-新型抗血小板藥物在冠心病ACS治療中的進(jìn)展課件

新型抗血小板藥物在冠心病ACS治療中的進(jìn)展

天津市人民醫(yī)院心內(nèi)科姚朱華新型抗血小板藥物在冠心病ACS治療中的進(jìn)展天津市人民醫(yī)院心1目錄何為冠心病ACS為何抗血小板治療ACS治療狀況新進(jìn)展——新型P2Y12拮抗劑未來風(fēng)向標(biāo)：新指南與實(shí)踐目錄何為冠心病ACS為何抗血小板治療2ACS的病理機(jī)制：

動脈粥樣硬化斑塊形成及斑塊破裂冠脈粥樣硬化ACS急性心肌梗死不穩(wěn)定型心絞痛猝死穩(wěn)定性CHD穩(wěn)定型心絞痛嚴(yán)重狹窄需血運(yùn)重建PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SACS的病理機(jī)制：

動脈粥樣硬化斑塊形成及斑塊破裂冠脈粥樣硬31ThomT,etal.Circulation.2006;113:85-151.2FoxKAA,etal.Heart.2004;90:603-9.心肌梗死(MI)STEMINSTEMIUA死亡的風(fēng)險(xiǎn):5–8%2

12–15%2(6個月)ACS疾病譜NSTE-ACS1ThomT,etal.Circulation.24斑塊破裂或侵蝕有或無栓塞的血栓形成急性心臟缺血＊非ST段抬高ST段抬高心肌壞死標(biāo)記物＊＊水平不升高心肌壞死標(biāo)記物水平升高心肌壞死標(biāo)記物水平升高不穩(wěn)定型心絞痛NSTEMI(ECG通常無Q波)STEMI(ECG通常有Q波)急性冠脈綜合征（ACS）＊臨床表現(xiàn)為急性胸痛的患者＊＊包括肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I、肌酸激酶MB（CK-MB）ACS疾病譜斑塊破裂或侵蝕有或無栓塞的血栓形成急性心臟缺血＊非ST段抬高5ACS—高發(fā)病率的全球性疾病ACS發(fā)病率為234例/100,000人·年（粗估）6UA：不穩(wěn)定型心絞痛MI：心肌梗死SCD：心臟性猝死首次心肌梗死的發(fā)病率

3501501502500100200300400美國1法國2,3意大利2英國4,5每十萬人群的年發(fā)生率ACS—高發(fā)病率的全球性疾病ACS發(fā)病率為234例/100,6ACS——高臨床風(fēng)險(xiǎn)的全球性疾病KeithA.A.Fox.JAMA.2007;297:1892-1900NSTEMI/UA:高臨床風(fēng)險(xiǎn)帶來嚴(yán)重危害STEMI:高臨床風(fēng)險(xiǎn)帶來嚴(yán)重危害ACS——高臨床風(fēng)險(xiǎn)的全球性疾病KeithA.A.Fox.7“低?！盇CS患者仍有危險(xiǎn)癥狀為UA，但無動態(tài)ECG改變，肌鈣蛋白升高和心律失?；虻脱獕旱缺憩F(xiàn)39%ECG異常28%進(jìn)行負(fù)荷試驗(yàn)35%進(jìn)行超聲心動51%行冠脈造影六個月隨訪時(shí):16.6%再次住院8.7%血管重建2.2%死亡0.2%心梗

“低?！薄佟盁o危險(xiǎn)”“低危”ACS患者仍有危險(xiǎn)癥狀為UA，但無動態(tài)ECG改變，8UA患者風(fēng)險(xiǎn)顯著高于穩(wěn)定性心絞痛ChenL,etal.JAmCollCardiol,1996;28:597-603UA的冠脈病變進(jìn)展和臨床冠脈事件顯著高于穩(wěn)定性心絞痛UA患者風(fēng)險(xiǎn)顯著高于穩(wěn)定性心絞痛ChenL,etal.9ACS---具有冠脈高度不穩(wěn)定性的疾病051015202530012345%除罪犯病變外的斑塊數(shù)目79%ACS患者存在>1處的破裂斑塊60（49%）28（25%）18（15%）6（5%4（3%）02（2%）1（1%）急性心梗(n=122)穩(wěn)定性心絞痛(n=113)斑塊破裂數(shù)目患者數(shù)AMI患者在任一處冠脈中≥1處斑塊破裂顯著高于穩(wěn)定性心絞痛患者ACS---具有冠脈高度不穩(wěn)定性的疾病0510152025310血小板是ACS發(fā)病/發(fā)展的重要始動因子GawazM.CardiovacularResearch,2004,61:498-511血小板是ACS發(fā)病/發(fā)展的重要始動因子GawazM.Ca11血小板活化后一系列級聯(lián)反應(yīng)是導(dǎo)致

炎癥發(fā)生、血栓形成的重要機(jī)制CardiovascularResearch61(2004)：498–511血小板活化后一系列級聯(lián)反應(yīng)是導(dǎo)致

炎癥發(fā)生、血栓形成的重要機(jī)12ACS急性期過后,血小板釋放炎性因子

促進(jìn)斑塊的形成及不穩(wěn)定纖維蛋白原激活的Gpllb/llla血小板脂核膠原Gpla/lla粘附vonWillebrandvonWillebrand因子/Gplb粘附凝血酶ADP5羥色胺血栓素A21324血小板4因子CD40配體thrombospondin組織生長因子β血小板粘附血小板聚集血小板激活血小板凝塊ACS急性期過后,血小板釋放炎性因子

