醫(yī)學(xué)臨床-抗惡性腫瘤藥

抗惡性腫瘤藥

AntineoplasticAgents腫瘤的發(fā)生及影響因素：

惡性腫瘤是細(xì)胞增殖和分化的控制失調(diào)的疾病癌癥的發(fā)生與很多因素有關(guān)：如性別、年齡、種族、遺傳因素以及環(huán)境致癌因素，甚至生活習(xí)慣都可能成為致癌因素（口腔癌在東南亞發(fā)病率高與嚼檳榔子的習(xí)慣有關(guān)）?？箰盒阅[瘤藥三大手段：化療、外科手術(shù)和放射治療免疫治療、基因治療化療從姑息性目的向根治目標(biāo)邁進(jìn)抗惡性腫瘤藥正從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類(lèi)藥物向針對(duì)機(jī)制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗惡性腫瘤藥發(fā)展腫瘤內(nèi)科學(xué)的進(jìn)步促進(jìn)了腫瘤的治療向綜合治療方向發(fā)展藥理作用機(jī)制1.細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制

腫瘤細(xì)胞的共同特點(diǎn)：與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開(kāi)啟或激活，而與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制，使腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為不受機(jī)體約束的無(wú)限增殖狀態(tài)。誘導(dǎo)分化，抑制腫瘤細(xì)胞增殖或?qū)е滤劳龅乃幬锞砂l(fā)揮抗腫瘤的作用。細(xì)胞增殖周期cellcycleofproliferation腫瘤細(xì)胞群包括增殖細(xì)胞群和靜止細(xì)胞群。增殖細(xì)胞群：

M期，G1期，S期和G2期。

生長(zhǎng)比率（growthfraction,GF）：增殖細(xì)胞群與全部腫瘤細(xì)胞群的比值。

非增殖細(xì)胞群靜止（G0）期細(xì)胞無(wú)增殖力或已分化的細(xì)胞死亡細(xì)胞

GF＝增殖細(xì)胞群全部腫瘤細(xì)胞群分類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源抗代謝類(lèi)甲氨蝶呤烷化劑氮芥、環(huán)磷酰胺抗生素類(lèi)博萊霉素、絲裂霉素植物類(lèi)長(zhǎng)春堿、紫杉醇鉑類(lèi)激素類(lèi)其他

生化機(jī)制干擾核酸生物合成：在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的生物合成（抗代謝藥）直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能（烷化劑）干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成,屬于DNA嵌入劑抗生素類(lèi)干擾蛋白質(zhì)合成與功能植物類(lèi)（長(zhǎng)春新堿）影響激素平衡：抑制某些激素依賴(lài)性腫瘤

根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性：細(xì)胞周期非特異性藥物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）細(xì)胞周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）抗腫瘤藥物按細(xì)胞增殖周期分類(lèi):周期非特異性藥物（cellcyclenon-specificagents）

烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替哌（所含烷基與細(xì)胞的DNA、RNA或蛋白質(zhì)中的親核基團(tuán)起烷化作用，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能損害）抗癌抗生素：絲裂霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、博萊霉素。周期特異性藥物（cellcyclespecificagents）

作用于S期藥物：抗代謝藥（羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤）作用于M期的藥物：長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿作用于G2、M期的藥物：

紫杉醇

2.生化機(jī)制干擾核酸生物合成：在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的生物合成，屬抗代謝藥。直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能

干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成,屬于DNA嵌入劑干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡：抑制某些激素依賴(lài)性腫瘤（三）耐藥性機(jī)制

天然耐藥性（naturalresistance）

獲得耐藥性（acquiredresistance）

多藥耐藥性（multidrugresistance，MDR）耐藥性的遺傳學(xué)基礎(chǔ):腫瘤細(xì)胞突變。多藥耐藥性的共同特點(diǎn)：一般為親脂性藥物，藥物進(jìn)入細(xì)胞是被動(dòng)擴(kuò)散，耐藥細(xì)胞中的藥物蓄積少于敏感細(xì)胞;耐藥細(xì)胞膜上常有一種稱(chēng)為P-糖蛋白（P-glucoprotein，P-gp）的跨膜蛋白，降低胞內(nèi)藥物濃度，又稱(chēng)藥物外排泵（drugeffluxpump）抗惡性腫瘤藥的毒性反應(yīng)近期毒性：共有的毒性反應(yīng)出現(xiàn)較早，多發(fā)生在增殖迅速的組織，骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等。特有的毒性反應(yīng)出現(xiàn)較晚，發(fā)生在長(zhǎng)期大量用藥后，累及重要臟器。遠(yuǎn)期毒性:見(jiàn)于長(zhǎng)期生存的患者，有第二原發(fā)惡性腫瘤、不育、致畸。二、常用抗惡性腫瘤藥物（一）干擾核酸生物合成的藥物這類(lèi)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，又稱(chēng)抗代謝藥（Antimetalotites）。屬作用于S期的周期特異性藥

