病理學(xué)-肝功能不全

(Hepaticinsufficiency)

肝功能不全肝臟的大體解剖圖肝臟的正常功能消化與吸收功能：膽汁對(duì)脂肪的消化和吸收代謝功能：糖、脂類、蛋白質(zhì)、維生素和激素代謝生物轉(zhuǎn)化功能：氨、藥物、毒物維持機(jī)體凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、補(bǔ)體肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、腦病肝功能不全

(hepaticinsufficiency)

肝功能衰竭(hepaticfailure)

是指肝功能不全的晚期

階段，臨床主要表現(xiàn)為肝性

腦病與腎功能衰竭（肝腎綜

合征）。第一節(jié)病因及分類一、肝臟疾病的常見病因致病因素病因及疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及細(xì)菌、阿米巴肝膿腫、肝吸蟲、血吸蟲等寄生蟲化學(xué)性因素殺蟲劑、磷、銻、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工業(yè)毒物；抗生素、中樞神經(jīng)類藥、麻醉劑等藥物；慢性酒精中毒遺傳性因素肝豆?fàn)詈俗冃浴⒃l(fā)性血色病、半乳糖血癥、I-III型高脂血癥、酪氨酸血癥等免疫性因素原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等營(yíng)養(yǎng)性因素饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽等1.急性肝功能衰竭：肝功能衰竭的分類2.慢性肝功能衰竭：重癥病毒性肝炎藥物中毒性肝炎

肝硬化失代償期肝癌晚期肝細(xì)胞的廣泛變性、壞死慢性肝細(xì)胞損害→再生、纖維化第二節(jié)肝功能不全時(shí)機(jī)體的功能、代謝變化代謝障礙糖代謝障礙：低血糖（肝細(xì)胞死亡，肝糖原不能轉(zhuǎn)變成葡萄糖，胰島素滅活減少，糖耐量降低）蛋白質(zhì)代謝障礙：白蛋白合成減少，運(yùn)載蛋白功能障礙水電解質(zhì)代謝紊亂

肝腹水：①門脈高壓；②血漿膠體滲透壓降低；

③淋巴循環(huán)障礙；④鈉、水潴留（GFR

降低，醛固酮增多，ANP減少）電解質(zhì)代謝紊亂：①低鉀血癥（醛固酮）；②低鈉血癥（ADH）膽汁分泌和排泄障礙

膽紅素的攝取、運(yùn)載、酯化、排泄障礙可導(dǎo)致高膽紅素血癥或黃疸膽汁酸的攝入、運(yùn)載或排泄障礙可導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積凝血功能障礙：肝功能嚴(yán)重障礙可誘發(fā)DIC生物轉(zhuǎn)化功能障礙藥物代謝障礙，易發(fā)生藥物中毒解毒功能障礙，毒物入血增多激素滅活功能減弱（胰島素，醛固酮，ADH等）免疫功能障礙：kupffer細(xì)胞被激活，對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生損害作用

kupffer細(xì)胞功能障礙可導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥

第三節(jié)肝性腦病(Hepaticencephalopathy)

病例患者，男，58歲。肝炎、肝硬化病史15年，一直保肝治療。5天前開始嘔咖啡樣物，入院當(dāng)天出現(xiàn)意識(shí)錯(cuò)亂。查體：血壓100/60mmHg,呼吸20次/分，脈搏92次/分。有肝臭，狂躁，言語不清、不能正確回答問題?？梢娭┲腽?，肝臟未觸及，脾臟腫大，腹部移動(dòng)性濁音陽性。腱反射亢進(jìn)、肌張力增高、撲翼樣震顫陽性。輔助檢查血氨檢查：300μg/dl，腦電圖有異常波形

。

兩手臂向前平舉,放松,閉上眼睛,雙手出現(xiàn)不自覺的顫抖,就是撲翼樣震顫陽性。蜘蛛痣的形態(tài)：肝臟疾病時(shí)，對(duì)雌激素的滅活能力明顯下降，雌激素在體內(nèi)大量堆積，以致引起體內(nèi)小動(dòng)脈擴(kuò)張。蜘蛛痣就是皮膚粘膜上的小動(dòng)脈擴(kuò)張的結(jié)果。蜘蛛痣肝掌

是繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的

神經(jīng)精神綜合征。

肝性腦病(Hepaticencephalopathy)一、病因和分類(Etiologyandclassification)嚴(yán)重肝臟疾患肝臟不能處理毒性代謝產(chǎn)物門-體分流毒性產(chǎn)物繞過肝臟(一)病因(Etiology)門體分流指將壓力高的門靜脈系統(tǒng)血流通過吻合口流向壓力低的下腔靜脈系統(tǒng)，從而降低門靜脈壓力，達(dá)到預(yù)防出血或止血的目的。(二)分類

(Classification)病因機(jī)理分類急性嚴(yán)重肝病肝臟不能處理毒性代謝產(chǎn)物內(nèi)源性腦病慢性肝病伴門-體分流毒性產(chǎn)物繞過肝臟外源性腦病輕微性格、行為改變一期睡眠障礙、行為失常二期

