環(huán)境污染的全球研究與未來(lái)

環(huán)境污染的全球研究與未來(lái)

自化學(xué)革命（約40年）以來(lái)，我們一直是第三代人。然而，在不久的將來(lái)，我們意識(shí)到了全球問(wèn)題的規(guī)模和影響。據(jù)預(yù)測(cè),化學(xué)生產(chǎn)過(guò)程中的改變將繼續(xù)予以抵制,沒(méi)有經(jīng)過(guò)充分測(cè)試的新化學(xué)制品的開(kāi)發(fā)將有增無(wú)減,而且即使新的政策法規(guī)已開(kāi)始實(shí)行,這些努力也不過(guò)是杯水車(chē)薪且受地域限制。全社會(huì)必須面對(duì)這樣一個(gè)殘酷的事實(shí):世界在全球范圍內(nèi)都受到了污染,并且再也不可能恢復(fù)到原始狀態(tài);“點(diǎn)”清理的成功值得一提,但是環(huán)境治理進(jìn)一步擾亂生態(tài)系統(tǒng)適應(yīng)毒性的問(wèn)題仍未解決。事實(shí)上,我們認(rèn)為人類(lèi)最多只能減緩污染的速度、減輕污染的性質(zhì)。雖然環(huán)境和生命科學(xué)不斷給環(huán)境政策和科學(xué)家們提供信息,但我們?nèi)灾鲝埲绻獞?yīng)對(duì)這一不可避免的困境,新范式是必不可少的。有觀點(diǎn)認(rèn)為對(duì)于過(guò)去的研究有助于預(yù)測(cè)未來(lái),但是這樣的觀點(diǎn)卻并不適用于當(dāng)下現(xiàn)實(shí)世界中的生活。對(duì)于內(nèi)分泌干擾物(EDCs)的研究是一個(gè)很好的例子,EDCs是造成內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂的化合物,由不同成分組成,在環(huán)境中普遍存在。當(dāng)今大多數(shù)關(guān)于EDCs的研究都關(guān)注于何種化合物在何地、何時(shí)及如何作用于分子、形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生殖系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)。此類(lèi)研究大部分都是在實(shí)驗(yàn)室嚴(yán)格的試驗(yàn)控制下進(jìn)行,而生態(tài)環(huán)境卻經(jīng)常被忽略。另一方面,有關(guān)野生動(dòng)物的研究通常是群體或者偶爾是物種上記錄EDCs造成的污染后果,但缺少對(duì)于自然、混合物、接觸史的準(zhǔn)確了解,并且沒(méi)有任何對(duì)照。除了極少數(shù)的特殊事件有證據(jù)明確顯示出具有辨別性的化學(xué)特征,如有毒物質(zhì)泄露或是食物飲水污染,通常情況下不能確定種群數(shù)量減少是由內(nèi)分泌干擾導(dǎo)致(Hamlin和Guillette2010)。人類(lèi)和野生動(dòng)物的暴露相似,因?yàn)楸┞敦灤┤藗兩氖冀K,其因果和潛在機(jī)制難以確認(rèn)。流行病學(xué)研究對(duì)于暴露和疾病表征的潛在關(guān)聯(lián)提供了一些見(jiàn)解,但依然未得出明確清晰的因果關(guān)系(Colborn2004;Landrigan和Miodovnik2011)。直到最近才有研究開(kāi)始模擬現(xiàn)實(shí)生活。冬天在污水濾池中覓食蠕蟲(chóng)的椋鳥(niǎo)較其他在花園土壤中覓食的椋鳥(niǎo),能獲得更多的合成雌激素、天然雌激素以及其他EDCs(Markman2008)。冬季,對(duì)捕獲而得的雄性椋鳥(niǎo)喂食米蟲(chóng),這些米蟲(chóng)與冬季受污染地區(qū)的蠕蟲(chóng)所含的EDCs混合物水平相當(dāng)。次年春季,評(píng)估雄性和雌性椋鳥(niǎo)鳴聲的次數(shù)和復(fù)雜性以及發(fā)聲核團(tuán)(高級(jí)發(fā)聲中樞,HVC)的大小。接觸混合物的雄性椋鳥(niǎo)的鳴聲和HVC音量增大,免疫功能顯著降低。雌性椋鳥(niǎo)較喜歡接觸EDC混合物后鳴聲更復(fù)雜的雄性椋鳥(niǎo)。