甲氨蝶呤（methotrexate,MTX)

二氫葉酸二氫葉酸還原酶

二氫葉酸還原酶抑制藥化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似葉酸，與葉酸競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，使FH2

FH4DNA合成受阻；也能干擾嘌呤核苷酸的合成蛋白質(zhì)合成障礙。

參與dTMP及嘌呤堿合成四氫葉酸用途兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌鞘內(nèi)注射可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預(yù)防和緩解癥狀。不良反應(yīng)骨髓抑制（最為突出）救援療法：為減少M(fèi)TX的骨髓毒性，先用大劑量MTX，然后im甲酰四氫葉酸鈣，可提高療效，減少不良反應(yīng)，稱(chēng)為救援療法。

胃腸道不良反應(yīng)長(zhǎng)期大量用藥可致肝腎損害，妊娠早期應(yīng)用可致畸，死胎。氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）脫氧胸苷酸合成酶抑制劑

1.細(xì)胞內(nèi)：dUMP5-FU

5-F-dUMP

dTMP

2.體內(nèi)： DNA5-FU5-F-UMP摻入RNA

干擾蛋白質(zhì)合成（5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸）脫氧胸苷酸合成酶應(yīng)用：抗癌譜廣，對(duì)多種腫瘤有效消化道癌癥和乳腺癌（療效較好）骨髓和消化道毒性大，出血性腹瀉時(shí)停藥巰嘌呤（mercaptopurine,6-MP）

嘌呤核苷酸互變抑制藥

HGPRT肌苷酸6-MP

TIMP

腺苷酸/鳥(niǎo)苷酸TIMP:硫代肌苷酸HGPRT:次黃嘌呤鳥(niǎo)苷酸合成酶抑制AMP,dAMP,GMP,dGMP合成。用于：急性淋巴性白血病維持，絨毛膜上皮癌治療。DNA(-)羥基脲（hydroxycarbamide，HU）

適用:

慢性粒細(xì)胞性白血病顯著療效黑色素瘤有暫時(shí)緩解作用

核苷酸還原酶抑制劑阻止胞苷酸脫氧胞苷酸抑制DNA合成。對(duì)S期有選擇性的殺傷作用，可使瘤細(xì)胞集中在G1期，故可用做同步化治療。CMPdCMPDNA阿糖胞苷（Cytarabine,Ara-c）

DNA多聚酶抑制藥

摻入DNA干擾DNA復(fù)制

細(xì)胞死亡治療：成人急性粒細(xì)胞性白血病/單核細(xì)胞白血病與常用的抗惡性腫瘤藥無(wú)交叉耐藥性。脫氧胞苷激酶（二磷酸胞苷／三磷酸胞苷）DNA多聚酶(-)Ara-CDP/Ara-CTPAra-C脫氧核糖核苷酸DNAAra-C（二）直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物

1.烷化劑（alkylatingagents）所含烷基與細(xì)胞的DNA、RNA或蛋白質(zhì)中的親核基團(tuán)起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤

DNA鏈斷裂，下次復(fù)制時(shí)又可使堿基配對(duì)錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能損害。

屬周期非特異性藥。氮芥雙功能基團(tuán)烷化劑惡性淋巴瘤（縱隔壓迫明顯）不良反應(yīng)重環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）經(jīng)肝藥酶活化生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞分解出磷酰胺氮芥發(fā)揮作用?？沽鲎V廣惡性淋巴瘤療效顯著，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤，急淋，肺癌，乳癌，卵巢癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤和睪丸腫瘤有一定療效毒性脫毛癥顯著

出血性膀胱炎：應(yīng)用巰乙磺酸鈉可預(yù)防。

活化

噻替哌（thiotepa，TSPA）骨髓抑制白消胺（busulfan）慢?？就。╟armustine）透過(guò)血腦屏障,用于原發(fā)或顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。

2.破壞DNA的鉑類(lèi)配合物

順鉑（cisplatin）屬周期非特異性藥卡鉑（carboplatin）順鉑（cisplatin）作用機(jī)制:與DNA鏈上的堿基形成交叉聯(lián)結(jié)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能。

