藥物性肝損傷診治策略課件演示

藥物性肝損傷診治策略浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附二院消化科杜勤概況在已上市應(yīng)用的化學(xué)性或生物性藥物中,有1100種以上具有潛在的肝毒性,很多藥物的賦形劑中草藥及保健品亦有導(dǎo)致肝損傷的可能:急性肝損傷--90%以上慢性肝損傷少數(shù)可發(fā)生爆發(fā)性或重癥肝功能衰竭,威脅生命藥物肝毒性是臨床用藥過程中需要重視和監(jiān)測的問題.

ChinJDig,Nov,2007,Vol.27,No.11,P765急性藥物性肝損傷的定義采用國際共識意見---肝損傷(liverinjury)是指由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷,病程一般在3個月內(nèi),膽汁淤積型病程較長,可超過一年.定義:

ALT或結(jié)合膽紅素升高至正常上限2倍以上;或AST、ALP和TB同時升高,其中至少有一項達(dá)正常上限2倍以上.流行病學(xué)國外報導(dǎo)藥源性肝損害的發(fā)生率占所有藥物反應(yīng)病例的10～15%，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱藥源性肝損流行病學(xué)一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎為藥物性感損害其它肝炎90％藥物性肝損害10％藥物性肝損害所占比例（一般人群）其它肝炎60％藥物性肝損害40％藥物性肝損害所占比例（50歲以上人群）流行病學(xué)美國15－25％的爆發(fā)性肝功能衰竭由藥物不良反應(yīng)引起，病死率高達(dá)50％50%死亡藥物性25％藥物性爆發(fā)性肝功能衰竭所占比例引起肝損害的相關(guān)藥物肝損害構(gòu)成比（%）西藥55％中草藥45％

肝損害構(gòu)成比(%)抗生素（包括抗真菌藥）降血糖類藥抗甲亢藥解熱鎮(zhèn)痛藥（包括抗風(fēng)濕）抗結(jié)核類鎮(zhèn)靜、抗驚厥類抗腫瘤藥心血管藥其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9203例引起藥物性肝損害的主要原因Ref:世界華人消化雜志2004年2月;12(2):488-490

，導(dǎo)致肝損傷的藥物分類28％26.6%12.1%21.9%20.6%8.4%急性肝損傷重癥肝損傷病因及發(fā)病機理900種以上的藥物明確可以導(dǎo)致藥物性肝病草藥同樣可以導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物性肝病病因及發(fā)病機理高水溶性代謝物第一相反應(yīng)（氧化）第二相反應(yīng)（結(jié)合）脂溶性藥物水溶性代謝產(chǎn)物P450細(xì)胞色素氧化酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）發(fā)病機理藥物

毒性代謝物肝損害直接損傷肝細(xì)胞藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化肝毒性物質(zhì)非特異性肝毒素特異體質(zhì)性肝毒素病因及發(fā)病機理藥物直接肝毒性短期內(nèi)（數(shù)日）引起急性肝損害劑量相關(guān)個體敏感性無關(guān)復(fù)制成動物模型

可預(yù)測,發(fā)病率高病因及發(fā)病機理特異體質(zhì)性肝毒素大多數(shù)肝毒性藥物均為本類劑量無關(guān)個體敏感性有關(guān)很難復(fù)制模型引起肝病潛伏期變化大（數(shù)月）僅在少數(shù)患者產(chǎn)生肝損害

