磷脂酰肌醇信號(hào)通路課件

肌醇磷脂信號(hào)系統(tǒng)第十二組李春艷王春瑩申春燕劉俊季世強(qiáng)肌醇磷脂信號(hào)系統(tǒng)第十二組1肌醇磷酸代謝循環(huán)過程肌醇磷酸代謝循環(huán)過程2肌醇磷酯信號(hào)系統(tǒng)這是以肌醇磷酸代謝為基礎(chǔ)的細(xì)胞信號(hào)系統(tǒng)特點(diǎn)胞外信號(hào)被膜受體接受肌醇三磷酸（IP3）二酰甘油（DAG）同時(shí)產(chǎn)生兩個(gè)胞內(nèi)信號(hào)分子IP3/Ca2+途徑DAG/PKC途徑因此把這一信號(hào)系統(tǒng)稱為“雙信號(hào)系統(tǒng)”肌醇磷酯信號(hào)系統(tǒng)這是以肌醇磷酸代謝為基礎(chǔ)的細(xì)胞信號(hào)系統(tǒng)3一、系統(tǒng)組成與信號(hào)分子

系統(tǒng)組成由三個(gè)成員組成：受體、G蛋白和效應(yīng)物。Gq蛋白也是異源三聚體，其ɑ亞基上具有GTP/GDP結(jié)合位點(diǎn)，作用方式與cAMP系統(tǒng)中的G蛋白完全相同。該系統(tǒng)的效應(yīng)物是磷酸肌醇特異的磷脂酶C-

（PLC

）,此處的

表示一種異構(gòu)體。信號(hào)分子與該系統(tǒng)受體結(jié)合的信號(hào)分子有各種激素、神經(jīng)遞質(zhì)和一些局部介質(zhì)一、系統(tǒng)組成與信號(hào)分子系統(tǒng)組成4二、第二信使的產(chǎn)生

該途徑有三個(gè)第二信使：IP3、DG、Ca2+。產(chǎn)生過程包括磷脂酶C的激活，IP3/DG的生成，Ca2+的釋放。磷脂酶C相當(dāng)于cAMP系統(tǒng)中的腺苷酸環(huán)化酶，也是膜整合蛋白，它的活性受Gq蛋白調(diào)節(jié)。當(dāng)信號(hào)分子識(shí)別并同受體結(jié)合后，激活Gq蛋白的亞基。激活的Gq-a亞基通過擴(kuò)散與磷脂酶C接觸，并將磷脂酶C激活。二、第二信使的產(chǎn)生該途徑有三個(gè)第二信使：IP3、DG、Ca5被激活的磷脂酶C水解質(zhì)膜上的4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）,產(chǎn)生三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）.IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3配體門鈣通道結(jié)合，開啟鈣通道，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高，激活各類依賴鈣離子的蛋白。DG結(jié)合于質(zhì)膜上，可活化與質(zhì)膜結(jié)合的蛋白激酶C（PKC）。PKC以非活性形式分布于細(xì)胞質(zhì)中，當(dāng)細(xì)胞接受刺激，產(chǎn)生IP3,使Ca+濃度升高，PKC便轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被DG活化，PKC可以使蛋白質(zhì)的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化使不同的細(xì)胞產(chǎn)生不同的反應(yīng)，如細(xì)胞分泌、肌肉收縮、細(xì)胞增殖和分化等。被激活的磷脂酶C水解質(zhì)膜上的4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP6

三、IP3激活Ca2+信號(hào)途徑

膜電位、受體G蛋白、PKA胞漿Ca2+（1

mol/L）膜鈣通道IP3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣通道PKC三、IP3激活Ca2+信號(hào)途徑膜電位、受體胞漿Ca27

（一）IP3受體

IP3受體為四聚體。每個(gè)亞基含有三個(gè)結(jié)構(gòu)域：

配體結(jié)合域調(diào)節(jié)/轉(zhuǎn)導(dǎo)域通道域NC（一）IP3受體配體結(jié)合域調(diào)節(jié)/轉(zhuǎn)導(dǎo)域通道域NC8

IP3受體IP3受體9

（二）影響IP3R鈣通道活性的因素：Ca2＋

促進(jìn)開放：巰基試劑、ATP抑制開放：肝素、Mg2＋與H＋被PKA磷酸化后對(duì)IP3敏感性下降

（二）影響IP3R鈣通道活性的因素：10（三）第二信使Ca2+的作用由IP3動(dòng)員釋放到細(xì)胞內(nèi)的Ca2+除了參與蛋白激酶C的激活以外，在細(xì)胞的生命活動(dòng)中還有許多重要作用，包括細(xì)胞分裂、分泌活動(dòng)、內(nèi)吞作用、受精、突觸傳遞、代謝以及細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。（三）第二信使Ca2+的作用由IP3動(dòng)員釋放到細(xì)胞內(nèi)的Ca211（四）細(xì)胞中Ca2+濃度及其控制在靜息狀態(tài)的細(xì)胞中，Ca+濃度維持在非常低的水平，通常只有10-7M。但在細(xì)胞外和某些膜結(jié)合細(xì)胞器，如ER中Ca2+濃度比胞質(zhì)溶膠中要高10000倍。細(xì)胞質(zhì)中的低Ca2+濃度是通過各種通道和運(yùn)輸泵控制的（四）細(xì)胞中Ca2+濃度及其控制在靜息狀態(tài)的細(xì)胞中，Ca+濃12

