糖皮質(zhì)激素的常見副作用

糖皮質(zhì)激素(GC)用于自身免疫性疾病的常見副作用糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)癥腎上腺皮質(zhì)疾患：Addison病、急性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等的替代療法。非腎上腺皮質(zhì)疾患：感染、休克、自身免疫性疾病、腦水腫、肝疾患、眼科疾患、皮膚病、惡性腫瘤、抗器官移植的排斥反應(yīng)等。糖皮質(zhì)激素的劑量藥理作用藥代動(dòng)力學(xué)絕大部分激素口服可吸收80-90%,而且不受食物的干擾。醋酸可的松肌肉注射，吸收緩慢，作用持久。危急情況可：氫化可的松、地塞米松等靜脈注射或滴注；但地塞米松半衰期較長(zhǎng)，要急用快停，一般不做首選。藥代動(dòng)力學(xué)可的松、強(qiáng)的松要在肝內(nèi)氫化才具有生物活性，故肝有嚴(yán)重功能損害時(shí)，應(yīng)用強(qiáng)的松龍（氫化強(qiáng)的松）或氫化可的松。地塞米松優(yōu)點(diǎn)為長(zhǎng)效，且無鈉儲(chǔ)留，但對(duì)丘腦-垂體軸系的抑制最強(qiáng)。。。。。。。短效GC可的松：作用于腎上腺皮質(zhì)功能減退的替代療法，眼科局部治療。氫化可的松：作用強(qiáng)度為可的松的1.25倍，既有糖皮質(zhì)激素的作用，又有鹽皮質(zhì)激素作用。作用于急性腎上腺皮質(zhì)功能減退危象、嚴(yán)重過敏、哮喘持續(xù)狀態(tài)、休克。中效GC強(qiáng)的松：水鈉滯留及排鉀作用較小，對(duì)糖代謝及抗炎作用顯著增加。作用于嚴(yán)重感染、嚴(yán)重過敏、及自身免疫疾病。強(qiáng)的松龍：作用于嚴(yán)重細(xì)菌感染、ITP、粒細(xì)胞減少癥及自身免疫疾病，也作用于關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的局部注射。甲潑尼松龍：抗炎和抗糖代謝是氫化可的松的5倍，水鹽代謝只有其一半。作用持久。應(yīng)用同潑尼松龍。長(zhǎng)效GC地塞米松：抗炎作用是氫化可的松的25倍，對(duì)垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)抑制作用較強(qiáng)。倍他米松糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制代謝：糖、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、水電解質(zhì)抗炎作用免疫抑制及抗過敏血液及造血系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)消化系統(tǒng)丘腦-垂體-腎上腺軸眼睛對(duì)代謝的影響1對(duì)糖代謝的影響：增加肝、肌糖原含量和升高血糖。1：促進(jìn)糖原異生，特別是利用肌肉蛋白質(zhì)代謝中的一些氨基酸及其中間產(chǎn)物作為原料合成糖原。部分激素可促進(jìn)糖原異生的多種酶起激活作用。2：減慢葡萄糖氧化的過程。3：減慢機(jī)體組織對(duì)葡萄糖的利用。對(duì)代謝的影響2蛋白質(zhì)代謝：加速組織蛋白質(zhì)分解代謝，增高血清氨基酸和尿中氮的排泄，造成負(fù)氮平衡；抑制蛋白質(zhì)的合成。對(duì)代謝的影響3脂質(zhì)代謝：大劑量長(zhǎng)期使用可增高血漿膽固醇，激活四肢皮下的脂酶，促使皮下脂肪分解，使重新分布，形成向心性肥胖。糖皮質(zhì)激素對(duì)對(duì)各種代謝的影響，主要是通過影響敏感組織中的核酸代謝來實(shí)現(xiàn)。激素可誘導(dǎo)合成某種mRNA，轉(zhuǎn)錄出一種抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的蛋白質(zhì)，從而抑制細(xì)胞對(duì)能源物質(zhì)的攝取，致細(xì)胞合成代謝受抑制，分解代謝增強(qiáng)。促進(jìn)肝細(xì)胞多種RNA及某些酶蛋白的合成，進(jìn)而影響糖和脂肪的代謝。對(duì)代謝的影響4水和電解質(zhì)代謝：對(duì)水平衡：有抑制醛固酮和抗利尿激素作用，增加腎小球?yàn)V過率和拮抗抗利尿激素的作用，減少腎小管對(duì)水的重吸收，有利尿作用。引起低血鈣：減少小腸對(duì)鈣的吸收和抑制腎小管對(duì)鈣的重吸收。