應(yīng)用廣譜，乏氧腫瘤細(xì)胞有效。不良反應(yīng)多3.破壞DNA的抗生素類(lèi)絲裂霉素（mitomycinC）具有烷化作用，抑制DNA復(fù)制，也使部分DNA鏈斷裂，屬周期非特異性藥。博萊霉素（bleomycin，BLM）與銅或鐵離子絡(luò)合氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基

DNA鏈斷裂阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。屬細(xì)胞周期非特異性藥，但對(duì)G2期作用強(qiáng)。4.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑

周期非特異性藥喜樹(shù)堿類(lèi)（camptothecine，CPT）作用靶點(diǎn)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干擾DNA的結(jié)構(gòu)和功能。羥喜樹(shù)堿

鬼臼毒素衍生物

抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ

（三）干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成藥物

放線菌素D多肽類(lèi)（dactinomycin，更生霉素，DACT）與DNA結(jié)合成復(fù)合體阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。

多柔比星（doxorubicin，adriamycin）蒽環(huán)類(lèi)心臟毒性柔紅霉素（daunorubicin，rubidomycin）用于對(duì)常用抗惡性腫瘤藥耐藥的急淋或粒細(xì)胞白血病。（四）抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1.微管蛋白活性抑制藥長(zhǎng)春堿類(lèi):與微管蛋白相結(jié)合，抑制微管聚集，破壞紡錘絲的形成。屬周期特異性藥，作用于M期，也能干擾蛋白質(zhì)合成和RNA多聚酶，對(duì)G1期也有作用。長(zhǎng)春堿（vinblastine）長(zhǎng)春新堿（vincristin）Vincarosea生薬名長(zhǎng)春花

薬用部位：根薬効用途：抗悪性腫瘍薬（急性白血病、悪性淋巴腫）製剤：長(zhǎng)春堿

紫杉醇類(lèi)促進(jìn)微管聚合，同時(shí)抑制微管解聚防錘體失去正常功能細(xì)胞有絲分裂停止。

M期

紫杉醇（paclitaxel）紫杉特爾（taxotere）

2.干擾核蛋白體功能藥物

三尖杉生物堿類(lèi)

抑制蛋白合成的起始階段，并使核蛋白體分解。周期非特異性藥。

三尖杉酯堿（harringtonine）

高三尖杉酯堿（homoharringtonine）

3.影響氨基酸供應(yīng)的藥物L(fēng)-天門(mén)冬酰胺酶可水解血清門(mén)冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞得不到供應(yīng)，生長(zhǎng)受抑制。正常細(xì)胞本身可合成門(mén)冬酰胺，受影響小。主要用于急淋（五）調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物雌激素類(lèi)治療前列腺癌和絕經(jīng)期乳腺癌雄激素類(lèi)

晚期乳腺癌，尤其骨轉(zhuǎn)移者療效較佳他莫昔芬（TAM）抗雌激素藥，主要用于乳腺癌，雌激素受體陽(yáng)性的病人療效好糖皮質(zhì)激素類(lèi)抑制淋巴組織，使淋巴細(xì)胞溶解；急淋、惡性淋巴瘤、慢淋與其他藥合用可治療霍奇金及非霍奇金淋巴瘤

（六）其他三氧化二砷（arsenictrioxide，AsT）促進(jìn)細(xì)胞分化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。劇毒藥抗惡性腫瘤藥應(yīng)用原則序貫抑制兩種以上藥物對(duì)同一代謝途徑的不同階段；HU和Ara-C合用→抑制核苷酸還原酶和DAN聚合酶→阻止DNA生物合成。同時(shí)抑制不同藥物阻斷產(chǎn)生同一代謝物的不同途徑；Ara-C和6-MP合用→抑制DAN聚合酶和嘌呤核苷酸→共同抑制DNA合成。互補(bǔ)抑制將抑制核酸合成的藥物與直接損傷大分子藥物合用→阻止DNA修復(fù)；多柔比星與CTX合用→提高對(duì)淋巴肉瘤及乳腺癌治療療效?？箰盒阅[瘤藥應(yīng)用原則腫瘤細(xì)胞周期實(shí)體瘤（G0期細(xì)胞多）：先用周期非特異性藥，再用周期特異性藥物；生長(zhǎng)比率高的腫瘤（白血?。合扔弥芷谔禺愋运幬?，再用周期非特異性藥物?？鼓[瘤作用機(jī)制多柔比星與CTX合用；Ara-C和6-MP合用。藥物毒性：少毒+骨髓抑制藥物。抗瘤譜：給藥方