不可預(yù)測年齡：>60歲，異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮;兒童多見:丙戊酸、水楊酸類性別：女性多見：氟烷、雙氯滅酸、呋喃妥因;男性多見：阿莫西林/克拉維酸、對乙酰氨基酚、硫唑嘌呤劑量：血濃度與肝毒性有關(guān)：某些草藥;部分與劑量有關(guān)：抗癌藥，哌克西林，氧青霉素類遺傳：家族史：氟烷，苯妥英鈉，磺胺類;與HLA有明顯相關(guān)：阿莫西林/克拉維酸其他藥物反應(yīng)：交叉過敏反應(yīng)：氟烷，紅霉素類，布洛芬合用藥：異煙肼，AZT，苯妥因，對乙酰氨基酚酗酒：降低發(fā)生肝毒性閾值營養(yǎng)狀態(tài)：肥胖增加發(fā)生率:氟烷，曲格列酮，他莫西芬，甲氨蝶呤;饑餓增加發(fā)生率：對乙酰氨基酚HIV/AIDS：過敏反應(yīng)增加，磺胺藥腎功能減退：增加肝毒性肝移植：硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤增加血管毒性歷有名.中華肝臟病雜2004;12:445易患因素歷有名.中華肝臟病雜2004;12:445藥物肝脂肪變對藥物性肝損傷的作用Leeetal.AlimentPharmacolTher1993;7:477-483;SherlockS＆DooleyAlcoholandtheliver.Diseasesoftheliverandbiliarysystem.1993;322-389親電子基團自由基脂質(zhì)過氧化物代謝產(chǎn)物CYP450烷化物肝纖維化

肝細(xì)胞損傷、壞死與肝細(xì)胞共價結(jié)合肝硬化脂肪變時，對藥物損傷敏感性5倍藥物性肝損傷的類型急性藥物性肝損傷(90%)肝細(xì)胞性損傷膽汁淤積性肝損傷混合性肝損傷慢性藥物性肝病(10%)慢性肝炎和肝硬化慢性肝內(nèi)膽汁淤積肝血管病變肝臟良性腫瘤和惡性腫瘤急性肝損傷的分型的診斷標(biāo)準(zhǔn)

肝細(xì)胞性損傷：(ALT明顯升高，常先于TB升高和顯著大于ALP升高)；臨床診斷標(biāo)準(zhǔn):ALT升高大于正常2倍，ALP正?；駻LT/ALP升高倍數(shù)比值≥5膽汁淤積性肝損傷：(ALP升高先于ALT，或ALP升高比ALT更明顯）臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：ALP＞正常2倍，ALT正常或ALT/ALP≤2混合性肝損傷：ALT和ALP同時升高，其中ALT須＞2倍，ALT/ALP≈2～5.急性藥物性肝損臨床調(diào)查肝細(xì)胞性占（51.8％～80.4％）膽汁淤積性占（16.1％～26.5％）混合型占（3.5％～25.93％）1、54例藥物性肝病臨床分析劉琴吳亞云程明亮肝臟2007年lO月第l2卷第5期2、藥物性肝損害112例臨床分析殷漢華廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報第23卷第5期2005年10月3、87例藥物性肝損害病因和臨床表現(xiàn)分析張濤,賈繼東《中國臨床醫(yī)生》2006年第34卷第3期藥物性肝損傷臨床分析思路是否完全排除肝損傷的其他病因？是否具有急性藥物性肝損傷血清學(xué)指標(biāo)改變的時序特征？（首劑用藥至肝損發(fā)生一般在5～90d內(nèi)；停藥后恢復(fù)迅速；再次服藥又出現(xiàn)指標(biāo)異常(再用藥反應(yīng)陽性））肝損傷是否符合該藥已知的不良反應(yīng)特征？診斷標(biāo)準(zhǔn)有與其發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期：初次用藥一般5～90d內(nèi)，有特異質(zhì)者可＜5d，慢代謝藥物可＞90d。停藥后的潛伏期≤15d，膽汁淤積型≤30d。有停藥后異常指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過程：肝細(xì)胞性ALT峰值在8d內(nèi)下降＞50%（高度提示），或30d內(nèi)下降≥50%（提示);膽汁淤積型ALP或TB180d內(nèi)下降≥50%。必須排除其他病因或疾病導(dǎo)致的肝損傷。再次用藥反應(yīng)陽性:肝酶升高至少大于正常值上限的2倍。

1+2+3，或其中2項+4，確診排除標(biāo)準(zhǔn)不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期：即服藥前已有肝損傷或停藥后間期＞15d，膽汁和混合型＞30d（除外慢代謝藥）停藥后肝功能異常指標(biāo)不能迅速恢復(fù)：肝細(xì)胞損傷型ALT峰值30d內(nèi)下降＜50%；膽汁淤積型ALP或TB在180d內(nèi)下降＜50%。有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。

