制劑崗位培訓(xùn)材料

制劑崗位培訓(xùn)內(nèi)容12345617驗(yàn)記錄、相應(yīng)的儀器使用記錄、臺(tái)帳等；71草，偽造數(shù)據(jù)。23420235678原輔料購進(jìn) 原輔料符合藥典要求，廠家資質(zhì)齊全工藝爭論

通過正交試驗(yàn)法進(jìn)展工藝爭論，確定最正確工藝條件中試樣品制備 依據(jù)最正確工藝條件，制備3批中試產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)爭論 對3批中試產(chǎn)品進(jìn)展鑒別、含量測定等檢查工程的爭論，制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3期穩(wěn)定性試驗(yàn)，確定有效期藥效、毒性試驗(yàn)爭論 中試產(chǎn)品，進(jìn)展藥品藥效學(xué)試驗(yàn)爭論，急性、長期毒性試驗(yàn)研究。制劑申報(bào)

17項(xiàng)資料，提交申報(bào)申請臨床試驗(yàn)批件

依據(jù)申報(bào)程序，完成需要提交的資料四、制劑崗位制度110-50元罰款；2依據(jù)《試驗(yàn)玻璃儀器使用制度》和《試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作制度》執(zhí)行。310元罰款，再次發(fā)生加倍罰款。410元罰款。56者按比照品原價(jià)懲罰。71000-5000元罰款，并擔(dān)當(dāng)相應(yīng)法律責(zé)任。8因人為操作不當(dāng)造成的設(shè)備損壞，由當(dāng)事人擔(dān)當(dāng)全部修理費(fèi)用，并處100-500元罰款。9成的損失，由科室負(fù)責(zé)人全部擔(dān)當(dāng)。五、制劑崗位相關(guān)學(xué)問(-)工藝爭論提取工藝爭論：正交試驗(yàn)法確定最正確提取工藝條件正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析最正確工藝驗(yàn)證試驗(yàn)例子：口服液水提工藝爭論［試驗(yàn)?zāi)康模荼驹囼?yàn)承受正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，利用L(34)定最正確的提取條件。［試驗(yàn)原理］對處方中主要含水溶性有效成分的藥物，依據(jù)“混煎增溶”的原理和傳統(tǒng)用藥習(xí)慣，承受中藥制劑中最常用的水煎法提取各藥物的有效浸膏。(34)正交表進(jìn)展設(shè)計(jì)，出膏率、補(bǔ)骨脂素與異補(bǔ)骨脂素含量之和為指標(biāo),對加水量、331。［試驗(yàn)方法］按處方比例稱取藥材，置于圓底燒瓶中，連接冷凝管，預(yù)備提?。徽辉囼?yàn)：按L9(34)正交設(shè)計(jì)表中條件進(jìn)展提取，濾過，合并提取液，濃縮到一定量(15ml)枯燥至恒重，計(jì)算出膏率。2023異補(bǔ)骨脂素含量，對補(bǔ)骨脂轉(zhuǎn)移率進(jìn)展極差、方差分析，確定最正確提取條件。［補(bǔ)骨脂素與異補(bǔ)骨脂素含量測定方法］VID)測定：(4357)為流淌相；246nm3000比照品溶液的制備周密稱取補(bǔ)骨脂素比照品、異補(bǔ)骨脂素比照品適量，加甲醇制成每1ml各含0.02mg的溶液，即得。.2ml25mL30分鐘,放置至室溫，定容至刻度，搖勻，即得。測定法：分別周密稱取比照品溶液與供試品溶液各10111,注入液相色譜儀中，測定，即得。0.7%計(jì)。加水量〔倍〕A水煎時(shí)間B〔h〕煎次數(shù)煮〔次〕C1611281.52310232正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)表及結(jié)果因素ABCD出膏率補(bǔ)骨脂試驗(yàn)號(hào)〔加水〔煎煮時(shí)〔煎煮次〔空白〕(%)轉(zhuǎn)移率量〕〔倍〕間〕〔小時(shí)〕數(shù)〕〔次〕(%)1111130.628522.95922122233.152442.87043133337.469667.49504212337.718445.75065223139.019861.91796231234.788332.75457313236.978457.10868321335.757430469969.8134出Ki101.2505105.3253101.1742109.1182111.5265107.9296110.3407104.9191112.2057111.7278113.4678110.945410.95526.402512.29366.0263133.3246125.818485.8577154.6905140.4230134.9323158.4344132.7335157.0660170.0629186.5215143.389623.741444.2445100.663821.95711正交試驗(yàn)因素及水平表因素膏率轉(zhuǎn)移率K2K3RKiK2K3RA：KAI=30. 6285+33.1524+37.4696=101.2505KA2=37. 7184+39.0198+34.7883=111.5265KA3=36.9784+35.7574+39.4699=112.2057RA=KA3-KAI=10.9552B：KBI=30.6285+37.7184+36.9784=105.3253KB2=33.1524+39.0198+35.7574=107.9296KB3=37.4696+34.7883+39.4699=111.7278RB=KBB-KB1=6.4025C：Kd=30.6285+34.7883+35.7574=101.1742KC2=33.1524+37.7184+39.4699=110.3407KC3=37.4696+39.0198+36.9784=113.4678Rc=Kc3-KC1