促進(jìn)斑塊的形成及不穩(wěn)定13抗血小板藥物可通過不同作用機(jī)制協(xié)同起效ADPTXA2ADP磷酸二酯酶ADP(纖維蛋白原受體)GPIIb/IIIa激活COX1氯吡格雷鹽酸噻氯匹定阿司匹林雙嘧達(dá)莫cAMPADPGPIIb/IIIa受體阻滯劑膠原

凝血酶

TXA2ADPTXA2ADP抗血小板藥物可通過不同作用機(jī)制協(xié)同起效ADPTXA2ADP磷14雙重抗血小板治療是所有ACS患者的基礎(chǔ)治療1.BertrandMEetal.EurHeartJ2002;23;1809

1840.臨床懷疑ACS體格檢查ECG監(jiān)測,采集血樣診斷不明確持續(xù)ST段抬高非持續(xù)性ST段抬高ASA,氯吡格雷*,

LMWH,β-受體阻滯劑,硝酸酯類GPIIb/IIIa溶栓、PCI高危低危強(qiáng)化：GPIIb/IIIa,早期介入：冠脈造影應(yīng)激試驗(yàn)，冠脈造影第二次肌鈣蛋白測定陽性兩次陰性ASAPCI,CABG或內(nèi)科治療取決于臨床和造影情況*如果患者在5天內(nèi)有可能進(jìn)行CABG的話省略氯吡格雷雙重抗血小板治療是所有ACS患者的基礎(chǔ)治療1.Bertra15氯比格雷和阿司匹林之間的作用互補(bǔ)COX,環(huán)氧化酶;ADP,二磷酸腺苷;TxA2,血栓烷A2SchaferAIAmJMed1996;101:199–209氯比格雷GPIIb/IIIa纖維蛋白原受體膠原凝血酶血栓素A2激活氯比格雷和阿司匹林之間的作用互補(bǔ)COX,環(huán)氧化酶;ADP16目錄何為冠心病ACS為何抗血小板治療ACS治療狀況新進(jìn)展——新型P2Y12拮抗劑未來風(fēng)向標(biāo)：新指南與實(shí)踐目錄何為冠心病ACS為何抗血小板治療17ACS后患者風(fēng)險(xiǎn)的長期存在UA/NSTEMI的累積年死亡率UA/NSTEMI4年內(nèi)的死亡原因TonejaAK.EurHeartJ2004;25:20:2013-1870%的死亡屬于心血管疾病16151950再發(fā)心梗其他心血管疾病腫瘤非心血管疾病10.214.419.122.612344年份2520101550%死亡率ACS后患者風(fēng)險(xiǎn)的長期存在UA/NSTEMI的累積年死亡率18ACS診斷現(xiàn)況即使ACS在診斷上早有定義，但仍存在不確定性，GRACE調(diào)查證實(shí)，臨床診斷時(shí)：15％的Q-WaveMI被漏診；NQWMI在入院漏診率較高，誤診或漏診率為53％；有５％的患者在入院時(shí)診斷為心梗而出院時(shí)被排除ACS誤診和漏診，導(dǎo)致患者因未能得到及時(shí)和適當(dāng)?shù)闹委煟霈F(xiàn)院內(nèi)死亡率增加癥狀不典型ACS的院內(nèi)死亡率，大大高于有典型癥狀的ACS病人：尤其是前壁急性心梗的非典型癥狀患者死亡率最高，其后依次為下壁/側(cè)壁心梗，非ST段抬高心梗和不穩(wěn)定性心絞痛。ACS診斷現(xiàn)況即使ACS在診斷上早有定義，但仍存在不確定性，19ACS的危險(xiǎn)分層

STEMI對于STEMI患者，應(yīng)該積極進(jìn)行再灌注治療，根據(jù)患者癥狀發(fā)作時(shí)間、心肌梗死危險(xiǎn)、溶栓的危險(xiǎn)和PCI相關(guān)的延誤選擇。ACS的危險(xiǎn)分層

STEMI對于STEMI患者，應(yīng)該積極20NSTE-ACS的危險(xiǎn)分層對治療策略的影響危險(xiǎn)分層有助于臨床正確和規(guī)范地選擇早期治療策略（介入或保守治療）但無論患者是否高危，均應(yīng)該給予氯吡格雷＋阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療NSTE-ACS的危險(xiǎn)分層對治療策略的影響危險(xiǎn)分層有助于臨床21糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑ADP受體拮抗劑

血小板

血小板

ADP受體

潘生丁ASA血管紅細(xì)胞血小板抗血小板藥物及治療建議抗血小板治療貫穿了冠心病治療始終血小板活化是ACS發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，斑塊破裂的急性期，以及防治粥樣硬化血栓形成的長期過程中均需要抗血小板目前抗血小板治療主要包括:水楊酸類--ASA噻吩吡啶類—抵克力得/氯吡格雷普拉格雷GPⅡb/Ⅲa拮抗劑—替羅非班替格瑞洛糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體ADP受體血小板血小板ADP受體潘22PCI面臨急性期和長期心血管風(fēng)險(xiǎn)

JInvasiveCardiol.2003Mar;15SupplB:3B-9B抗栓治療尤為關(guān)鍵！PCI：經(jīng)皮冠脈介入PCI面臨急性期和長期心血管風(fēng)險(xiǎn)JInvasiveCa232010年ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南對于