保鈉排鉀，但長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用才較明顯。抗炎作用急性炎癥初期：增高血管的緊張性，減輕充血，降低毛細(xì)血管的通透性，從而減輕滲出，水腫；同時(shí)抑制白細(xì)胞浸潤及吞噬反應(yīng)，減少各種炎性介質(zhì)的釋放，從而緩解紅、腫、熱、痛等癥狀。炎癥后期：抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，抑制膠原蛋白、粘多糖的合成及肉芽組織增生，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。免疫抑制

對(duì)免疫系統(tǒng)的作用主要是作用于淋巴組織。減少淋巴細(xì)胞數(shù)量（急性淋巴細(xì)胞性白血?。?；抑制成淋巴細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)的合成；干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增值；阻斷敏感化T細(xì)胞所誘發(fā)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的募集（抑制皮膚遲發(fā)性過敏反應(yīng)）。抗過敏反應(yīng)抑制肥大細(xì)胞脫顆粒而釋放的組胺、5－羥色胺、過敏慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽。血液及造血系統(tǒng)刺激骨髓造血功能，使紅細(xì)胞和血紅蛋白含量的增加。大劑量可使血小板增加，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時(shí)間。刺激骨髓中的中性粒細(xì)胞釋放入血。降低中性粒細(xì)胞游走、吞噬、消化及糖酵解等。中樞神經(jīng)減少腦中Y－氨基丁酸濃度，提高中樞興奮性。通過調(diào)節(jié)血糖、血液循環(huán)、電解質(zhì)平衡等調(diào)節(jié)腦細(xì)胞的代謝。心血管系統(tǒng)激素有增強(qiáng)血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺類升壓藥物的反應(yīng)提高外周血竹的緊張度，并有加強(qiáng)心肌收縮力以及滯鈉排鉀的作用，促使血壓升高。GC<10mg／d的劑量通常對(duì)血壓影響不大。使用時(shí)應(yīng)詳細(xì)詢問病史，注意監(jiān)測(cè)血壓，如有高血壓發(fā)生，可遵醫(yī)囑給子高血壓藥物對(duì)癥治療。GC是加速動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)通過脂類代謝、影響血壓間接影響動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。消化系統(tǒng)刺激消化腺的分泌功能，促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶的分泌，可提高食欲，促進(jìn)消化。抑制胃粘液分泌，削弱粘液層的保護(hù)作用，使胃粘膜更易受到逆向彌散的氫離子的損害。抑制胃粘膜細(xì)胞的更新?？梢鸶叩矸勖秆Y、胰周脂肪壞死及胰腺細(xì)胞的損傷等?？墒挂纫悍置谖锏恼承栽龈?，并在胰管系統(tǒng)形成干結(jié)的胰腺分泌物。丘腦-垂體-腎上腺軸長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，可反饋性抑制下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（GRF）和垂體前葉促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的分泌，導(dǎo)致腎上腺的萎縮。激素的生理分泌規(guī)律人血漿中糖皮質(zhì)激素的含量：從早晨2－4時(shí)開始增高；8－10時(shí)達(dá)到高峰；晚上12時(shí)許降至最低。激素作用于自身免疫性疾病的副作用感染或加重感染長(zhǎng)期應(yīng)用激素可使機(jī)體防御功能（抗炎、免疫及抗過敏能力）減低，誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在的病灶擴(kuò)散，還可使原來靜止的結(jié)核病灶擴(kuò)散、惡化。