撲翼樣震顫Flappingtremor(asterixis)二期昏睡、精神錯(cuò)亂三期肝性昏迷

(hepaticcoma)四期肝性腦病的臨床分期分期精神智力狀態(tài)撲翼樣震顫腦電圖一期（前驅(qū)期）輕度性格改變和行為失常，衣冠不整或隨地便溺無或輕度無明顯異常二期（昏迷前期）意識(shí)錯(cuò)亂，睡眠障礙，行為失常，計(jì)算障礙出現(xiàn)異常慢波(特征性)三期（昏睡期）終日昏睡但可喚醒，語無倫次，有幻覺如病人合作尚可引出異常四期（昏迷期）神志完全喪失，不能喚醒不能引出明顯異常二、發(fā)病機(jī)制

(Mechanism)

氨中毒學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說

γ-氨基丁酸學(xué)說(一)氨中毒學(xué)說

(Theoryofammoniaintoxication)80%肝性腦病患者血和腦脊液中氨水平升高，降血氨治療有效。1.血氨水平升高的原因

(causesofbloodammoniaincreasing)

氨清除不足氨的產(chǎn)生過多

血氨是指液體內(nèi)的NH4+和NH3濃度總和肝臟鳥氨酸循環(huán)鳥氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）NH3NH3ATP(1)氨清除不足

肝受損能量代謝障礙ATP

肝內(nèi)酶系統(tǒng)

鳥氨酸循環(huán)障礙底物

(2)氨的產(chǎn)生過多

氨主要來源于腸道（75%)，腸道細(xì)菌釋放尿素酶和氨基酸氧化酶

蛋白質(zhì)氨基酸氨氧化酶尿素氨尿素酶消化腸粘膜淤血、水腫氨的生成增多門靜脈高壓未消化蛋白質(zhì)①腸道產(chǎn)氨增多食物消化、吸收和排空氨基酸氧化酶腸菌繁殖

肝腎綜合征氮質(zhì)血癥胃腸道的尿素產(chǎn)氨增多①腸道產(chǎn)氨增多上消化道出血血液蛋白質(zhì)分解氨產(chǎn)生增加①腸道產(chǎn)氨增多②腎臟產(chǎn)氨增多谷氨酰胺谷氨酰胺酶谷氨酸+NH3H＋NH4＋體外H＋↓彌散入血（腎小管上皮細(xì)胞）③肌肉產(chǎn)氨增多肌肉收縮加劇

腺苷酸分解產(chǎn)氨增多2.氨對(duì)腦組織的毒性作用(intoxicationeffectofammoniaonbraintissue)

NADHNAD+

乳酸丙酮酸乙酰輔酶A+

草酰乙酸膽堿

琥珀酸

檸檬酸

NAD+NADH

-酮戊二酸

NADH

NH3乙酰膽堿

NAD+

GABA谷氨酸

NH3谷氨酰胺＋ATP葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶谷氨酸脫羧酶γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶NH3（-）丙酮酸脫氫酶NH3（-）

①

-酮戊二酸消耗→參與三羧酸循環(huán)的量減少→ATP↓②NADH消耗，妨礙呼吸鏈的遞氫過程→ATP↓③氨抑制丙酮酸脫羧酶活性→乙酰輔酶A生成減少→ATP↓④氨與谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATPNADHNADNH3

-酮戊二酸↓谷氨酸↓谷氨酰胺↑ATP

(1)

干擾腦組織的能量代謝

2腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變①興奮性遞質(zhì)谷氨酸、乙酰膽堿減少②抑制性遞質(zhì)谷氨酰胺、γ-氨基丁酸增多

3氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用

①干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性②與K+競(jìng)爭(zhēng)鈉泵，K+內(nèi)流減少，神經(jīng)沖動(dòng)形成、傳導(dǎo)受抑制Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3細(xì)胞(二)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(Theoryoffalseneurotransmitter)

1.假性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生

(synthesisoffalseneurotransmitter)苯丙氨酸酪氨酸

苯乙胺酪胺腸內(nèi)細(xì)菌脫羧清除經(jīng)β-羥化酶羥化苯乙醇胺羥苯乙醇胺解毒功能下降或側(cè)枝循環(huán)建立假性神經(jīng)遞質(zhì)的合成門靜脈單胺氧化酶隨血入腦假性神經(jīng)遞質(zhì)

苯乙醇胺羥苯乙醇胺去甲腎上腺素多巴胺取代—CHOHCH2NH2HO

—HO

—去甲腎上腺素—CH2CH2NH2HO

—HO

—多巴胺—CHOHCH2NH2苯乙醇胺—CHOHCH2NH2HO

—羥苯乙醇胺假性神經(jīng)遞質(zhì)（falseneurotransmitter）

：苯乙醇胺和羥苯乙醇胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與正常真性神經(jīng)遞質(zhì)相似，但生理效應(yīng)極弱。2.假性神經(jīng)遞質(zhì)與肝性腦病(falseneurotransmitterand

hepaticencephalopathy)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)功能

◆維持大腦皮質(zhì)的興奮性

◆睡眠的周期與醒覺網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì)