因此,雌性椋鳥(niǎo)通過(guò)鳴聲的復(fù)雜性來(lái)選擇異性,就會(huì)選到免疫功能不全的雄性椋鳥(niǎo)。一項(xiàng)黑頭呆魚(yú)的多代研究表明,慢性(7年)暴露于與生態(tài)水平相當(dāng)?shù)囊胰泊贫紝?dǎo)致自然居群瀕臨滅絕(Kidd等2007)。動(dòng)物(包括人類(lèi))會(huì)在其生命周期的不同階段暴露于EDCs,現(xiàn)已知曉該暴露會(huì)影響后代。最新研究已開(kāi)始模擬EDCs跨代影響的情況(Skinner等2010)。這一點(diǎn)很重要,因?yàn)槲覀儽仨殔^(qū)分那些能對(duì)暴露個(gè)體及其后代產(chǎn)生永久性影響(即使未進(jìn)一步暴露也有影響)的化學(xué)物質(zhì)和那些通過(guò)教育、去污染及治療后可減輕或逆轉(zhuǎn)短暫效應(yīng)的化合物。因此,小至只想了解EDC具體分子靶標(biāo)的研究,大到專(zhuān)注于對(duì)人群影響結(jié)果的研究,都必須有一個(gè)翻天覆地的變化。并非繼續(xù)研究EDCs、其破壞機(jī)制或個(gè)體急性暴露的后果這些不重要;然而,為了能夠在這個(gè)被污染的世界里生活,我們必須實(shí)事求是地考慮未來(lái)。EDCs對(duì)生殖影響的研究十分具有啟發(fā)性,因?yàn)闅v來(lái)有許多關(guān)于野生動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物和人類(lèi)生育能力下降和生殖異常的文獻(xiàn)。研究往往只關(guān)注那些受損的個(gè)體。然而,在每一處受污染的環(huán)境中仍然有成功繁殖(具有生存能力、繁衍能力的后代)的現(xiàn)象發(fā)生,鮮有例外(Crews等2000)。這不能歸功于未經(jīng)暴露的遷入種群,因?yàn)樵S多受影響的物種是固定在一個(gè)地方或不遷移的。因此,這些繁殖成功的個(gè)體都能以某種方式克服當(dāng)?shù)谽DC污染的影響。盡管可以通過(guò)選擇獲得對(duì)化學(xué)物的耐受性(如Ozburn和Morrison1962;Poonacha等1973;也可參見(jiàn)Wirgin等2011),如可通過(guò)類(lèi)固醇激素受體起作用的農(nóng)藥DDT(二氯二苯基三氯乙烷),但連續(xù)幾代具有耐受性的子代不會(huì)失去對(duì)具有調(diào)節(jié)生長(zhǎng)發(fā)育和繁殖作用的內(nèi)源性激素的敏感性,否則他們就不可能繼續(xù)繁殖。進(jìn)化選擇的是結(jié)果,而不是機(jī)制;目標(biāo)分子(其中一些是激素受體)很有可能必須在EDCs慢性暴露的條件下作用,經(jīng)過(guò)一代又一代的遺傳同化,產(chǎn)生新的分子機(jī)制。進(jìn)化生物學(xué)中先天因素和后天因素間的區(qū)別長(zhǎng)期存在(Baker1938)。就遺傳和環(huán)境而言,先天因素是指選擇(自然、性或人為)如何造成人群和物種的差異,而后天因素包括個(gè)體在生命過(guò)程中積累的經(jīng)驗(yàn)。就繁殖而言,先天因素是那些能決定何時(shí)最有利于幼仔生長(zhǎng)的環(huán)境特征,而后天因素指那些使個(gè)體能夠調(diào)整或同步生殖過(guò)程的信號(hào),以便于其在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行繁殖。因此,先天因素負(fù)責(zé)繁殖季節(jié)的時(shí)間安排,而后天因素可使機(jī)體與環(huán)境保持同步。先天因素在進(jìn)化期產(chǎn)生作用,而后天因素則影響整個(gè)生命周期。在現(xiàn)實(shí)中,無(wú)論基因型如何,遺傳(“先天”)和環(huán)境(“后天”)共同作用都會(huì)形成成年的表型。遺傳因素使個(gè)體對(duì)環(huán)境因素做出不同反應(yīng)。