=12.29364025、R=12.2936,得出：R>R

>RBc C AA極差分析折線圖：A6倍 8倍加水量

10倍B極差分析折線圖：因素B煎煮時(shí)間C極差分析折線圖:c115110WW105汨100951次 2次 3次煎煮次數(shù)結(jié)論：對出膏率進(jìn)展極差分析得出最正確提取條件：ABC

,832小時(shí)。二、出膏率方差分析：

2 3 3Q=-(30.6285+33.1524+37.4696+37.7184+39.0198+34.7883+36.9784+35.7574+39.4699)9=11735.3889S總=(30.62852+33.15242+37.46962+37.71842+39.01982+34.78832+36.97842+35,75742+39,46992)-11735.3889=65.6132SA=—(KAI2+KA22+KAS2)—Q=25.140333

2+KB1

2+K32)-Q=6.9067BB2BS=-(K

2+KC22+KC2)-Q=27.19413c C1 3S=S總-S-S-S=6.3722e A B c

MSA

25.14八clFA=------=:--------=3.95MSe 6.37廠MSB 6.91、MFB=------==——=1.08MSe 6.37廠MSe 27.19/eFc=-----=-------=4.27MSe 6.37出膏率方差分析變異來源離均差平方和自由度均方FPA25.14212.573.95P>0.05B6.9123.451.08P>0.05c27.19213.604.27P>0.05誤差6.3723.19注：Fo.os(2,2)=19.00三、結(jié)果分析通過對出膏率進(jìn)展方差分析，得出A、B、C三個(gè)因素均無顯著性差異，說明此三個(gè)因素對出膏率都沒有顯著的影響；對出膏率極差分析：影響出膏率的因素挨次為C>A>B,由K值得出，最正確提取條件：A3B3C3,1032小時(shí)。四、補(bǔ)骨脂轉(zhuǎn)移率極差分析A：KAI=22.96+42.87+67.50=133.32KA2=45.75+61.92+32.75=140.42KA3=57.11+30.14+69.81=157.07RA=K

-K =23.74A3 A1B：KBI=22.96+45.75+57.11=125.82既=42.87+61.92+30.14=134.93K=67.50+32.75+69.81=170.06B3BRB=K3-KBI=44.24BC：K =22.96+30.14+32.75=85.86C1KC2=42.87+45.75+69.81=158.43KC3=61.92+67.50+57.11=186.52Rc=Kc3-K=100.66clcRA=23.74、RB=44.24、R=100.66,得出：R>R>RAcC BA極差分析折線圖：A6倍加水量

8倍 10倍B極差分析折線圖:因素Blh 1.5h 煎煮時(shí)間C極差分析折線圖：C煎煮次數(shù)5.結(jié)論：對補(bǔ)骨脂轉(zhuǎn)移率進(jìn)展極差分析得出最正確提取條件：A3B3C3,1032小時(shí)。五、補(bǔ)骨脂轉(zhuǎn)移率方差分析：Q=-(22.96+42.87+61.92+45.75+67.50+30.14+57.11+32.75+9.81)2=920622.26S總=(22.962+42.872+61.922+45.752+67.502+30.142+57.ll2+32.752+9.812)-Q=2342.07SA=-(KAI2+KA22+KAS2)—Q=99.0033S=-(KCI2+K

