黃體支持和孕激素補(bǔ)充共識(shí)

黃體支持與孕激素補(bǔ)充共識(shí)

解讀寧波市第一醫(yī)院生殖中心舒靜2015.8.26生殖與避孕Reproduction＆Contraception第35卷第1期Vo1．35，No．12015年1月Jan．2015專家及機(jī)構(gòu)孫贊劉平葉虹伍瓊芳劉欣燕楊慧霞李蓉喬杰中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)計(jì)劃生育學(xué)分會(huì)

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院仁濟(jì)醫(yī)院(孫贊)；北京大學(xué)第三醫(yī)院(劉平，李蓉，喬杰)；重慶婦幼保健院(葉虹)；江西省婦幼保健院(伍瓊芳)；北京協(xié)和醫(yī)院(劉欣燕)；北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)兒童醫(yī)院(楊慧霞)內(nèi)容黃體支持及補(bǔ)充適應(yīng)癥包括輔助生殖(ART)助孕后、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、先兆流產(chǎn)及先兆早產(chǎn)等。黃體支持藥物包括：黃體酮類(lèi)、hCG、雌激素及GnRH—a。常用給藥途徑包括肌肉注射、經(jīng)陰道及口服給藥等。目的

對(duì)ART中黃體支持的用藥選擇、孕激素治療在先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及早產(chǎn)預(yù)防中的應(yīng)用達(dá)成部分專家共識(shí)，以指導(dǎo)規(guī)范的臨床應(yīng)用。黃體的概念黃體是排卵后卵泡形成的富有血管的暫時(shí)性內(nèi)分泌腺體，是甾體激素的主要來(lái)源。排卵后殘留的卵泡壁塌陷，卵泡基底膜完整性喪失，組織重塑，卵泡膜血管侵入顆粒細(xì)胞層，新生血管大量形成，最終分化成充滿毛細(xì)血管網(wǎng)的黃體組織。黃體由類(lèi)固醇生成細(xì)胞(顆粒黃體細(xì)胞、膜黃體細(xì)胞)及成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等非類(lèi)固醇生成細(xì)胞組成。正常黃體生理黃體主要功能是合成甾體激素，黃體實(shí)質(zhì)內(nèi)的黃體細(xì)胞主要合成孕激素；膜黃體細(xì)胞位于黃體外周并隨血管內(nèi)折，主要合成雄激素，經(jīng)黃體顆粒細(xì)胞芳香化作用后，形成雌激素。孕激素①孕激素在LH峰發(fā)生之前，由于顆粒細(xì)胞缺乏類(lèi)固醇合成急性調(diào)節(jié)蛋白(StAR)，無(wú)法將膽固醇從線粒體膜外轉(zhuǎn)移至膜內(nèi)，因此在早卵泡期不合成孕激素；當(dāng)LH排卵峰發(fā)生時(shí)，排卵前卵泡的顆粒細(xì)胞黃素化，StAR表達(dá)增加，膽固醇側(cè)鏈裂解酶、17a一羥化酶等激活，使膽固醇轉(zhuǎn)化為孕酮，開(kāi)始分泌少量孕酮。

