jìn)行檢查。33（3）不加校正因子的主成分自身對(duì)照法：

大多數(shù)品種采用了這種方法對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行控制。（4）峰面積歸一化法：

較少使用，在保證0.1%或0.05%、甚至更低含量的雜質(zhì)能被檢出的情況下，主成分濃度就會(huì)很高，如采用該法應(yīng)考慮最小組分和最大組分的檢測(cè)響應(yīng)是否在主成分的線性范圍內(nèi)。謹(jǐn)慎使用。理論上，應(yīng)該是根據(jù)雜質(zhì)的毒性、用藥量等多種因素綜合考慮的；實(shí)際上，由于缺乏對(duì)雜質(zhì)的基礎(chǔ)性研究，故一般國(guó)內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量能達(dá)到歐美要求的，基本上與其保持一致。34有關(guān)物質(zhì)限度有關(guān)物質(zhì)ICH規(guī)定的雜質(zhì)報(bào)告限<鑒定限<論證限（質(zhì)控限）

有效性檢查溶出度霧滴分布含量均勻度組分測(cè)定制酸力其它有效性項(xiàng)目有效性溶出度溶出度是原料藥有多晶現(xiàn)象的口服固體制劑質(zhì)控的有效手段。科學(xué)的溶出度檢查方法應(yīng)該與體內(nèi)研究資料相結(jié)合。對(duì)于因處方與生產(chǎn)工藝造成臨床療效不穩(wěn)定的制劑、治療量與中毒量相近或不宜釋放過快的口服固體制劑（包括易溶性藥物），應(yīng)控制多點(diǎn)溶出量。37溶出度生物藥劑學(xué)（BCS）分類（美國(guó)FDA）分類特性高溶解度單個(gè)制劑能在250mL，pH值1.0～8.0介質(zhì)中溶解高滲透性絕對(duì)生物利用度≥90%第Ⅰ類高溶解度一高滲透性第Ⅱ類低溶解度一高滲透性第Ⅲ類高溶解度一低滲透性第Ⅳ類低溶解度一低滲透性3839溶出度對(duì)于第I類藥物（如磷酸氯喹、鹽酸氯喹、硫酸氯喹），如果該藥品的普通速釋制劑在進(jìn)行溶出度研究時(shí)，在轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)或槳法/50轉(zhuǎn)條件下，可在多pH值溶出介質(zhì)中（至少四種以上）具有15分鐘溶出量均不低于85%的特性，則可在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅考慮進(jìn)行崩解時(shí)限的控制、而無須再擬訂溶出度檢查項(xiàng)。對(duì)于第II至第IV類藥物，在溶出度試驗(yàn)研究基礎(chǔ)之上，一般均應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中擬定溶出度檢查項(xiàng)。40溶出度溶出方法

首推轉(zhuǎn)籃法和槳法，如果因?yàn)闄z測(cè)方法靈敏度的原因選擇小杯法，建議改變分析方法，如采用HPLC方法檢測(cè)。轉(zhuǎn)籃法適用于片劑和膠囊劑。在介質(zhì)中漂浮的膠囊劑應(yīng)首選轉(zhuǎn)籃法，但如果膠囊劑在溶出過程中轉(zhuǎn)籃篩網(wǎng)易被堵塞，建議改用加沉降籃的槳法。槳法片劑、膠囊劑建議首選槳法。采用槳法時(shí)，如制劑漂浮于液面，或易黏附于溶出杯壁，可使用沉降籃，但應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中明確規(guī)定，或改用轉(zhuǎn)籃法。沉降籃影響流體力學(xué)效應(yīng)，對(duì)藥物溶出行為有顯著影響，應(yīng)盡可能少用。溶出介質(zhì)及介質(zhì)體積的選擇可采用水、0.1mol/L鹽酸溶液、緩沖液（pH值3～8為主）等，對(duì)在上述溶出介質(zhì)中均不能完全溶解的難溶性藥物，可加入適量的表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉和聚山梨酸酯（吐溫80）等，但濃度