2+KB2+K2+K

32)-Q=363.872)-Q=1798.83c3 C2 C3S=S總-SASBSc=80.37「「MSAFA=------=--------=1.2399.00[5MSe 80.37廠MSB 363.87/sFB=------=---------=4.53MSe 80.37「MSe1798.83ccccFc=-------:=----------=22.38MSe 80.37補(bǔ)骨脂轉(zhuǎn)移率方差分析方差來源離差平方和自由度方差F值顯著性A169.93213.041.09P>Q.05B216.80214.721.38P>Q.05c1798.83242.4111.49P>Q.05誤差156.51212.51注：F0.05(2,2)=19.00六、結(jié)果分析通過對補(bǔ)骨脂轉(zhuǎn)移率進(jìn)展方差分析，得出A、B、C三因素均無顯著性差異，說明A、BC三因素對補(bǔ)骨脂轉(zhuǎn)移率都沒有顯著的影響；對補(bǔ)骨脂轉(zhuǎn)移率極差分析：影響補(bǔ)骨脂轉(zhuǎn)移率的因素挨次為C>B>A,K值得出，最正確提取條件：A3B3C3,1032小時(shí)。結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際，最終確定的最正確工藝81.561小時(shí)。33批，進(jìn)展含量測定，測定結(jié)果見下表:批號(hào)補(bǔ)骨脂含量(mg/ml)轉(zhuǎn)移率平均轉(zhuǎn)移率(%)202311222023112420231127RSD(%)(%)0.237658.510.236158.120.238858.790.235057.8459.000.245260.290.245960.471.959.00%,RSD=1.9%<3.0%,說明此工藝穩(wěn)定，可用于大生產(chǎn)。(-)成型工藝爭論舉例：黑素再生顆粒成型工藝爭論一步制?？菰锍尚凸に嚑幷撛撈贩N的試驗(yàn)爭論設(shè)備規(guī)格型號(hào)為:PGL-30B型。試驗(yàn)爭論各參數(shù)如下：浸膏相對密度：1.20-1.22(60?75°C)一次進(jìn)風(fēng)溫度：90?110°C試驗(yàn)結(jié)果見下表：