1.鈣庫肌細(xì)胞－－肌質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)(SR)非肌細(xì)胞－－內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)鈣庫具備：高濃度的鈣高容量低親和力的鈣結(jié)合蛋白ATP酶系統(tǒng)鈣釋放受體通道1.鈣庫13

Ca2＋/磷脂結(jié)合蛋白：是一種可結(jié)合磷脂的Ca2＋結(jié)合蛋白，與磷脂的結(jié)合可以使其Ca2＋親和性和酶活性增加。如膜聯(lián)蛋白族和C2區(qū)結(jié)構(gòu)蛋白。Ca2＋/磷脂結(jié)合蛋白：14

膜聯(lián)蛋白族介導(dǎo)膜融合、促進(jìn)細(xì)胞分泌、控制激素與遞質(zhì)釋放、抑制PLA2與PKC的活性、參與細(xì)胞增殖與分化。膜聯(lián)蛋白族15

C2區(qū)結(jié)構(gòu)蛋白C2區(qū)名稱源于cPKC的Ca2＋/磷脂結(jié)合域，含有C2區(qū)的蛋白稱為C2蛋白。PKC、PLA2、PLC、GAP、突觸結(jié)合蛋白等都屬于C2蛋白。它們具有Ca2＋依賴性轉(zhuǎn)位，并可與細(xì)胞內(nèi)活化的PKC受體（receptorsforactivatedPKC，RACK）結(jié)合。C2區(qū)結(jié)構(gòu)蛋白16

2.Ca2＋釋放通道受體有Ryanodine受體（RyR）和IP3受體。

2.Ca2＋釋放通道受體17

Ca2＋對(duì)于IP3受體和RyR受體具有雙向作用。

Ca2＋對(duì)于IP3受體和RyR受體具有雙向作用。18

3.Ca2＋的信號(hào)傳遞依靠細(xì)胞內(nèi)外的Ca2＋濃度差，有時(shí)間和空間兩種傳遞形式：空間形式，亦稱Ca2＋波；時(shí)間形式，稱為Ca2＋振蕩，是Ca2＋周期性瞬變，以頻率編碼外來刺激的信息。3.Ca2＋的信號(hào)傳遞19

4.Ca2＋平衡的維持

細(xì)胞內(nèi)[Ca2＋]蛋白質(zhì)表達(dá)異常、激活Ca2＋依賴性蛋白激酶蛋白質(zhì)降解、活化核酸內(nèi)切酶引起DNA分解不可逆的細(xì)胞損傷4.Ca2＋平衡的維持細(xì)胞內(nèi)[Ca2＋]蛋白質(zhì)表達(dá)異常20

（1）質(zhì)膜鈣泵(Ca2＋-ATP酶)依賴ATP將胞內(nèi)的Ca2＋排到胞外。主要受CaM、酸性磷脂和激酶介導(dǎo)的磷酸化所調(diào)控。

（1）質(zhì)膜鈣泵(Ca2＋-ATP酶)21

（2）Na＋/Ca2＋交換Na＋/Ca2＋交換的能量來源于Na＋的電化學(xué)梯度與膜電位，主要受胞內(nèi)外Ca2＋和Na＋的濃度以及ATP的支配。

cytosol（2）Na＋/Ca2＋交換cytosol22

（3）胞內(nèi)鈣庫Ca2＋-ATP酶有多種異構(gòu)體，并具組織特異性，統(tǒng)稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣泵（SERCA）。能被PKA和CaMK活化。

（3）胞內(nèi)鈣庫Ca2＋-ATP酶23

四、DAG激活PKC信號(hào)途徑

四、DAG激活PKC信號(hào)途徑24

活化的PKC可使多種蛋白質(zhì)磷酸化：激活A(yù)C，調(diào)節(jié)cAMP的濃度；對(duì)基因轉(zhuǎn)錄激活調(diào)節(jié)：磷酸化AP-1家族；磷酸化轉(zhuǎn)錄因子抑制物。活化的PKC可使多種蛋白質(zhì)磷酸化：25

PKC參與調(diào)節(jié)的主要細(xì)胞效應(yīng)：對(duì)膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能的調(diào)節(jié)；對(duì)膜受體功能的調(diào)節(jié)；參與生物活性物質(zhì)的合成與分泌；參與糖代謝的調(diào)節(jié)；對(duì)轉(zhuǎn)錄過程的調(diào)節(jié)。PKC參與調(diào)節(jié)的主要細(xì)胞效應(yīng)：26五、第二信使的終止IP3信號(hào)的終止時(shí)通過去磷酸化形成IP2,或被磷酸化形成IP4。Ca2+由質(zhì)膜上的Ca2+泵和Na+-Ca2+交換器將抽出細(xì)胞，或由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵抽進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。五、第二信使的終止IP3信號(hào)的終止時(shí)通過去磷酸化形成IP2,27DG通過兩種途徑終止其信使作用：一是被DG-激酶磷酸化成為磷脂酸，進(jìn)入磷脂酰肌醇循環(huán)；二是被DG酯酶水解成單酯酰甘油。由于DG代謝周期很短，不可能長(zhǎng)期維持PKC活性，而細(xì)胞增殖或分化行為的變化又要求PKC長(zhǎng)期活性所產(chǎn)生的效應(yīng)?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)一種DG生成途徑，即由磷脂酶催化質(zhì)膜上的磷脂酰膽堿斷裂產(chǎn)生的DG,用來維持PKC的長(zhǎng)期效應(yīng)。DG通過兩種途徑終止其信使作用：一是被DG-激酶磷酸化成為磷28六、雙信使途徑之間的相互作用

在大多數(shù)情況