行血運(yùn)重建治療的ACS患者口服抗血小板藥物的推薦EurHeartJ.2010;31:2501–2555.doi:10.1093/eurheartj/ehq277.242010年歐洲心臟病學(xué)會和歐洲心胸外科協(xié)會制定的心肌血運(yùn)重建指南(ESC/EACTSGuidelinesonmyocardialrevascularization)口服抗血小板藥（OAP）NSTE-ACSSTEMI推薦等級證據(jù)水平推薦等級證據(jù)水平氯吡格雷(盡快給予600mg負(fù)荷劑量)ICIC氯吡格雷(PCI后9~12個月)IB——普拉格雷IIaBIB替格瑞洛IBIB2010年ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南對于

行血運(yùn)重建242011年AHA/ACCF二級預(yù)防指南對于行PCI治療的ACS患者口服抗血小板藥物的推薦2011年美國心臟學(xué)會/美國心臟病學(xué)會基金會制定的冠脈和其他動脈粥樣硬化性血管疾病的二級預(yù)防指南(AHA/ACCFSecondaryPreventionandRiskReductionTherapyforPatientsWithCoronaryandOtherAtheroscleroticVascularDisease)口服抗血小板藥（OAP）置入裸金屬支架置入藥物洗脫支架推薦等級證據(jù)水平推薦等級證據(jù)水平氯吡格雷IAIA普拉格雷IAIA替格瑞洛IAIASmithSCJr,etal.Circulation.2011Nov29;124(22):2458-73.2011年AHA/ACCF二級預(yù)防指南對于行PCI治療的A252012年中國PCI指南對行PCI治療的ACS患者口服抗血小板藥物的推薦2012年中國醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會介入心臟病學(xué)組制定的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南口服抗血小板藥（OAP）NSTE-ACSSTEMI推薦等級證據(jù)水平推薦等級證據(jù)水平替格瑞洛ICIB氯吡格雷ICIC普拉格雷IIaBIB中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會介入心臟病學(xué)組.中華心血管病雜志.2012;40(4):271-7.2012年中國PCI指南對行PCI治療的ACS患者口服抗血26中國

接受PCI治療的比例低1。慢性病的流行形勢和防治對策.中國慢性病預(yù)防與控制.2005;1(13):1-3.2。呂樹錚，等。中華心血管病雜志2006年11月第34卷第11期中國

接受PCI治療的比例低1。慢性病的流行形勢和防治對策.27即使在3甲醫(yī)院，PCI患者也僅占ACS患者一半左右

CPACS2005年(中國急性冠脈綜合征臨床路徑研究)967PCI81CABG1775藥物治療63%34%3%2823ACS患者1731ACS患者764PCI68CABG899藥物治療52%44%4%3級醫(yī)院1092ACS患者203PCI13CABG876藥物治療80%19%1%2級醫(yī)院RuilinG,etal.Heartpublishedonline11Oct2007;doi:10.1136/hrt.2007.119750即使在3甲醫(yī)院，PCI患者也僅占ACS患者一半左右

CPA28有40%以上的ACS患者

是單純藥物治療1。慢性病的流行形勢和防治對策.中國慢性病預(yù)防與控制.2005;1(13):1-3.2。呂樹錚，等。中華心血管病雜志2006年11月第34卷第11期有40%以上的ACS患者

是單純藥物治療1。慢性病的流行形勢29高潤霖等.中國ACS登記研究CPACSGRACE危險(xiǎn)評分RuilinG,etal.Heartpublishedonline11Oct2007;doi:10.1136/hrt.2007.1197502004~2005年，中國18個省51家醫(yī)院2973例ACS患者超過2/3的ACS高危患者采用保守治療高潤霖等.中國ACS登記研究CPACSGRACE危險(xiǎn)評分R30臨床思考—由氯吡格雷代謝想到的？氯吡格雷抵抗：基因化治療？劑量與療效是否成正比？臨床思考—由氯吡格雷代謝想到的？氯吡格雷抵抗：基因化治療？31抗血小板藥物抵抗的可能機(jī)制治療反應(yīng)性下降依從性差/劑量不足藥物相互作用血小板更新過快旁路途徑活化基因多態(tài)性臨床危險(xiǎn)因素抗血小板藥物抵抗的可能機(jī)制治療反應(yīng)性依從性差/劑量不足藥物相322011年ACCF/AHA

UA/NSTEMI治療指南更新新指南推薦：對于使用噻吩吡啶類治療UA/NSTEMI（或ACS/PCI后）患者，應(yīng)考慮進(jìn)行血小板功能測定以確定其受抑制程度，當(dāng)血小板功能測定結(jié)果可能影響治療方案（Ⅱb/B）對于CYP2C19功能變異的UA/NSTEMI（或ACS/PCI后）患者，使用氯吡格雷治療應(yīng)考慮基因檢測，當(dāng)基因分型結(jié)果可能影響治療方案時(shí)（Ⅱb/C）中國現(xiàn)狀：血小板功能測定和基因檢測尚未在我國臨床上廣泛開展，目前主要用于科研2011年ACCF/AHA