據(jù)報(bào)道：強(qiáng)的松20mg／d以上將使SLE并發(fā)感染的相對(duì)危險(xiǎn)度增加1倍。孫可淳等報(bào)道了應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒類藥物治療300例腎病患者的結(jié)果，繼發(fā)感染90例中85例為醫(yī)院感染．醫(yī)院感染率高達(dá)283％，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于我國總的醫(yī)院感染率，表明了這類患者是醫(yī)院感染的高發(fā)人群。感染或加重感染朱燕彬等報(bào)道了不適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素而誘發(fā)各種結(jié)核病變57例，認(rèn)為某些結(jié)核性變態(tài)反應(yīng)性表現(xiàn)如發(fā)熱、多關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性紅斑、皮下結(jié)節(jié)等酷似某些結(jié)締組織病的臨床表現(xiàn)．因此而常被誤診。長(zhǎng)期給予糖皮質(zhì)激素治療，極易使原有靜止結(jié)核病變?cè)倩顒?dòng)以至播散，而且在糖皮質(zhì)激素療程中誘發(fā)的結(jié)核病常缺乏明顯的中毒癥狀．常在全身播散或病情惡化時(shí)才獲診斷，因而更易延誤病情，造成嚴(yán)重危害。關(guān)于強(qiáng)的松治療ITP患者繼發(fā)感染的報(bào)道強(qiáng)的松的劑量：0.5-1mg/kg.d在98例長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的ITP患者中有21例發(fā)生感染，其中肺部感染12例，泌尿系感染9例。有證據(jù)的細(xì)菌感染16例；細(xì)菌與真菌混合感染2例；另有3例患者有呼吸系統(tǒng)癥狀及X光影象學(xué)改變，但無細(xì)菌學(xué)檢查證據(jù)。感染的發(fā)生時(shí)間集中發(fā)生在用藥后4周以后,療程與感染程度呈正相關(guān)。激素治療ITP的繼發(fā)感染情況激素治療ITP的繼發(fā)感染情況風(fēng)濕“金律”(goldenrule)當(dāng)一個(gè)患者出現(xiàn)多系統(tǒng)累及的臨床表現(xiàn)，應(yīng)考慮到風(fēng)濕病的可能；當(dāng)一個(gè)已經(jīng)確診了系統(tǒng)性風(fēng)濕病(包括SLE，通常意味著接受了GC等免疫抑制治療)的患者出現(xiàn)發(fā)熱等系統(tǒng)性表現(xiàn)，應(yīng)首先排除感染。對(duì)策使用激素前應(yīng)詳細(xì)詢問病史，有感染者同時(shí)應(yīng)用抗生素，有結(jié)核病灶者應(yīng)有效控制結(jié)核病變。骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松，特別是脊椎骨－－腰背痛，壓縮性骨折。抑制成骨細(xì)胞的活力，減少骨中膠原的合成，促進(jìn)膠原和骨基質(zhì)的分解，促使鈣自尿中排出。通常認(rèn)為7．5mg／d以上的GC就可引起可測(cè)量到的骨質(zhì)疏松。骨密度（BMD）能反映大約70％的骨強(qiáng)度。骨X線片可反應(yīng)脆性骨折。2001年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)GIOP委員會(huì)建議，長(zhǎng)期(即大于6個(gè)月)接受GCs治療之初，應(yīng)測(cè)量腰椎和(或)髖部BMD，治療期應(yīng)每6個(gè)月重復(fù)測(cè)量BMD。2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的GIOP診治指南建議其診斷參照世界衛(wèi)生組織(WHO)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：即骨密度值低于同性別、同種族健康成人骨峰值不足1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為正常；降低1～2．5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差之間為骨量減少；降低程度等于和大于2．