在發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)之前的幾個(gè)世紀(jì),人們一直認(rèn)為環(huán)境決定基因表型的形成,有兩個(gè)現(xiàn)在盛行的概念——節(jié)儉表型假說(shuō)(Barker2006)和健康與疾病發(fā)展起源(Gluckman和Hanson2004)即為例證。基因突變(單個(gè)或多個(gè)基因)顯然與許多疾病狀態(tài)有關(guān)。這種“基因×環(huán)境”(基因與環(huán)境)的交互作用將外部環(huán)境納入考慮,外部環(huán)境包括社會(huì)、生物、物理刺激以及胎兒母體的羊水環(huán)境,這些都會(huì)影響基因的表達(dá)。(交互作用定義為兩個(gè)或多個(gè)對(duì)象間共同或相互作用,這些作用可以是累加效應(yīng)、協(xié)同效應(yīng)或突現(xiàn)效應(yīng),表1)。典型的例證是由先天性苯丙酮酸尿癥導(dǎo)致的智力發(fā)育遲緩,這種病可以通過(guò)控制膳食暴露量來(lái)預(yù)防(vanSpronsen2010)。發(fā)育是一個(gè)展現(xiàn)過(guò)去因素的作用結(jié)果和揭示未來(lái)發(fā)展方向的過(guò)程。在發(fā)育的任何一個(gè)定義中都不能缺少的概念就是突現(xiàn)特征(Gilbert和Epel2009)(表1)。環(huán)境暴露可以同時(shí)或暫時(shí)分離。當(dāng)刺激是混合物,如具有相似或不同性質(zhì)的化學(xué)混合物,或者由物理、生物和社會(huì)信號(hào)組成的生物混合物,最有可能出現(xiàn)同時(shí)暴露。連續(xù)暴露可以被不同時(shí)間間隔分開(kāi),比如幾秒、幾分鐘、幾小時(shí)、幾天、幾個(gè)季度、幾年或幾代,甚至可以跳過(guò)幾代,這是生命周期的一個(gè)基本屬性。與此密切相關(guān)的是組織激活假設(shè)(organization–activationhypothesis)(Arnold2009),其最早出現(xiàn)于胚胎學(xué),隨后擴(kuò)展到內(nèi)分泌學(xué)。在這個(gè)假設(shè)中,發(fā)育早期階段的初始暴露(例如,雌激素)可以使靶組織“準(zhǔn)備好”,更容易應(yīng)對(duì)后期出現(xiàn)的更高水平的相同激素暴露。同樣,癌癥生物學(xué)中的“二次作用”理論也說(shuō)明生命早期的損害可以調(diào)控個(gè)體對(duì)環(huán)境暴露甚至是內(nèi)源激素“第二次作用”所導(dǎo)致的疾病發(fā)展的反應(yīng)。我們推測(cè)在導(dǎo)致子代對(duì)第二次(或第三次)作用產(chǎn)生應(yīng)答的第一次作用間也有相似的關(guān)系。另一個(gè)必須明確的特征是交互作用的特異性(表2)。例如,由EDC暴露引起的生殖細(xì)胞改變,可以影響個(gè)體在整個(gè)生命周期中對(duì)出現(xiàn)的暴露的反應(yīng)。這些暴露可以是特異的;例如,某種雌激素類(lèi)EDC暴露可能對(duì)生殖細(xì)胞重新編碼,從而使有暴露史的成年個(gè)體及其子代改變了對(duì)于雌激素類(lèi)化合物的反應(yīng),但不會(huì)改變對(duì)其他類(lèi)型化合物的反應(yīng)。在此情況下,遺傳因素決定個(gè)體對(duì)哪些類(lèi)型的暴露易感。相比之下,EDCs可能導(dǎo)致一種更普遍的“重新編碼”:經(jīng)暴露的個(gè)體及其子代改變了對(duì)環(huán)境(后天)刺激的反應(yīng),這些刺激并不局限于一個(gè)單一的系統(tǒng)(如,雌激素類(lèi)EDCs),并會(huì)影響更多的反應(yīng),包括應(yīng)激反應(yīng)能力,下文的例子即可說(shuō)明。最后,先天因素和后天因素之間的交互作用能夠影響截然不同的表觀遺傳機(jī)制(表2)。在現(xiàn)實(shí)生活中,引起表觀遺傳修飾的環(huán)境因素可能會(huì)繼續(xù)存在。舉例而言,如果飲食、行為或鉛等有毒環(huán)境的暴露跨代持續(xù)存在,那么無(wú)論修飾特征是否通過(guò)生殖細(xì)胞傳遞,表觀遺傳修飾都會(huì)在每一代身上出現(xiàn)。