排卵后，由于血管侵入顆粒細(xì)胞層，黃體毛細(xì)血管網(wǎng)形成，黃體顆粒細(xì)胞內(nèi)膽固醇增加，因此孕激素大量合成并得以釋放到血液循環(huán)中。孕激素孕激素是妊娠建立和維持必不可少的甾體激素，可負(fù)反饋調(diào)節(jié)下丘腦．垂體一卵巢軸，抑制卵泡生成素FSH和LH的分泌，使妊娠期間無(wú)排卵發(fā)生。孕激素與子宮內(nèi)膜孕激素受體結(jié)合，使增生期內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化，為受精卵著床和發(fā)育做準(zhǔn)備；誘導(dǎo)內(nèi)膜問(wèn)質(zhì)細(xì)胞增生、分化，促進(jìn)子宮內(nèi)膜蛻膜化。妊娠過(guò)程中孕激素可通過(guò)與Ca2+結(jié)合，提高子宮平滑肌興奮閾值，抑制子宮收縮從而維持妊娠。除了內(nèi)分泌效應(yīng)外，孕激素還具有免疫效應(yīng)，可直接參與調(diào)解母一胎界面微環(huán)境，促進(jìn)母一胎耐受。孕激素是維持早期妊娠唯一必需的激素。正常黃體中期血漿孕酮濃度≥15(6-30)ng／mL；<10ng／mL提示黃體功能不全；≤5ng／mL提示無(wú)排卵。②雌激素：黃體在2種促性腺激素的作用下合成雌激素。黃體期，膜黃體細(xì)胞在LH的作用下產(chǎn)生雄激素，在FSH作用下經(jīng)顆粒黃體細(xì)胞芳香化形成雌激素。

雌激素并不是維持妊娠所必需的激素，但黃體雌激素分泌對(duì)維持孕酮、促進(jìn)正常子宮內(nèi)膜分泌轉(zhuǎn)化有重要作用，黃體雌激素分泌不足，可引起不孕或早期妊娠流產(chǎn)。黃體溶解黃體溶解是黃體退化的生理過(guò)程。自然月經(jīng)周期排卵后未妊娠形成的黃體稱為月經(jīng)黃體，在排卵后9～10d開(kāi)始退化，黃體被結(jié)締組織替代形成白體。自然月經(jīng)周期黃體期維持14d左右。

促排卵周期中，黃體壽命明顯縮短，若應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)(GnRH—a)誘導(dǎo)卵成熟，黃體期縮短更為明顯。若卵子受精并成功妊娠，黃體在胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的人絨毛膜促性腺激素(hCG)作用下繼續(xù)生長(zhǎng)成為妊娠黃體，在妊娠的7-9周，胎盤(pán)取代黃體產(chǎn)生甾體激素，即黃體與胎盤(pán)功能轉(zhuǎn)換，黃體逐漸萎縮。黃體功能退化表現(xiàn)為孕激素生成減少，隨之黃體出現(xiàn)不同形式的細(xì)胞凋亡導(dǎo)致黃體結(jié)構(gòu)退化。黃體溶解的機(jī)制目前尚未完全闡明。黃體功能不全黃體功能不全是1949年由Jones提出，指排卵后黃體發(fā)育不良，分泌孕酮不足或黃體過(guò)早退化，致使子宮內(nèi)膜分泌反應(yīng)性降低；臨床以內(nèi)膜發(fā)育與胚胎發(fā)育不同步為主要特征，與不孕或流產(chǎn)密切相關(guān)。其病因至今尚不完全清楚。黃體功能不全

對(duì)于黃體功能不全的臨床診斷目前尚無(wú)統(tǒng)一、準(zhǔn)確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床比較常用的判定方法有：基礎(chǔ)體溫(BBT)測(cè)定、子宮內(nèi)膜活檢以及黃體中期孕酮水平的測(cè)定。排卵后的第5日、第7曰、第9日統(tǒng)一時(shí)間測(cè)定孕酮水平，其平均值<15ng/ml為黃體功能不全。

促排卵周期黃體期均需黃體支持！在自然月經(jīng)周期，育齡期女性黃體功能不全發(fā)病率為3％～1O％；在超促排卵周期，由于多個(gè)黃體同時(shí)發(fā)育，合成并分泌超生理量的雌、孕激素，負(fù)反饋抑制下丘腦一垂體軸，抑制LH分泌，從而引起黃體功能不全，其發(fā)生率幾乎100％。