◆乙酰膽堿

◆去甲腎上腺素，多巴胺，5-HT

◆γ－氨基丁酸，谷氨酸外周感受器的神經(jīng)沖動(dòng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)維持大腦皮層興奮假性神經(jīng)遞質(zhì)增多取代正常神經(jīng)遞質(zhì)上行激動(dòng)系統(tǒng)功能失常

由于假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導(dǎo)致昏迷。黑質(zhì)-紋狀體的多巴胺(參與機(jī)體協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)維持)被假性神經(jīng)遞質(zhì)取代→撲翼樣震顫,運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)。(三)血漿氨基酸失衡學(xué)說(Theoryofplasmaaminoacidimbalance)1.血漿氨基酸失衡的表現(xiàn)

(manifestationofplasma

aminoacidimbalance)

芳香族氨基酸（AAA)升高

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

支鏈氨基酸（BCAA)減少

纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸

原因及機(jī)制：胰高血糖素↑→增強(qiáng)組織蛋白分解代謝肝功能障礙芳香族氨基酸釋放入血芳香氨基酸降解減少胰島素↑→組織攝取和利用支鏈氨基酸↑苯乙胺苯乙醇胺脫羧

-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺↑羥化脫羧酪胺羥苯乙醇胺脫羧

-羥化多巴多巴胺↓去甲腎上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa羥化羥化脫羧

5-羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個(gè)抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)5-羥色胺增高可引起睡眠，故認(rèn)為它可能是引起肝性昏迷的一個(gè)重要原因。

氨基酸失衡學(xué)說對(duì)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的補(bǔ)充

肝功能障礙、側(cè)枝循環(huán)形成血支鏈氨基酸

,芳香族氨基酸

芳香族氨基酸入腦

假性神經(jīng)遞質(zhì)生成

網(wǎng)狀上行激動(dòng)系統(tǒng)、CNS功能障礙(四)γ-氨基丁酸學(xué)說(Theoryofγ-aminobutyricacid)

谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脫羧酶肝功能衰竭腸源性GABA血中GABA中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA突觸后、前膜Cl-通透性

突觸后膜超級(jí)化突觸前膜去級(jí)化神經(jīng)功能抑制蛋氨酸→硫醇：肝臭抑制鈉泵、抑制尿素合成、抑制線粒體功能酪氨酸→酚：抑制鈉泵短鏈脂肪酸；抑制鈉泵色氨酸→甲基吲哚、吲哚：抑制細(xì)胞代謝五、其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用當(dāng)前觀點(diǎn)高血氨氨基酸比例失衡假性神經(jīng)遞質(zhì)生成GABA

毒性的協(xié)同作用氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強(qiáng)毒性氨與GABA的協(xié)同作用

氨抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶的活性GABA氨與氨基酸比例失調(diào)

高血氨胰高血糖素血糖

胰島素BCAA

、AAA

三、肝性腦病的誘發(fā)因素

(Precipitatingfactorsof

hepaticencephalopathy)

氮負(fù)荷增加：高蛋白攝入，消化道出血，腎功能不全血腦屏障通透性增強(qiáng)：缺氧、水電紊亂、酸堿失衡腦敏感性增強(qiáng)鎮(zhèn)靜劑，麻醉劑，止痛劑等四、防治的病理生理基礎(chǔ)(Pathophysiologicalbaseof

preventionandtreatment)

(一)去除誘因

(Eliminatingofprecipitatingfactors)

嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入量防止食道下端靜脈破裂出血慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑保持大便通暢(二)降低血氨(Decreasingofplasmaammonia)

口服乳果糖控制腸道產(chǎn)氨

乳果糖乳酸和醋酸腸道pH氨的吸收腸道血液pHNH3NH3H+＋NH4+經(jīng)腸道排出(三)促進(jìn)正常神經(jīng)遞質(zhì)功能恢復(fù)

(Promotedrecoveryofnormal

neurotransmitterfunction)左旋多巴中樞神經(jīng)系統(tǒng)血腦屏障正常神經(jīng)遞質(zhì)(四)氨基酸治療(Treatmentofaminoacid)

矯正血漿氨基酸失衡（五）肝移植肝性腦病時(shí)血氨增高的主要原因是A．谷氨酰胺合成障礙B．鳥氨酸循環(huán)障礙C．腸道細(xì)菌產(chǎn)生的尿素酶增多D．腸道細(xì)菌產(chǎn)生的氨基酸氧化酶增多E．γ-氨基丁酸合成障礙B血氨升高引起肝性腦病的主要機(jī)制是A．腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變 B．使乙酰膽堿產(chǎn)生過多 C．腦細(xì)胞的能量代謝增強(qiáng)D．腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)活動(dòng)增強(qiáng)E．使去甲腎上腺素作用減弱A肝性腦病晚期血氨增高所致腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的變化是A．谷氨酸增多 B．乙酰膽堿增多 C．谷氨酰胺減少D．谷氨酰胺累積增多 E．兒茶酚胺增多D中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的真性神經(jīng)遞質(zhì)是指A．苯乙胺B．酪胺C．多巴胺D．苯乙醇胺E