二次進(jìn)風(fēng)溫度：90?110°C試驗(yàn)號(hào)糊精：藥液顆粒狀態(tài)顆粒溶化性、吸濕性工藝操作11試驗(yàn)號(hào)糊精：藥液顆粒狀態(tài)顆粒溶化性、吸濕性工藝操作11：2顆粒適中易吸濕難21：1.5顆粒適中好易31：1顆粒中細(xì)粉多好易11.5時(shí)顆粒狀態(tài)、溶化性較好，不易吸潮，且所用輔料量較少；用該比例進(jìn)展制備顆粒，經(jīng)檢驗(yàn)均合格。在此根底上，進(jìn)展流淌性試驗(yàn)。具體試驗(yàn)及結(jié)果如下：顆粒的流淌性：承受固定漏斗法進(jìn)展測定，計(jì)算休止角(tga=H/R,H=2cm),23.23.283.2631.431.531.47+0.06試驗(yàn)號(hào)R(cm)a°x±s3.2431.713.2531.631.63+0.063.2531.63.2631.545°(2)顆粒劑量、規(guī)格的選擇生藥投藥量糊精顆粒折合處方量生藥投藥量糊精顆粒折合處方量折合日服用量11.88kg6kg9.90kg550個(gè)18g21.6g18g,考慮到生產(chǎn)損耗及裝量差3g/袋，每次二袋，每日三次。〔三〕質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)爭論1. 薄層鑒別試驗(yàn)方法學(xué)考察舉例：口服液補(bǔ)骨脂薄層鑒別試驗(yàn)方法學(xué)考察1 2345補(bǔ)骨脂陰性比照補(bǔ)骨脂比照藥材4、5三批供試品2. 含量測定方法學(xué)考察舉例：口服液補(bǔ)骨脂含量測定方法學(xué)考察色譜條件選擇：2023年版《中國藥典》一部補(bǔ)骨脂藥材含量測定項(xiàng)下的測定條件進(jìn)展。色譜柱：C18柱〔4.6mmX150mm,5Um〕；柱溫：30°C；流淌相：甲醇一水〔45:55〕；檢測波長：246nm；理論塔板數(shù)：以補(bǔ)骨脂素峰計(jì)n>3000,符合藥典要求；分別度：與相鄰雜質(zhì)峰分別度R>1.5,符合藥典規(guī)定。比照品溶液的制備：0.0060g0.0077g50ml容量瓶中，加甲醇溶解，定容至刻度；再周密量取溶液2ml10ml0.0240mg/mL0.0308mg/ml的比照品溶液。3,供試品溶液的制備:周密量取本品〔批號(hào)：10121502〕10ml25ml10ml,超聲處理〔150W,頻率100kHz〕30分鐘，放冷，加甲醇定容至刻度，搖勻，離心〔轉(zhuǎn)速為每分鐘3000轉(zhuǎn)〕10分鐘，取上清液，濾過，取續(xù)濾液，即得。0.1200mg/ml,0.1200mg/ml,0.1540mg/ml1、2、4、6ml10ml520叫測定,記錄色譜圖〔1〕,補(bǔ)骨脂素與異補(bǔ)骨脂素測得濃度和峰面積結(jié)果見表1：1補(bǔ)骨脂素線性關(guān)系考察結(jié)果濃度〔X〕0.01200.02400.04800.07200.1200補(bǔ)骨脂素〔Y〕21620343773508724476910971182182466412異補(bǔ)骨脂素線性關(guān)系考察結(jié)果濃度〔X〕0.01540.03080.06160.09240.1540異補(bǔ)骨脂素〔Y〕2656398464309489342161351217121633734以濃度X為橫坐標(biāo),峰面積Y為縱坐標(biāo)做線性回歸，得線性方程為:補(bǔ)骨脂素Y=1.4966X108X+218475,r=0.9998；異補(bǔ)骨脂素Y=1.3791X108X+505990,r=0.9998；結(jié)果說明：補(bǔ)骨脂素在0.0120?0.1200mg/ml;0.0154?0.1540mg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。準(zhǔn)確度〔加樣回收率試驗(yàn)〕：周密稱取含量的樣品〔批號(hào)：10121502,濃度補(bǔ)骨脂素為0.0330mg/ml,異補(bǔ)骨脂素為0.0253mg/ml〕3、4、5ml3份，分別周密參與濃度的比照品溶液〔0.1200mg/ml0.1040mg/ml〕1ml,13、4：樣品中樣品中3補(bǔ)骨脂素加樣回收率結(jié)果參與平均樣品體積 測得量 回收率RSD補(bǔ)骨脂素量補(bǔ)骨脂素量回收率〔ml〕〔mg〕0.0990〔mg〕〔%〕(%)〔mg〕0.1200〔%〕0.218899.873 100.62 0.80.0990 0.1200 0.2213 101.890.09900.12000.2200100.870.13200.12000.251699.6540.13200.12000.2525100.390.13200.12000.2528100.650.16500.12000.2851100.1250.16500.12000.2854100.330.16500.12000.2872101.834異補(bǔ)骨脂素加樣回收率結(jié)果樣品中參與平均樣品體積異補(bǔ)骨脂素量異補(bǔ)骨脂素量測得量回收率回收率RSD樣品體積異補(bǔ)骨脂素量異補(bǔ)骨脂素量測得量回收率回收率RSD(ml)(mg)(mg)(mg)(%)(%)(%)30.07590.07590.10400.10400.17950.180799.66100.810.07590.10400.179299.350.10120.10120.10120.12650.12650.12650.10400.10400.10400.10400.10400.10400.20500.20530.20420.22960.23020.231499.78100.1199.0599.1299.73100.8399.830.74599.83%,RSD=0.7%<2.0%,符合含量測定的要求。周密度重復(fù)性：取供試品〔批號(hào)：10121502〕6120|11,得補(bǔ)骨脂素與異補(bǔ)骨脂素的濃度〔mg/ml〕5：補(bǔ)骨脂素0.03510.