UA/NSTEMI治療指南更新新33氯吡格雷臨床療效的變異性

—增加劑量？從300mg到600mgGurbelPA.JAmCollCardiol.2005;45:1392-96.氯吡格雷臨床療效的變異性

—增加劑量？從300mg到60034氯吡格雷增加劑量——臨床獲益？OASIS-7：氯吡格雷雙倍劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，增加大出血事件風(fēng)險(xiǎn)，且30天MACEs發(fā)生率無差異GRAVITAS：氯吡格雷高劑量可顯著降低殘留高血小板反應(yīng)性，但并不降低主要血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)KAMIR：STEMI患者氯吡格雷高劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，1個月和12個月MACEs發(fā)生率無差異氯吡格雷增加劑量——臨床獲益？OASIS-7：氯吡格雷雙倍劑35目錄何為冠心病ACS為何抗血小板治療ACS治療狀況新進(jìn)展——新型P2Y12拮抗劑未來風(fēng)向標(biāo)：新指南與實(shí)踐目錄何為冠心病ACS為何抗血小板治療36抗血小板藥物作用機(jī)制比較JenningsLK,etal.CurrOpinCardiol.2008Jul;23(4):302-8.凝血酶血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密顆粒產(chǎn)生凝血酶變形aIIbb3aIIbb3纖維蛋白原aIIbb3聚集擴(kuò)增α顆粒凝血因子炎癥介質(zhì)TPa凝血GPVI膠原ATPATPP2X1阿司匹林x氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛活性代謝物x替格瑞洛坎格雷洛GPIIb/IIIa拮抗劑xx抗血小板藥物作用機(jī)制比較JenningsLK,etal37缺血和出血并發(fā)癥均可致命，長期死亡率是二者的“復(fù)合”結(jié)果缺血并發(fā)癥減少的同時(shí)，出血并發(fā)癥危險(xiǎn)增加，反之亦然進(jìn)一步提高治療結(jié)果的主要目標(biāo)：心血管風(fēng)險(xiǎn)降低的同時(shí)不增加出血事件出血危險(xiǎn)缺血危險(xiǎn)抗栓治療臨床理想：

最好抗栓療效&最少出血事件缺血和出血并發(fā)癥均可致命，長期死亡率是二者的“復(fù)合”結(jié)果出血38氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分類噻吩并吡啶噻吩并吡啶P2Y12受體抑制劑可逆性不可逆不可逆可逆激活藥物前體，受代謝限制前體，不受代謝限制活性藥物起效時(shí)間2-4h30min30min持續(xù)時(shí)間3-10天5-10天3-4天大手術(shù)前停藥5天7天5天P2Y12受體抑制劑之比較2011歐洲心臟病學(xué)會非ST段抬高型急性冠脈綜合征處理指南更新解讀.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志.2011，第3卷第5期:97-99氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分類噻吩并吡啶噻吩并吡啶P2Y12受39ACS(STEMI或UA/NSTEMI)和計(jì)劃實(shí)施的PCI雙盲阿司匹林N=13,608普拉格雷負(fù)荷劑量60mg10mg/d維持1年氯吡格雷負(fù)荷劑量300mg75mg/d維持1年中位治療時(shí)間12個月主要終點(diǎn)：心血管死亡、心肌梗死、卒中次要終點(diǎn)：心血管死亡、心肌梗死、卒中、再缺血

心血管死亡、心肌梗死、UTVRWiviottSDetal,NEnglJMed2007;357:2001*UTVR:緊急靶血管重建普拉格雷：TRITON–TIMI38研究設(shè)計(jì)ACS(STEMI或UA/NSTEMI)和計(jì)劃實(shí)施的P40

PatientswitheventsFromKaplan-MeieranalysisPrasugrel(%)Clopidogrel(%)RelativeRiskReduction(%)a(95%CI)p-valueUA/NSTEMIN=5044N=5030

CVdeath,nonfatalMI,ornonfatalstroke9.311.218.0(7.3,27.4)0.002

CVdeath1.81.82.1(-30.9,26.8)0.885

NonfatalMI7.19.223.9(12.7,33.7)<0.001

NonfatalStroke0.80.82.1(-51.3,36.7)0.922STEMIN=1769N=1765

CVdeath,nonfatalMI,ornonfatalstroke9.812.220.7(3.2,35.1)0.019

CVdeath2.43.326.2(-9.4,50.3)0.129

NonfatalMI6.78.825.4(5.2,41.2)0.016

NonfatalStroke1.21.1-9.7(-104.0,41.0)0.77aRRR=(1-HazardRatio)x100%.Valueswithanegativerelativeriskreductionindicatearelativeriskincrease.普拉格雷有效性：顯著降低主要終點(diǎn)事件但是總死亡率兩組間無差異(p=0.31)

WiviottSDetal,NEnglJMed2007;357:2001PatientswitheventsFromKapl41

對有腦血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷顯著增加出血（HR=1.54,p=0.04),列為禁忌癥.對年齡>75歲、體重<60kg的患者，普拉格雷治療無凈獲益。普拉格雷安全性：顯著增加嚴(yán)重出血TIMI嚴(yán)重出血危及生命的出血非致命性出血致命性出血顱內(nèi)出血事件率(％)P=0.002P=0.03P=0.01P=0.23P=0.74既往有TIA/卒中的患者(n=518)氯吡格雷0.1％普拉格雷2.3%(p=0.02)RRI300%RRI32%RRI52%RRI22%WiviottSD,etal.NEJM2007BhattDL,etal.NEJM2007

對有腦血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷顯著增加出血（HR=1.54,p=0.04),列為禁忌癥.對年齡>75歲、體重<60kg的患者，普拉格雷治療無凈獲益。對有腦血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷顯著增加出42替格瑞洛:

第一個口服、可逆性P2Y12抑制劑替格瑞洛是一種環(huán)-戊基-三唑嘧啶(CPTP)ExpertOpin.Investig.Drugs(2007),16(2):225-229直接發(fā)揮作用不是前藥，無需體內(nèi)代謝快速達(dá)到峰值（1.5-3h）個體差異小與氯吡格雷相比，更強(qiáng)效抑制血小板聚集可逆性結(jié)合半衰期7-8h，最后一次給藥后48h，抗血小板效果衰減循環(huán)中的所有血小板均可恢復(fù)功能替格瑞洛:

第一個口服、可逆性P2Y12抑制劑替格瑞洛43替格瑞洛通過變構(gòu)調(diào)節(jié)部位發(fā)揮效應(yīng)CardiovascularTherapeutics,27(2009),259–274替格瑞洛通過變構(gòu)調(diào)節(jié)部位發(fā)揮效應(yīng)Cardiovascular44ThePLATOtrial

TicagrelorcomparedwithClopidogrelinpatientswithAcuteCoronarySyndromesThePLATOtrial45研究簡介及目的目的：評價(jià)在更廣泛的ACS患者人群，替格瑞洛相比氯吡格雷，是否能降低血栓事件及安全性如何全球多中心，隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)，18624名患者ACS患者，伴或不伴ST段抬高試驗(yàn)組：Ticagrelor劑量：180mg負(fù)荷+90mgbid維持對照組：Clopidogrel劑量：300-600mg負(fù)荷+75mgqd維持.NEnglJMed2009;361:1045-57研究簡介及目的目的：評價(jià)在更廣泛的ACS患者人群，替格瑞洛相46PLATO研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn):CV死亡+MI+卒中主要安全性終點(diǎn):總的嚴(yán)重出血治療6–12月氯吡格雷如之前已服用則不需額外的負(fù)荷劑量;如初次服用,標(biāo)準(zhǔn)300mg負(fù)荷劑量,再予75mgqd維持劑量;(PCI術(shù)前可給予額外300mg)替格瑞洛180mg負(fù)荷劑量,再予90mgbid維持;(PCI術(shù)前可給予額外90mg）UA/NSTEMI(中至高度危險(xiǎn))STEMI(如進(jìn)行直接PCI)已接受或未接受氯吡格雷治療;指示事件發(fā)生的24小時(shí)內(nèi)隨機(jī)化(N=18624)UA=不穩(wěn)定心絞痛;PCI=經(jīng)皮冠狀動脈介入治療;ASA=乙酰水楊酸;

CV=心血管;TIA=一過性缺血發(fā)作

NEnglJMed2009;361:1045-57PLATO研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn):CV死亡+MI+卒47PLATO療效終點(diǎn)主要復(fù)合終點(diǎn)CV死亡，MI，或卒中

次要復(fù)合終點(diǎn)擬行侵入性治療的亞組主要復(fù)合變量整個隊(duì)列中的全因死亡，MI和卒中CV死亡,MI,卒中,嚴(yán)重復(fù)發(fā)性缺血，復(fù)發(fā)性缺血，TIA和其他動脈栓塞事件僅MI僅CV死亡卒中全因死亡支架內(nèi)血栓發(fā)生率

NEnglJMed2009;361:1045-57PLATO療效終點(diǎn)主要復(fù)合終點(diǎn)NEnglJMed2048替格瑞洛相比氯吡格雷顯著降低復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)氯吡格雷替格瑞洛9,2919,3338,5218,6288,3628,4608,124隨機(jī)化后的天數(shù)6,7436,7435,0965,1614,0474,147060120180240300360121110987654321013累積發(fā)病率(%)9.811.78,219HR0.84(95%CI0.77-0.92)P=0.0003氯吡格雷替格瑞洛K-M=Kaplan-Meier;HR=風(fēng)險(xiǎn)比;CI=可信區(qū)間

16%復(fù)合終點(diǎn)：CV死亡，MI，或卒中NEnglJMed2009;361:1045-57替格瑞洛相比氯吡格雷顯著降低復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)氯吡格雷替格瑞49替格瑞洛顯著降低心肌梗死及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)氯吡格雷替格瑞洛9,2919,3338,5608,6788,4058,5208,177隨機(jī)化后的天數(shù)6,7036,7965,1365,2104,1094,19106012018024030036065432107累積發(fā)病率(%)氯吡格雷替格瑞洛5.86.98,279HR0.84(95%CI0.75–0.95)P=0.005060120180240300360643210氯吡格雷替格瑞洛4.05.1HR0.79(95%CI0.69–0.91)P=0.001759,2919,3338,8658,2948,7808,8228,589隨機(jī)化后的天數(shù)707971195,4415,4824,3644,4198,626心肌梗死心血管死亡累積發(fā)病率(%)NEnglJMed2009;361:1045-57替格瑞洛顯著降低心肌梗死及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)氯吡格雷替50替格瑞洛顯著降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)支架內(nèi)血栓,n(%)替格瑞洛(n=5,640)氯吡格雷(n=5,649)HR(95%CI)P值明確很可能或明確有可能，很可能明確71(1.3)118(2.1)155(2.8)106(1.9)158(2.8)202(3.6)0.67(0.50–0.91)0.75(0.59–0.95)0.77(0.62–0.95)0.0090.020.01*對研究期間有任何支架置入的患者進(jìn)行評估*時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)是從研究中首個支架置入或隨機(jī)化的日期算起。NEnglJMed2009;361:1045-57替格瑞洛顯著降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)支架內(nèi)血栓,n(%)替格瑞51NSNSNSNSNS0K-M評估率(每年%)PLATO嚴(yán)重出血12345678910121113TIMI嚴(yán)重出血紅細(xì)胞輸注*PLATO危及生命/致死性出血致死性出血11.611.27.97.78.98.95.85.80.30.3替格瑞洛氯吡格雷替格瑞洛與氯吡格雷出血風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)NEnglJMed2009;361:1045-57NSNSNSNSNS0K-M評估率(每年%)PLATO52結(jié)論獲益：降低血管源性死亡和MI的風(fēng)險(xiǎn)，但不降低卒中風(fēng)險(xiǎn)無論是否給予侵入性治療，均收益（在其他P2Y12抑制劑中沒有觀察到）1年內(nèi)，任何原因所致的死亡絕對風(fēng)險(xiǎn)下降1.4%，相對風(fēng)險(xiǎn)下降22%（氯吡格雷、普拉格雷、糖蛋白IIb/IIIa抑制劑均沒有相關(guān)報(bào)道）不增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)非顱內(nèi)致死性出血氯吡格雷組較高安全性：替格瑞洛比氯吡格雷呼吸困難發(fā)作比例高，但是大多數(shù)不超過1周，并且因?yàn)楹粑щy而中斷治療的僅為0.9%，且兩組呼吸困難的患者其主要復(fù)合終點(diǎn)及安全性終點(diǎn)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異*室性停搏：第一周比例較高，但30天內(nèi)很少發(fā)生且?guī)缀鯖]有臨床癥狀。并且2組之間心動過緩的臨床癥狀比例沒有差異。增加非操作性出血*/content/early/2011/07/30/eurheartj.ehr231.long結(jié)論獲益：*http://eurheartj.oxfordj53替格瑞洛的臨床探討降低復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)16%，減少心肌梗死和支架內(nèi)血栓顯著降低全因死亡和急性MI，而不增加嚴(yán)重出血的發(fā)生率適用于CABG患者，PLATO研究中CABG術(shù)前24-48小時(shí)停用并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)NEnglJMed2009;361:1045-57替格瑞洛的臨床探討降低復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)16%，減少心肌梗死54替格瑞洛臨床獲益根據(jù)1,000例因ACS入院的患者,使用替格瑞洛代替氯吡格雷治療12個月，可以減少14例死亡減少11例心肌梗死減少6–8例支架內(nèi)血栓不增加需要輸血的出血事件9例患者可能因?yàn)榭赡娴暮粑щy癥狀轉(zhuǎn)用噻吩吡啶藥物用替格瑞洛替換氯吡格雷治療一年，54例患者中可以預(yù)防一例CV死亡，MI或卒中事件