黃體支持與孕激素補(bǔ)充的適應(yīng)證①應(yīng)用超促排卵方案行體外受精／卵泡質(zhì)內(nèi)單精子注射一胚胎移植(IVF／ICSI—ET)等助孕治療，ET后存在一定程度的內(nèi)源性黃體功能不足；②自然周期排卵后實(shí)施凍融胚胎移植(FET)時(shí)，部分婦女存在自身黃體功能不全的可能；③促排卵周期實(shí)施FET時(shí)，存在潛在的內(nèi)源性黃體功能不足；④雌、孕激素藥物替代周期(人工周期)FET，完全使用外源性雌、孕激素藥物替代黃體功能；⑤既往有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史；⑥先兆流產(chǎn)；⑦先兆早產(chǎn)。

禁忌證

①存在或疑似發(fā)生動(dòng)、靜脈血栓的患者，有靜脈炎、腦中風(fēng)等既往病史患者應(yīng)慎用②乳腺惡性腫瘤或生殖器激素依賴性腫瘤有明確孕激素治療禁忌證患者；③黃體酮過(guò)敏者。黃體支持常用藥物目前黃體支持藥物包括：黃體酮類(lèi)、hCG、雌激素及GnRH-a。黃體酮類(lèi)黃體酮(孕酮)是由卵巢黃體和胎盤(pán)分泌的天然孕激素；孕激素類(lèi)藥物分為天然孕激素和合成孕激素。合成孕激素多為孕酮或睪酮衍生物，具有雄激素樣作用，可能增加子代出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)。黃體酮是黃體支持最重要的激素類(lèi)藥物。常用給藥途徑有肌肉注射、經(jīng)陰道及口服，不同給藥途徑在體內(nèi)吸收和代謝過(guò)程是不同的。黃體酮類(lèi)1999年美國(guó)FDA經(jīng)過(guò)詳細(xì)評(píng)估后認(rèn)為暴露于

黃體酮或17a羥己酸孕酮酯的妊娠母親分娩

的男性或女性子代的出生缺陷率沒(méi)有增加。黃體酮類(lèi)支持黃體的目的①促使子宮內(nèi)膜在雌激素作用的增生期基礎(chǔ)上向分泌期轉(zhuǎn)化，為受精卵植入做好準(zhǔn)備；②降低子宮平滑肌的興奮性及子宮對(duì)縮宮素的敏感性，保持子宮肌層靜止，減少子宮收縮；使子宮頸口閉合，黏液減少并變稠，精子不易穿透；抑制輸卵管肌節(jié)律收縮的振幅等，以保證受精卵及胎兒在子宮腔內(nèi)安全生長(zhǎng)。黃體酮類(lèi)③妊娠后通過(guò)促進(jìn)母—胎界面CD56+淋巴細(xì)胞分泌孕酮誘導(dǎo)封閉因子(PIBF)，促進(jìn)母．胎界面的免疫耐受，防止胚胎排斥。PIBF對(duì)T輔助細(xì)胞及自然殺傷(NK)細(xì)胞等均有調(diào)節(jié)作用。PIBF對(duì)胚胎保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)機(jī)制包括：①產(chǎn)生特異性的封閉抗體；②使T輔助細(xì)胞以Th2細(xì)胞因子應(yīng)答為主，介導(dǎo)抑制炎癥的體液免疫反應(yīng)；③抑制Thl細(xì)胞因子，如：抑制巨噬細(xì)胞活化及NK細(xì)胞激活等，降低細(xì)胞免疫反應(yīng)。

肌肉注射黃體酮

油劑型黃體酮，肌肉注射后迅速吸收，無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)、生物利用度高，肌肉注射后血中孕酮濃度明顯增高，血藥濃度6～8h達(dá)峰值，以后逐漸下降，可持續(xù)48h，72h消失。通常劑量為20～100mg／d。優(yōu)點(diǎn)：療效確切，價(jià)格低廉，屬人類(lèi)輔助生殖技術(shù)(ART)黃體支持傳統(tǒng)用藥。缺點(diǎn)：不良反應(yīng)多，過(guò)敏反應(yīng)，每日注射不方便，注射部位疼痛和刺激，易形成局部硬結(jié)，偶有發(fā)生局部無(wú)菌膿腫和損傷坐骨神經(jīng)等，通常形成的局部硬結(jié)、無(wú)菌膿腫的吸收恢復(fù)需較長(zhǎng)時(shí)間。肌肉注射黃體酮美國(guó)FDA及中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科組關(guān)于早產(chǎn)臨床診斷與治療指南(2014)推薦17a