3+1或2排除疑似病例用藥與肝損傷之間存在合理的時序關(guān)系，但同時存在可能導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)用藥與發(fā)生肝損傷的時序關(guān)系評價沒有達(dá)到相關(guān)性評價的提示水平，但也沒有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。建議采用國際共識意見的RUCAM評分系統(tǒng)進(jìn)行量化評估RUCAM簡化評分系統(tǒng)1.藥物治療與發(fā)生肝損傷的時間關(guān)系

評分（1）初次治療5～90d；后續(xù)治療1—15d+2（2）初次治療＜5d或＞90d；后續(xù)治療＞15d+1（3）停藥時間≤15d

+12.撤藥反應(yīng)（1）停藥后8d內(nèi)ALT從峰值下降≥50%+3（2）停藥后30d內(nèi)ALT從峰值下降≥50%+2（3）停藥30d后，ALT從峰值下降≥50%0（4）停藥30d后，ALT峰值下降＜50%-23.危險因素（1）飲酒或妊娠+1（2）無飲酒或妊娠0（3）年齡≥55歲+1（4）年齡＜55歲04.伴隨用藥評分（1）伴隨用藥肝毒性不明，但發(fā)病時間符合-1（2）已知伴隨用藥的肝毒性且與發(fā)病時間符合-2（3）有伴隨用藥導(dǎo)致肝損傷的證據(jù)（如再用藥反應(yīng)等）-35.除外其他非藥物因素6.主要因素：甲、乙、丙型肝炎；膽道阻塞；酒精肝病，近期有血壓急劇下降史。其他因素：本身疾病并發(fā)癥；巨細(xì)胞、EB或Herpes病毒感染（1）除外以上所有因素+2（2）除外6個主要因素+1（3）可除外4—5個主要因素0（3）除外主要因素＜4個-2（5）高度可能為非藥物因素-37.藥物肝毒性的已知情況評分（1）在說明書中已注明+2（2）曾有報道但未在說明書中注明+1（3）無相關(guān)報告08.再用藥反應(yīng)（1）陽性（再用藥后ALT升高＞2倍正常值上限）+2（2）可疑陽性（再用藥后ALT升高＞2倍正常值上限，但同時合并使用其他藥物）+1（3）陰性（再用藥后ALT升高＜2倍正常值上限)

-2注：＞8，極有可能；6～8，很可能有關(guān)；

3～5，可能有關(guān)；1～2，可能無關(guān)；≤0，無關(guān)困惑發(fā)病時間差異太大臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽大多數(shù)肝病醫(yī)師興奮點為病毒性肝炎所謂病因未定肝炎，非甲～非戊肝炎忽視藥物性肝炎存在無很好確診方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)藥物性肝損傷的診斷藥物性肝損傷的治療停用和防止再使用引起肝損傷的藥物(避免同類結(jié)構(gòu)/作用)誤服大量肝毒性藥的處理同中毒一樣加強支持療法,維護內(nèi)環(huán)境和重要臟器功能應(yīng)用特殊解毒劑和防治肝損傷的藥物重癥肝功能衰竭建議人工肝,肝移植支持療法：1.臥床休息2.攝入足量熱卡和蛋白質(zhì)，維持水電平衡

-充足熱卡→減少體內(nèi)蛋白消耗→利于肝細(xì)胞再生和修復(fù)

-成年人每日總熱量不少于2000kcal，除肝性腦病外，日供蛋白質(zhì)1.0-1.5g/kg，保證必需氨基酸、支鏈氨基酸的供給3.補充多種維生素

-VitC;VitK;VitE;VitB12藥物性肝損傷的藥物治療

類別藥物細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜修復(fù)劑易善復(fù)凱西萊促進(jìn)細(xì)胞代謝、解毒還原性谷胱甘肽葡萄糖醛酸內(nèi)酯