5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松；骨密度降低程度符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)伴有一處或多處骨折時(shí)為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松的對(duì)策對(duì)策：應(yīng)用病情允許的最低GC劑量；鼓勵(lì)適當(dāng)運(yùn)動(dòng)(應(yīng)避免跌倒)，戒煙、酒；口服補(bǔ)鈣1500mg／d，并補(bǔ)充維生素D(400U／d，或等效劑量)；補(bǔ)充二磷酸鹽；必要時(shí)予降鈣素等治療。骨質(zhì)疏松的對(duì)策鈣劑和維生素D作為防治GIOP基本治療藥物，在早期即應(yīng)使用。其不僅是必需的，亦是經(jīng)濟(jì)的。預(yù)計(jì)接受GCs治療不足3個(gè)月者，應(yīng)持續(xù)補(bǔ)充鈣劑和維生素D，如潑尼松劑量<15mg／d，單純鈣劑和維生素D制劑即可保持骨量。GCs治療超過3個(gè)月者，應(yīng)考慮同時(shí)采取其他治療措施。骨質(zhì)疏松的對(duì)策其他藥物：各國指南對(duì)其他治療藥物使用時(shí)機(jī)的建議不同。在美國：潑尼松(或相應(yīng)劑量的GCs，下同)5mg／d，時(shí)間>3個(gè)月。加拿大：潑尼松7．5mg／d，時(shí)間>3個(gè)月。英國：潑尼松5mg／d，時(shí)間≥6個(gè)月。日本建議如患者有下列任一情況，應(yīng)采取其他治療措施：(1)有脆性骨折史或治療期間出現(xiàn)骨折。(2)BMD小于正常青年人均值的80％。(3)潑尼松劑量≥5mg／d。我國對(duì)此未作具體規(guī)定。缺血性骨壞死小劑量GC到?jīng)_擊治療中均有發(fā)生，有報(bào)道療程短至6周就出現(xiàn)。骨壞死的病因研究目前認(rèn)為：激素能使凝血及纖溶異常、免疫、炎癥及脂類代謝、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙等多因素均激發(fā)血管內(nèi)凝血，細(xì)胞損害和個(gè)體基因差異等方面引起骨壞死。Jones通過檢測(cè)不同原因骨壞死病人中9種凝血指標(biāo)的變化，發(fā)現(xiàn)有82．2％的病人至少出現(xiàn)一項(xiàng)指標(biāo)異常，46．7％的出現(xiàn)了2種以上的指標(biāo)異常，其中PAI(纖溶酶原激活物抑制物)活性和抗心磷脂抗體升高最常出現(xiàn)異常。骨壞死最常見的部位國內(nèi)學(xué)者報(bào)道：骨壞死最多可達(dá)l0處。持重關(guān)節(jié)發(fā)病為非持重關(guān)節(jié)的6倍，其中股骨頭發(fā)病率最高、最嚴(yán)重。原因可能是：在股骨頭內(nèi)上方為楔形區(qū)，恰好是下肢應(yīng)力集中通過壓力骨小梁系統(tǒng)部位。39例SARS患者股骨頭壞死激素與39例SARS患者股骨頭缺血性壞死的關(guān)系：激素用量小于2000mg的患者7例．發(fā)生股骨頭壞死2例．用量在2000—4000mg的11例，發(fā)生壞死4例，用量在4000—6000mg的22例，發(fā)生壞死l7例，用量>6000mg的l8例，發(fā)生壞死l6例。股骨頭壞死的發(fā)生率隨激素用量的增加而增加。對(duì)策應(yīng)用病情允許的最低GC劑量和早期診斷是防治的重要環(huán)節(jié)。當(dāng)治療中出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)區(qū)域或膝關(guān)節(jié)隱痛不適，需注意此可能。同時(shí)予減輕負(fù)重。股骨頭缺血性壞死較早期尚未出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的塌陷之前，通過抗凝、改善骨內(nèi)微循環(huán)，糾正高凝低纖溶狀態(tài)，可逆轉(zhuǎn)、阻止或延緩股骨頭壞死的過程。低分子量肝素(包括那曲肝素、依諾肝素等)作為抗凝藥廣泛在臨床上應(yīng)用。抗血小板聚集藥物理療的干預(yù)治療：主要包括高頻振蕩波、脈沖電磁場(chǎng)、高壓氧治療。必要時(shí)行髓腔減壓術(shù)；晚期多需要全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)減少腦中Y－氨基丁酸濃度，提高中樞興奮性。引起欣快、激動(dòng)、失眠、精神