羥己酸孕酮酯(17a-OHPC)用于晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)史的無(wú)早產(chǎn)癥狀者，不論宮頸長(zhǎng)短。17a-OHPC屬肌肉注射的合成孕激素，肌肉注射后在局部沉積儲(chǔ)存，緩慢釋放，發(fā)揮長(zhǎng)效作用，能維持1～2周以上。肌肉注射黃體酮推薦劑量及用法為：250mg肌肉注射，每周1次，從孕16～20周開(kāi)始，至孕36周。優(yōu)點(diǎn)是有明確循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持有早產(chǎn)史的單胎妊娠孕婦可明顯減少早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。缺點(diǎn)是對(duì)多胎妊娠或其他早產(chǎn)高危因素孕婦不能減少早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，故不推薦用于這部分有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的孕婦。陰道黃體酮在ART黃體支持中，黃體酮經(jīng)陰道途徑給予是目前唯一可替代肌肉注射黃體酮的制劑。劑型主要有黃體酮緩釋凝膠和微?；S體酮膠囊。經(jīng)陰道途徑給予黃體酮后，陰道上皮細(xì)胞迅速吸收并擴(kuò)散至宮頸、宮體，并完成從子宮內(nèi)膜向肌層的擴(kuò)散，即“子宮首過(guò)效應(yīng)”。。陰道黃體酮陰道用黃體酮主要在子宮局部發(fā)揮作用，靶向子宮首過(guò)效應(yīng)，子宮局部孕酮濃度高，陰道途徑給予黃體酮后1h，子宮內(nèi)膜和肌層開(kāi)始出現(xiàn)黃體酮，4—5h后，黃體酮廣泛分布于子宮內(nèi)膜和肌層，并達(dá)到穩(wěn)定濃度。黃體酮經(jīng)陰道途徑給予后2~6h血藥濃度達(dá)峰值，血中孕酮濃度顯著低于肌肉注射黃體酮。陰道黃體酮經(jīng)陰道途徑給予黃體酮，由于靶向作用于子宮，子宮局部孕酮濃度高，可減少全身的不良反應(yīng)。推薦劑量：黃體酮緩釋凝膠90mg／d,qd；微?；S體酮膠囊300—800mg／d，分3或4次。與肌肉注射黃體酮比較，療效相同，使用方便，無(wú)痛苦，不良反應(yīng)少，在一些國(guó)家已成為ART黃體支持的首選治療方式。陰道黃體酮陰道黃體酮較肌肉注射黃體酮在黃體期陰道出血發(fā)生率高，但不影響IVF的妊娠結(jié)局，補(bǔ)充雌激素可減少陰道出血發(fā)生率但不改變?nèi)焉锝Y(jié)局?？诜S體酮?jiǎng)┬桶ㄎ⒘；S體酮膠囊和地屈孕酮，均存在肝臟首過(guò)效應(yīng)。①微粒化黃體酮膠囊：口服后，由于肝臟首過(guò)效應(yīng)，有效成分大部分經(jīng)肝臟代謝分解，生物利用度低，僅有10％產(chǎn)生孕激素活性，口服后血中孕酮濃度顯著低于肌肉注射黃體酮，而且不穩(wěn)定，口服后1—3h血藥濃度達(dá)峰值，以后逐漸下降，血藥濃度不穩(wěn)定，半衰期約16～18h，約72h完全消失。