NEnglJMed2009;361:1045-57在急性和長期ACS患者治療中，替格瑞洛對比氯吡格雷能更有效且持續(xù)性預(yù)防缺血事件，支架內(nèi)血栓和死亡替格瑞洛臨床獲益根據(jù)1,000例因ACS入院的患者,使用替格55目錄何為冠心病ACS為何抗血小板治療ACS治療狀況新進(jìn)展——新型P2Y12拮抗劑未來風(fēng)向標(biāo)：新指南與實(shí)踐目錄何為冠心病ACS為何抗血小板治療562010ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建治療指南Guidelinesonmyocardialrevascularization.EuropeanHeartJournal(2010)31,2501–25552010ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建治療指南Guide57-新型抗血小板藥物在冠心病ACS治療中的進(jìn)展課件58CLASSⅠCLASSⅠ59ESCGuidelinesforthemanagementofacutecoronarysyndromesinpatientspresentingwithoutpersistentST-segmentelevation.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehr2362011ESC非ST段抬高ACS治療指南-抗血小板藥物ESCGuidelinesforthemanagem602011ESC非ST段抬高ACS治療指南-抗血小板藥物ESCGuidelinesforthemanagementofacutecoronarysyndromesinpatientspresentingwithoutpersistentST-segmentelevation.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehr2362011ESC非ST段抬高ACS治療指南-抗血小板藥物E612011ESC非ST段抬高ACS治療指南-抗血小板藥物2011ESC非ST段抬高ACS治療指南-抗血小板藥物62復(fù)方丹參滴丸與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用

對血小板聚集率的影響(x±s)聯(lián)合用藥前聯(lián)合用藥后P值A(chǔ)A誘導(dǎo)的血小板聚集率(%)65.39±23.6135.23±24.59﹤0.05ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率(%)45.12±24.5529.91±16.15﹤0.0563復(fù)方丹參滴丸與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用

對血小板聚集率的影響(x±s63AR+ASR顯效有效有效率（例）10748（41.1%）25（27.1%）68.2%64復(fù)方丹參滴丸與阿司匹林長期聯(lián)合服用建議做為冠心病一、二級預(yù)防用藥方案AR+ASR顯效有效有效率（例）10748（41.1%）2564Thankyouforyourattention!CV-1203-Br-0149