降酶作用為主五味子類（如護肝片、聯(lián)苯雙酯）甘草甜素類（如美能、甘利欣）褪黃腺苷蛋氨酸門冬氨酸鉀鎂茵陳淤膽或瘙癢熊去氧膽酸促肝細(xì)胞生長促肝細(xì)胞生長素易善復(fù)高水溶性代謝物第一相反應(yīng)（氧化）第二相反應(yīng)（結(jié)合）脂溶性藥物水溶性代謝產(chǎn)物P450細(xì)胞色素氧化酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）抑制P450含量及活性增強谷胱甘肽還原酶活性易善復(fù)

特異體質(zhì)性肝毒素

結(jié)合肝細(xì)胞表面大分子物質(zhì)抗體→新抗原→損傷肝細(xì)胞增強細(xì)胞膜穩(wěn)定性降低抗原作用刺激細(xì)胞膜的合成和再生保護及修復(fù)肝細(xì)胞易善復(fù)有效防止藥物性肝病一個12周安慰劑對照雙盲實驗，病例數(shù)：100抗結(jié)核藥物聯(lián)合化療:(利福平+乙胺丁醇+異煙肼+VitB6+安慰劑/PPC對照組中血清轉(zhuǎn)氨酶水平通常較PPC組升高2.3～2.5倍上升%安慰劑n-525045403530252015105易善復(fù)n-4838.5%AST16.3%AST安慰劑n-525045403530252015105易善復(fù)n-4825.0%ALT8.2%ALT抗結(jié)核治療中病人血清AST和ALT上升的百分比易善復(fù)有效防止藥物性肝病易善復(fù)有效防治抗結(jié)核藥物引起的藥物性肝炎66例抗結(jié)核化療患者進(jìn)行非隨機開放對照研究易善復(fù)保肝組（n＝22）：易善復(fù)每次2片，每日三次口服常規(guī)保肝組（n＝22）：口服肌苷、VitC、復(fù)方VitB無保肝組（n＝22）：不用任何保肝藥物易善復(fù)有效防止藥物性肝病易善復(fù)對于腫瘤化療患者肝臟保護作用125例實體腫瘤化療患者進(jìn)行非隨機開放對照研究易善復(fù)組（n＝70，化療202次）化療＋易善復(fù)每日三次，每次2粒單純化療組（n＝55，化療231次）單純化療易善復(fù)有效防止藥物性肝病P<0.0001P<0.001P<0.0001易善復(fù)對于腫瘤化療患者肝臟保護作用易善復(fù)——

有效防治藥物性肝病

多烯磷脂酰膽堿（易善復(fù)）保肝解毒作用藥物、毒物肝臟代謝活性中間體直接結(jié)合GSH酶催化下結(jié)合GSH谷胱甘肽-硫-轉(zhuǎn)移酶滅活并增加水溶性小分子結(jié)合物從膽汁排出大分子結(jié)合物降解為硫醇尿酸從腎臟排出易善復(fù)易善復(fù)糖皮質(zhì)激素1.存有爭論，多認(rèn)為僅用于少數(shù)有特殊適應(yīng)癥的病例，不可濫用。主要用于利膽，短程給藥。2.用法：強的松30-45mg/d,3-5天后，若BIL下降40-50%，劑量減半，以后每天減5mg，總療程控制在12天。對無效病例，最多用7天。3.激素試用的DILD：肝內(nèi)膽汁淤積、慢活肝、肉芽腫肝炎和肝紫癜病急性藥物性肝損傷臨床監(jiān)測提高防治意識,貫徹少而精的合理用藥原則,慎重使用和及時停用可能具有肝毒性的藥物臨床監(jiān)測:

1.對未曾有肝毒性報道的藥物一般無需監(jiān)測;2.對可能有肝毒性的藥物,需在用藥過程中監(jiān)測肝臟血清學(xué)指標(biāo);3.對合并有肝病/酗酒/妊娠等危險因素時,推薦至少每月監(jiān)測一次.4.對ALT升高達(dá)2-5倍的無癥狀者,建議每1-2周監(jiān)測動態(tài)變化,如ALT繼續(xù)升高或大于10倍,肯定肝