推薦劑量200～300mg／d，分1次或2次服用，1次口服劑量不得超過(guò)200mg?？诜S體酮口服微?；S體酮膠囊不能充分支持子宮內(nèi)膜發(fā)育，在ART黃體支持中的有效性低于黃體酮肌肉注射和陰道給藥，同時(shí)，副作用較黃體酮肌肉注射和陰道給藥增加?？诜⒘；S體酮膠囊在IVF中不推薦作為常規(guī)的黃體支持藥物?？诜S體酮②地屈孕酮：地屈孕酮并非真正的天然孕激素，它屬逆轉(zhuǎn)黃體酮，在碳原子6和7之間多了一個(gè)雙鍵，9、10位碳原子上的氫原子和甲基與天然孕激素反向，使地屈孕酮分子擁有彎曲的立體結(jié)構(gòu)，稱為“逆轉(zhuǎn)”結(jié)構(gòu)?？诜S體酮該“逆轉(zhuǎn)”結(jié)構(gòu)使它對(duì)孕激素受體具有高度選擇性，全部作用均由孕酮受體介導(dǎo)，與其他受體結(jié)合少，不良反應(yīng)小，口服易吸收，口服后0．5～2．5h達(dá)血藥濃度峰值，服藥3d后血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，5~20mg／d范圍內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)呈線性關(guān)系，平均生物利用度為28％，高于微?；S體酮膠囊10-20倍，有效劑量10~20mg／d，肝臟負(fù)荷小，主要代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排出?？诜S體酮地屈孕酮半衰期為5—7h?？诜厍型蟛桓淖?cè)逶型?，與陰道黃體酮相比，更方便，耐受性更好；與口服微粒化黃體酮相比，低劑量生效，生物利用度高，代謝產(chǎn)物仍具孕激素活性，副作用小，患者依從性好等。但目前尚缺乏地屈孕酮在ART黃體支持中單獨(dú)應(yīng)用有效性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。hCGMeta分析顯示，在ART黃體支持中，hCG在臨床妊娠率、繼續(xù)妊娠率、出生率和流產(chǎn)率上與黃體酮無(wú)差異，沒(méi)有優(yōu)越性，反而明顯增加卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)生，而且會(huì)干擾妊娠試驗(yàn)結(jié)果，需至少停藥5～7d后進(jìn)行妊娠試驗(yàn)。因此，hCG不再推薦作為ART促排卵周期中黃體支持的常規(guī)用藥。hCG誘發(fā)排卵后第3日、第6日和第9日用hCG1500／2500IU，或1500IU隔天使用，因會(huì)增加OHSS的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)多數(shù)已被孕酮取代。hCGhCG作用于LH受體，代替LH作用，具有誘發(fā)卵子成熟、引起黃素化和支持黃體的功能。卵巢黃體的存在是hCG可用于黃體支持的先決條件，hCG黃體支持的可能機(jī)制包括：①持續(xù)刺激黃體分泌雌、孕激素；②可能刺激黃體產(chǎn)生與內(nèi)膜轉(zhuǎn)化和胚胎植入及胚胎發(fā)育相關(guān)的其他因子。雌激素排卵后黃體在LH的作用下進(jìn)一步發(fā)育，分泌大量雌、孕激素，在黃體中期，雌激素水平形成第二峰值。雌激素可上調(diào)孕激素受體，增加子宮內(nèi)膜L一選擇性蛋白的表達(dá)，進(jìn)而改善子宮內(nèi)膜的容受性。雌激素黃體中期雌激素缺乏／不足可導(dǎo)致妊娠失敗。目前國(guó)內(nèi)可用于生育相關(guān)治療的雌激素類(lèi)藥物主要有戊酸雌二醇及微粒化Ez，并可經(jīng)口服、經(jīng)陰道及經(jīng)皮3種不同方式給藥。雌激素在妊娠期，孕酮的合成主要來(lái)源于母體血液循環(huán)中的低密度脂蛋白(LDL)，LDL通過(guò)胞飲突的方式進(jìn)入滋養(yǎng)細(xì)胞。