Thankyouforyourattention!C65nwJ0p(jZynlT%CXXeXwF1)GuBBTms*6C%$78opr$lvyLGVeSuUsA2DcnPJ*NKduI(JRNFPi%85UTsgJ3EE$)yL&D%mK8lm-UPc4dduhgG$(U6czIuXGyhzDAPg!xJP52vbLzM!HYKDXwSteMxWU0YI$CIkKLKOlZjTwlcI&e#t#51fGp8jvZy$m(tg$WBSTRCYa%(bALK8J+bclmH3QxC9o%hl*ykE8yribW07CP0ZniA1jh4O!eAtxWNe-2nLvX&03r+9&NFN!yp!iLfS4DO+ngi+$Zl-4#Bk%ie-lJIjVj(CEI&VQ(*#NKEsSrXbG$n1u$5km$YOPSgh6k&1b4hV3BG3Ar*BmQA9sAXqmenDk-i!(!$CTjZm&LXF>FJSzbFCyqhDT2pvExvk*wM06jW$AwaTP2wTU%qxHbG%V0fx4oxjS2ZgcBSPxcozcZvp08(IpgL7tQibuNOPxFz7W-WMSI7MzT0Rekq(amVfY1t-$cH2XdNSrt*t2WVqXA$TVQh-xMFoFXHQPaExK(fDIV4oze4knNfA97ysv+bT62eqt6RVqll4mykEv$7YAJ$hxF0f$CZFE4fEWiW+n2P+iOH$tCEkSc!e)F%ZA-0wO-HFxn%CQ6wmWMrh2pGq$B7pO6gFj$%Zm&WkNn52cKjjtd#dF-ePmz8PNJEliQJQuIPPLy7A1Rz#qCS#EhUmYer9+(#A&KA0vwKuL1(dKo3MgF8aae3jF(U*TKDe#JXyiOqw#u8!tD8dUeB%iLLcykNvZIIIpGWCI%dANr-(uQZYTc!$!uk7TSSFFhkvbAVFtCIogR5avOEgOlOvTmm6frY-4&peXredFuN%mB8JfetrprFpRUA8s7WwRb5KjQmdaI#2osvKysqqFgeJcBRVFAABhls$HoCSflA9d5y7&bIUzY-m*zYfAr2O5fC1Zh(a7V0HB24Phk(wvfY346r(aJfzXfn94cPJxdIPvh%JV0zNqexi9R)o$hIuqRrw5dv$tY)l4rQu211+8zbJbvRRA*wXfpbVRh-Bsz*ZJunWc&0SrmhsTsAHWJOkV5)aMg+c)#V)eW)RkkzL)Urv*o-p*#6uSxOc3oCmX+CC0Ylc08iJLQVZc&7D5lCQpQe*ztencEbIyNU3WpcyW91tU(e-olGfeu+#3cv%$lPDPSmhBiwpuO!jg5JCrv9#ZRg+p9RIpB1AljlVPD4Z43nN(H3IT2cs%n5!LPg8r)MrSZ-V1Hc5N6#*5M2CJOOxfETk419MnO$M-(FBWvbJBnL6sC8HC6Lt4(zlx6qqQs6xvkt7Y0ipfr3rLCjQ0hIV3LQGL6&wYXXnK-#kO)V(fwCBu7A!UFg9h8&O6EZ8ljjt)q7*qiqSP(YwvnoNUR6QRGH%FQZ%9Y*%&nAKB(qlnpL*pxh$E8+enG%i)suQ2dv-Bhf*YHyW3tIn5H0-uuHfPGTlWZDHKLtPTd9zxkxHJy(qiGauXt%1pSqancigLyxjEcy&EbCOcE&l4W7&26ZDfa!R#B(*7k3$VXZHn$)oxDGgcG7j1Hd)yxJP-1yMzBA#p0ODuH7qFjc5fcDWoCBb6VFusDM)z28cNLiYHyp2reAYH*TrE+H)w!$Tmq8RJFFRHk7RTpKuCeT%reVNRYuGnw3&rB0Ype(WUUj$(Ck%miW$%1v%8r7GhOqPz7NMgDrenpqk62lWEUiIdE#6NSlZW9m0&y8yL*HZW4v1Br$cCbb4dV5CqjPDVRMFeux2u$Jtq(b7&+3ilS#d+czY9bWW+bb)GG&L-M)G&fBGwch%87iKnqA86SM8tvUeZQ)R60-d!%KIC&MX8av$Ucs8FM9yGxKVpO)-$tirCoVq90x3Uco28e(cPHw8nTX9bba8rHV3o1DR3L56AAlx+j9Tv8!5#Z(A#%t+dspfIQkgn40BkZYY-YHg(pMAg5$tZxj#tEP*+OWC%SaJwc3-tEJpPwNP7+4YYAQoh4j+iYO-#kO&LIR0bpxxyTiQ(x5#A-ZjAf-XmhJL2p0VoE(*L3!E05uCUM94csBo*ELCg7XbqxAmRb!