這種環(huán)境導(dǎo)致的表觀遺傳狀態(tài)可以通過(guò)消除或改變因素、增加一種不同的環(huán)境因素或離開(kāi)污染環(huán)境而得到改變。這種有絲分裂效應(yīng)稱(chēng)為“依賴(lài)于情境的”表觀遺傳改變(Crews2008;WalkerandGore2011),因?yàn)檫@種改變的形成需要不斷地受到環(huán)境危害的暴露。換言之,當(dāng)生殖細(xì)胞中存在基因組改變(這一過(guò)程稱(chēng)為“依賴(lài)于生殖細(xì)胞的”表觀遺傳改變),表觀遺傳修飾就可能發(fā)生。如此,這種效應(yīng)會(huì)體現(xiàn)在每一代身上,甚至當(dāng)病原體消失后仍會(huì)出現(xiàn)。依賴(lài)于情境的表觀遺傳修飾截然不同于依賴(lài)于生殖細(xì)胞的表觀遺傳修飾。盡管兩者都具有跨代的特性,但只有后者(生殖細(xì)胞)才能在沒(méi)有任何暴露或刺激的情況下將特征傳給下一代。目前的研究正在探索這兩種表觀遺傳修飾形式(即生殖細(xì)胞和生命周期情境中的表觀遺傳修飾)可能會(huì)如何相互作用從而形成形態(tài)、生理機(jī)能、腦代謝、神經(jīng)基因組和行為。例如,產(chǎn)前暴露于烯菌酮會(huì)對(duì)男性生育產(chǎn)生不利影響,促使成年產(chǎn)生疾病、跨代改變大腦和行為(Anway等2005;Crews等2007)。由于這些表型是在后代無(wú)進(jìn)一步烯菌酮暴露的情況下出現(xiàn),這就證明了復(fù)雜性狀依賴(lài)于生殖細(xì)胞遺傳。這些動(dòng)物如何應(yīng)對(duì)生命歷程關(guān)鍵階段中的相似刺激,如青春期壓力,將會(huì)闡明先天表觀遺傳學(xué)和后天表觀遺傳學(xué)之間的相互影響。我們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)系統(tǒng),把表觀遺傳現(xiàn)象分類(lèi)為依賴(lài)于生殖細(xì)胞、情境或兩者并存,并將效應(yīng)的普遍性或特別性納入考慮(表2)。盡管有關(guān)依賴(lài)于生殖細(xì)胞和依賴(lài)于情境的表觀遺傳修飾的研究,就其本身而言,實(shí)用性強(qiáng)且信息量大,但只有將兩種表觀遺傳修飾結(jié)合起來(lái)進(jìn)行研究,才能反映并理解真實(shí)的世界。正是由于這一特性,內(nèi)分泌干擾影響各級(jí)生物體。因此,未來(lái)的研究應(yīng)更側(cè)重于綜合性與跨學(xué)科性,致力于證明基因、表觀遺傳、生理、行為、神經(jīng)各層面的效應(yīng),并闡釋相關(guān)過(guò)程的因果機(jī)制和功能性結(jié)果如何在各級(jí)生物體產(chǎn)生作用。與此同時(shí),這類(lèi)研究應(yīng)闡明各級(jí)之間的關(guān)系,“使表型顯形”(Waddington1942)。這就意味著要綜合運(yùn)用生物學(xué)中不同領(lǐng)域的概念,任一領(lǐng)域若要重新定義或因先入為主而忽視另一概念都是錯(cuò)誤的,因?yàn)闃?gòu)想的有效性正是在于概念的不同。我們已經(jīng)探討了不少概念,尤其是進(jìn)化生物學(xué)中的先天因素和后天因素,發(fā)育生物學(xué)中的基因、環(huán)境和表觀遺傳效應(yīng),以及生理學(xué)中的累加和協(xié)同相互作用。盡管研究人員常常在各自的研究領(lǐng)域中運(yùn)用這些概念,但卻基本不會(huì)跨學(xué)科,即使這些概念在原始學(xué)科中是標(biāo)準(zhǔn)無(wú)誤的。換言之,進(jìn)化生物學(xué)、生態(tài)學(xué)和有機(jī)體生物學(xué)中的根本差別在于先天因素和后天因素的因果關(guān)系。同樣,行為發(fā)展或流行病學(xué)中的標(biāo)準(zhǔn)概念往往不同于行為生態(tài)學(xué)或分子生物學(xué)。此外,“表觀遺傳學(xué)”這個(gè)詞的意義在不同的學(xué)科中也不盡相同,一些領(lǐng)域