在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物研究顯示，E2可通過(guò)增強(qiáng)LDL受體基因的轉(zhuǎn)錄而增加LDL-膽固醇的攝取，同時(shí)雌激素可增加胎盤(pán)P450側(cè)鏈裂解酶的活性，促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)化為孕烯醇酮，進(jìn)而增加孕酮的合成。另外，雌激素可增加子宮胎盤(pán)的血流，促進(jìn)胎盤(pán)血管形成，為胎兒提供最佳的氣體及物質(zhì)交換，從而保證胎兒的正常發(fā)育。雌激素但對(duì)于ART助孕雌激素水平正常，甚至過(guò)高的情況下繼續(xù)添加雌激素是否有益仍存在爭(zhēng)議。戊酸雌二醇（補(bǔ)佳樂(lè)）戊酸雌二醇經(jīng)陰道給藥不能脫戊酸，吸收少，因此不推薦其經(jīng)陰道給藥。而口服給藥方便，吸收完全，持續(xù)給藥血藥濃度穩(wěn)定，但生物利用度不高，主要經(jīng)肝臟代謝，肝功能異?；颊卟唤ㄗh使用。雌激素17β雌二醇（芬瑪通）主要代謝產(chǎn)物為雌酮和硫酸雌酮，代謝產(chǎn)物本身或轉(zhuǎn)化為Ez后發(fā)揮雌激素效應(yīng)。1mg1713雌二醇口服給藥，4h后血藥濃度達(dá)高峰，24h內(nèi)濃度大致穩(wěn)定。藥物平均濃度為28ng／L，最小濃度為20ng／L，最大濃度為54ng／L。E-／E2比值為7。雌激素陰道給藥無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)，吸收效果好。絕經(jīng)后婦女經(jīng)陰道給予0．5mg微粒化Ez1h后Ez水平可達(dá)基礎(chǔ)值的1．5倍，4h后達(dá)血藥濃度高峰，平均E2水平約為1105±160ng／L，24h后逐漸降至正常水平。雌激素E：貼片(絕經(jīng)期婦女用藥)：經(jīng)皮給藥通過(guò)皮膚吸收良好。Ez貼片一100每日可向體內(nèi)釋放100μgE2，平均血清穩(wěn)態(tài)E2水平約為70ng／L(25cm2貼片)。不同部位給藥血Ez水平稍有差異，腹部給藥24～48h血藥濃度達(dá)峰，臀部給藥l2—48h達(dá)峰值，臀部給藥后最大血藥濃度及平均血清穩(wěn)態(tài)E水平分別比腹部給藥高25％及17％。雌激素雌激素的黃體支持作用存在爭(zhēng)議，對(duì)于高齡患者有血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，大劑量使用有肝功能異常的報(bào)道。GnRH-aGnRH—a是將GnRH第6、10位上的氨基酸結(jié)構(gòu)替換，新產(chǎn)生的肽鏈結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，半衰期延長(zhǎng)(1～6h)，與相應(yīng)受體的結(jié)合能力增加100200倍。

GnRH-a但1993年首次報(bào)道，在黃體中期意外給予GnRH-a并不影響妊娠結(jié)局，相反胚胎種植率更高。其后出現(xiàn)了大量關(guān)于GnRH-a作為黃體支持輔助用藥的研究，

但結(jié)論仍存在爭(zhēng)議，并且關(guān)于GnRH—a黃體支持作用的詳細(xì)機(jī)制尚不清楚。GnRH-a

主要認(rèn)為GnRH—a可促進(jìn)下丘腦垂體分泌LH作用于黃體，促進(jìn)雌、孕激素的分泌，進(jìn)而促進(jìn)胚胎的種植發(fā)育，更接近自然周期。但長(zhǎng)效長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)等垂體功能抑制的患者不適用。GnRH-a目前國(guó)內(nèi)常用的GnRH-a代表藥有醋酸曲普瑞林、醋酸布舍瑞林、醋酸亮丙瑞