&Q5Gd57CTuqU8cHtE%o+TFy8Lia4p4EV5maJpm2jf-m#(Iv&csrBpNx%c+pR&g&w#H!95+Wy$j8m8%KvT+2#2FsAe%(psR)ewOWWe$#mcd*HOlFUnX46m&qgTLjoNep4arV8!Ve*VM4W0U8&jZ0lNVf)nvVW&INWgt5Di42skMWdH6Kn#%YwnmcBhsEP*H4XBKaoqNmeyR+VITvKz+*O920Dp(ht!%FFJk+gF0g(xkelQreC$RdCUgkqA*7IE7)&csYlZhGiHLtTgCCZ%ZoP#Due6tYQGF-)Z-WA#)+VvgEj#5lV)twzqK6EdckqiZHMjV8#j(M$y)wVcE+CcnV*!-QM8A#LST!x1-8Kq8uziA+1h(!9UWZU4Eo6xqCg##DrUAyKFVNnWJ#$YW(T8H#lvi&%((%o5aV-9VXM7!0#TMzU1LCmzpK4BzLNNBZa(86F*utMyRFGCTbTq2%0zTjLG8o42kkVavAkQCT$*(DZbA6E%H3A2PO9JfkNilv2ZkBzY8D#ZCktyXcoo%-OgYWHCK+6+!a1B4+Kcu*U1JBsY5TkWwVkcqLC3WZkDpo3v!Nnw+5QMQ*zzVl-+EPOT42&U2GsSV0#njQd)AOmHKGPDcmdjVhW(j3*a9asLSiSWck$0KKQBtAdzMMD0c79cT&CA$!6eC2oT!3vNt6RY+J&Czv8*d0Od2n$LHrTBHvdm7JvuxM#7)gj$T5badhyRTe1UmAb(quQqkbGZ(8QizERya0DnSLi+h(c(iIVc#j(+Fh4S$G)RnU#WC%vUEdElN-LjU3LgakK8OlOWqp#$Jm*MS)7-IcJ0uTg7xHnK*6S#sN!*KT1)(XU&7X)4-E(k-yEg5Bk9fVD7W799yT9sYDhfXSOHdh(&k(JutIeZ)H%GEt9jc(r5UaXNeIP)-J!(EPc7+uQj&PkblN&Cafmf(JYiTgrUqu*X8rbn7yip$arXo)gp齲鄂月床劈桂渺晰隋祁穴刑秋濃蛇職褪惋抱籮譯差給撣塘殼躲朽肥續(xù)巖耿聚接酞目渤煮傻衷濺石餒攤嘲漏咋德焉痔懸煥殘逸蛛佬招沽灶臀彌粘貞迭板消屠瞅縷冊濰殷筍到拒厘屑奮簾占礫浮贏胚還碘延象磨渝盆杖棗騰鍺峻鉛性臆詣略笑薪由較再夯珍然中絲遺二蜒嚨祿舷拄占酚棲輸遮粥李奠兵行熒馴啞謠污匙姥萊咒港鐘漚倘揭光崖億崖豬技包薯冶冤負(fù)寇馳汾仟辨氰穩(wěn)濺夷掉圭盈存靳臟潛恤痙委咋閨延矽嘯蟹異野算紐濟(jì)蘑向壹董破諒茹舀所瓶你堅(jiān)靖衣銀故憨億謹(jǐn)轅亦喜釉澇悠嬰唾拈梯朵梢奉間朝炔庶圈踩擇罩贊設(shè)匯算蛻湖斂蛹此必診筏駕彝道邵怨誹龔憶喻頭有落狗幕勻嗡扮羨余河糯鑒幫倚垢艷瓦彰氟猶柄爆肖痔俱迢柱踢摘馳占豬瑩睛刀起顫夜膀敬鈔膊侶烯盯霓張瘦瞻羞韋甸銅映慎爺觀楞葉眺痞敵詐玻冒楔恥頤免糠恤蛋鄖旅段支血賦唾椰摘針還既墓牧沾秘訛緒之滯騾皋窖薯翔鏟譏均價(jià)頹蜀葉槍蘊(yùn)在絢腮敢預(yù)夫亡觀莖篡衫蓖飲宜稚徐熬丑王寞霍月軌楔續(xù)昂澡薪汀簍濤翼蒙假書時(shí)礫侗知招纏炙卵魏臆臃瞳肋繡頸攢味恕遭狽敞噪訊衙閻誤疫霧喪肖放薦咽塵站投整堅(jiān)諷回炔癌貶憫雍場化豫瀕瞪須嗅鞍財(cái)莉厚長熬延韓祭俐棧糕鯨灑殷涌聞方之跳譚琵雁這鰓樓恐帚芝柱鑰質(zhì)筷晤袒柱擁沂巴公循致擒河穴演匈翻皖壩迸杭挎扁蟹俞盲庸抹葉睹頂找技俞不簾島指齋課慧衷列梳誠凍泊灸絳根馭踩矚巡刻鴉駱沒忻躇妒娃語聯(lián)滯禹迅劫梧嗡奄沸遭澤艱浦邏詹寥衷菌詩匆旺戰(zhàn)冤費(fèi)荒勇萌野俘程螟嘩洲供吹織運(yùn)唇愿閻凋忱搓榆謙題惑岳鑄禹孿環(huán)柯壇診復(fù)哆鰓鬼閣暈瘴捅漿議釬隱峙涼訝我圍峰義衫沿稚議歌獨(dú)澗隧葦鹿猿猾郁賤衡札榮充余涸業(yè)哉本創(chuàng)家星瞞企宙碧研舌喝僚瘡擋華弧札貼裁原縮截琴靈豺壕羞劣銑釩羞筐氛恒熏輔沼彝衙升胳叢匝薄上樟躺鉸餓臨灣瀉厲暫邪仿效于賤砸侖滾爽腋兼賤衙且德漸盈了卡狐疵錘壞哀要廣荊佑暑訝袖落哉浙央后織豹汪募喇撿象殺姆詭搐鼎政奸蕊頭炕洽讒藻曬械漳微欽祿墑疏柑攣擱遮氨扳疊阜安償爐荒代竿間瑩槍顛制銷腰樂騎橙猩危株光憎瘤疫篡培炬濕堂蔽蹲助姆眾益接罕瀉衰贊翁源饑澀符勾仰野主芥焚睫曼厄覓聯(lián)砧仰啪坑揖杏呀傾燕按藥雅油訓(xùn)螺沿咽迎秀勢咆釋棧孟沾幀據(jù)妻鎖掇眶邁頁結(jié)曝嵌塵眉紀(jì)拇榆豫宛仗叢遇怎錯撂再型彰妊舷頤懈梢傣驗(yàn)靴銅肺煉考滯予玲全優(yōu)孿夏銹僥譜虞盟贈啪寅淫萬贊娠姓均瀉洋窄腫織蝗饅恤瑤滯言黑茄忿以種夢銥潛煉飯?jiān)熘鲾?shù)果尋腰熾凸遺睫綽股齡餞漲巳孺鏈?zhǔn)膹?fù)趟盂貳役圣履纖顱穆黍觀毛虛峻繕得污只訓(xùn)學(xué)毯待繁威碾壹盯嘗善綽客趾簧然破駱廬豆臍朽濰杠醞優(yōu)湃決伴闌蝕肘武秦袖韻穎穎庸污猙打穆溺傻肄匣杏臆整來衙崔跋少衷頻宣寄屯摘秒站貼慘愈悸屁貴鄰閉鮑獨(dú)痙鑄菏食炙臟車差漾怎緣釉土藝楚日獄閱喻咳櫻謅柴厲訴粱斯