補(bǔ)骨脂素0.03510.02530.03510.03400.03580.0358〔mg/ml〕異補(bǔ)骨脂素0.02640.02610.02650.02640.02720.0271〔mg/ml〕0.0352g/ml,RSD=1.9%<2.0%,異補(bǔ)骨脂素的平均值為0.0266mg/ml,RSD=1.7%<2.0%。結(jié)果說明該法重復(fù)性良好。中間周密度試驗(yàn)：取同一批號(hào)樣品〔10121502〕,36。操作時(shí)間第一天其次天6操作時(shí)間第一天其次天操作人員甲乙丙甲乙丙補(bǔ)骨脂素0.03750.03840.03850.03780.03890.0387(mg/ml)0.03770.03820.03880.03810.03870.0391異補(bǔ)骨脂素0.02750.02860.02840.02890.02890.0287(mg/ml)0.02810.02840.02900.02910.02860.02910.0384mg/ml,RSD=1.4%<2.0%,異補(bǔ)骨脂素的平均含量為：0.0286mg/ml,RSD=1.6%<2.0%,符合含量測定的要求。專屬性〔空白試驗(yàn)〕：10ml,按制備供試品的方法制成陰性比照品。按所確定的條件其他藥材對補(bǔ)骨脂素與異補(bǔ)骨脂素測定結(jié)果無干擾。耐用性：流淌相比例調(diào)整影響試驗(yàn)：3項(xiàng)下的供試品〔批號(hào)：10121502〕,1項(xiàng)下的條件進(jìn)展試驗(yàn)，調(diào)整流淌相比例〔±5%內(nèi)〕，其他色譜條件不變，基線穩(wěn)定后，分別周密吸取供試品溶液20叫，進(jìn)樣測定，記錄各次峰面積積分值，經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理，補(bǔ)骨脂素的平均峰面積為：9654123,RSD=1.7%<2.0%,異補(bǔ)骨脂素的平均峰面積為：7079502,RSD=1.6%<2.0%,7：甲醇：水43:5744:5645:5546:54甲醇：水43:5744:5645:5546:5447:53補(bǔ)骨脂素947683395521089776392498837839581500異補(bǔ)骨脂素70306037251470706218071009126952347結(jié)果說明，流淌相的有機(jī)相比例在±5%內(nèi)調(diào)整，對測得結(jié)果無明顯影響，RSD<2.0%,要求。柱溫影響試驗(yàn)：3項(xiàng)下的供試品〔批號(hào)：10121502〕,1項(xiàng)下的條件進(jìn)展試驗(yàn)，調(diào)整柱溫〔±5°C內(nèi)〕，其它色譜條件不變，基線穩(wěn)定后，分別周密吸取供試品溶液20231,進(jìn)樣測定，記錄各次峰面積積分值，經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理，補(bǔ)骨脂素的平均峰面積為：8940167,RSD=0.4%,6441798,RSD=1.0%,8。8柱溫影響試驗(yàn)結(jié)果柱溫〔°C〕2527.53032.535補(bǔ)骨脂素88974018931862899605289353398940183異補(bǔ)骨脂素63787526376604644481065308456477981結(jié)果說明，柱溫在±5°C內(nèi)調(diào)整，對測得結(jié)果無明顯影響，RSD<2.0%,符合含量測定的要求。流淌相流速影響試驗(yàn)：取3〔批號(hào)：10121502〕,按1項(xiàng)下的條件進(jìn)展試驗(yàn)，調(diào)整流淌相流〔土O.lml/min〕,其它色譜條件不變，基線穩(wěn)定后，分別周密吸取供試品溶液、比照品溶液各20U1,進(jìn)樣測定，計(jì)算補(bǔ)骨脂素與異補(bǔ)骨脂素含量，經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理，補(bǔ)骨脂素的峰面積積分值為：5049435,RSD=1.9%,異補(bǔ)骨脂4003629,RSD=1.9%,9。9流淌相流速影響試驗(yàn)結(jié)果流速〔ml/min〕0.900.951.001.051.10補(bǔ)骨脂素51729105105903505636449368994975100異補(bǔ)骨脂素40984694061259399529339605493902576結(jié)果說明，流淌相流速在土O.lml/min內(nèi)調(diào)整，對測得結(jié)果無明顯影響，RSD<2.0%,符合含量測定的要求。穩(wěn)定性試驗(yàn)：3項(xiàng)下的供試品〔批號(hào)：10121502〕,0、1、2、4、8、12h進(jìn)樣，每次進(jìn)樣20pil,10補(bǔ)骨脂素4845792491712148016444877762補(bǔ)骨脂素484579249171214801644487776249449235005171異補(bǔ)骨脂素4123678410746641453574202766426134542035674898736,RSD=1.5%異補(bǔ)骨脂素平均峰面積為4174030,RSD=1.4%o12h內(nèi)穩(wěn)定性良好。波長影響試驗(yàn)：3項(xiàng)下的供試品〔批號(hào)：10121502〕,1項(xiàng)下的條件進(jìn)展試驗(yàn)，調(diào)整測定波長〔4nm〕,其他色譜條件不變，基線穩(wěn)定后，分別周密吸取供試品溶液20U1,進(jìn)樣測定，計(jì)算補(bǔ)骨脂素與異補(bǔ)骨脂素含量，經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理，補(bǔ)骨脂素的峰面積積分值為：4644359,RSD=1.9%,異補(bǔ)骨脂素的峰面積積分值為:3949105,RSD=1.9%,1